第2講-多發(fā)性硬化

如果遇到這樣的病例：中年男：頭暈，逐漸出現(xiàn)走路不穩(wěn)，拿東西不準(zhǔn)小伙子，右上肢右手慢慢發(fā)現(xiàn)肢體肌肉萎縮，越來(lái)越嚴(yán)重.......考慮什么?。肯乱徊讲槭裁?？中年男性，肢體不對(duì)稱性運(yùn)動(dòng)+感覺(jué)障礙首先考慮什么？下一步查什么？

第2講脫髓鞘疾病—多發(fā)性硬化Multiplesclerosis（MS）趙建國(guó)27432858；zjg525252@163.com1.概述多發(fā)性硬化：以中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)脫髓鞘病變?yōu)樘攸c(diǎn)，遺傳易感個(gè)體與環(huán)境因素作用發(fā)生的自身免疫病。MyelinsheathOligodendrocyteNeuronAxonAxonMyelinsheathAxoplasmNodeofRanvierAdaptedfromSnellR.S.ClinicalNeuroanatomy3rdedition2001.LippincottWilliams&Wilkins.

1.概述兩個(gè)顯著的“多發(fā)性”特點(diǎn)：一、CSN白質(zhì)散在分布多發(fā)病灶的“空間多發(fā)性”，由此產(chǎn)生癥狀、體征的“空間多發(fā)性”；二、病程中出現(xiàn)反復(fù)緩解-復(fù)發(fā)的“時(shí)間多發(fā)性”。

1.概述MSTURNSYOURBRAIN&

BODYAGAINSTEACHOTHERYourbrainsays‘meow’,yourbodysays‘woof’.MSdisruptsthemessagesfromyourbraintoyourbody,makingitfeellikeafightbetweencatanddog.It’sunpredictable,frustratingandsymptomscanvaryfrompersontoperson,daytoday.2.病因?qū)W及發(fā)病機(jī)制

確切病因尚不清楚，但絕大多數(shù)病人都有明確的發(fā)病誘因2.病因?qū)W及發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制3.病理·病灶累及大腦半球、腦干、小腦、脊髓等CNS的白質(zhì)及視神經(jīng)、視交叉和視束等?！げ±硖卣鳎核枨拭撌?、神經(jīng)元及軸索保存完整、小靜脈周?chē)仔约?xì)胞浸潤(rùn)的炎性反應(yīng)、膠質(zhì)增生和髓鞘再生，以及多時(shí)相性、多灶性病灶(不同時(shí)相軟化灶、壞死灶和硬化斑)同時(shí)存在。

早期CNS神經(jīng)纖維脫髓鞘而呈現(xiàn)多發(fā)性播散性小病灶，或多個(gè)病灶融合成較大的病灶，并繼發(fā)膠質(zhì)增生炎性病灶；晚期在腦脊髓白質(zhì)中形成散在多發(fā)性不規(guī)則的硬化斑塊，故名“多發(fā)性硬化”。

3.病理

4.1患病率隨緯度增加，即離赤道愈遠(yuǎn)，MS發(fā)病率愈高。1）赤道地區(qū)MS發(fā)病率＜1/10萬(wàn)2）高緯地區(qū)MS發(fā)病率＞40/10萬(wàn)（美國(guó)北部、加拿大、冰島、英國(guó)、北歐、南新西蘭等）3）亞洲非洲發(fā)病率較低＜5/10萬(wàn)

4.流行病學(xué)

4.流行病學(xué)4.215歲以后從高發(fā)區(qū)移民至低發(fā)區(qū)的人群發(fā)病率仍高，15歲以前移民則發(fā)病率低。提示15歲以前與某種外界環(huán)境因素接觸可能在MS發(fā)病中起重要作用。

4.流行病學(xué)4.3遺傳因素對(duì)MS的易感性起作用。非洲班圖(Bantu)至今尚未發(fā)現(xiàn)過(guò)MS病例。4.4我國(guó)尚無(wú)大樣本流調(diào)查資料，但從臨床報(bào)道看，發(fā)病也有逐年增多的趨勢(shì)。

4.流行病學(xué)

5.臨床表現(xiàn)5.1年齡與性別

起病多在20－40歲，10歲以下和50歲以上患者少見(jiàn)，男女患病比約為1:1.2～1.9。5.2起病形式

我國(guó)以急性和亞急性起病較多，也有慢性起病。

5.臨床表現(xiàn)反復(fù)緩解與復(fù)發(fā)(好轉(zhuǎn)甚消失穩(wěn)定1個(gè)月以上為緩解；加重、出現(xiàn)新的癥狀體征，且持續(xù)24小時(shí)以上為復(fù)發(fā))。早期多可緩解，但每次復(fù)發(fā)可殘留部分癥狀和體征；少數(shù)階梯式進(jìn)展，無(wú)緩解，逐漸加重而致殘。5.3MS的臨床特點(diǎn)

5.臨床表現(xiàn)5.4癥狀與體征

(1)首發(fā)癥狀：CNS多個(gè)部位神經(jīng)功能障礙。最常見(jiàn)：視力障礙、肢體無(wú)力、麻木、共濟(jì)失調(diào)(走路不穩(wěn))、感覺(jué)異常(如圍繞軀干或肢體的束帶感，肢端針刺感等)，或構(gòu)音不清(吟詩(shī)樣語(yǔ)言)、癲癎及其他發(fā)作性癥狀等。

5.臨床表現(xiàn)

(2)運(yùn)動(dòng)障礙：

肢體無(wú)力、癱瘓最多見(jiàn)(78.7%)。開(kāi)始多為下肢無(wú)力沉重感或癱瘓，可為單癱、偏癱、四肢癱、截癱或三肢癱等。伴肌張力增高、腱反射亢進(jìn)、踝陣攣、病理反射陽(yáng)性；少數(shù)伴局部肌肉萎縮；小腦或脊髓小腦束受損者，出現(xiàn)小腦性共濟(jì)失調(diào)，步態(tài)不穩(wěn)，意向震顫等。

5.臨床表現(xiàn)(3)感覺(jué)障礙：也是常見(jiàn)(58.8%)癥狀之一，主觀感覺(jué)有肢體麻木，發(fā)涼、蟻?zhàn)吒小⑵姘W、束帶感、燒灼感等，查體通常沒(méi)有客觀感覺(jué)障礙。頸段脊髓病損可出現(xiàn)Lhermitte征，是脊髓后柱病灶刺激性癥狀。但此征不是MS特有的體征，凡頸髓受損者，如頸部外傷等均可能出現(xiàn)此征，臨床應(yīng)注意鑒別。Lhermitte征：在頭向前屈、頸部屈曲

時(shí)，脊背出現(xiàn)麻木感或電擊感等感覺(jué)異常，并從肩部放射到上肢及手指，或沿后背下串到雙下肢。

5.臨床表現(xiàn)(4)腦神經(jīng)損害：①視神經(jīng)先受損，一側(cè)視力突然減退，數(shù)周后累及另一只眼

，常伴眼球疼痛。②累及動(dòng)眼外展神經(jīng)，可見(jiàn)眼肌麻痹，眼球運(yùn)動(dòng)障礙，復(fù)視，眼球震顫等；③可出現(xiàn)面癱；④三叉神經(jīng)痛或面部感覺(jué)障礙；⑤累及舌咽神經(jīng)可出現(xiàn)吞咽困難、構(gòu)音障礙等。

5.臨床表現(xiàn)(5)核間性眼肌麻痹：年輕人出現(xiàn)雙側(cè)核間性眼肌麻痹應(yīng)高度懷疑MS：向一側(cè)注視時(shí)，對(duì)側(cè)眼球內(nèi)收不全，同側(cè)眼球能充分外展但伴有水平眼震。(6)括約肌癥狀：脊髓橫斷性損害時(shí)，伴有括約肌功能障礙，表現(xiàn)尿失禁、尿潴留，便秘或排便困難。

5.臨床表現(xiàn)(7)認(rèn)知功能障礙：以記憶、信息處理速度、執(zhí)行功能損害為主，表現(xiàn)為思維、記憶、工作統(tǒng)籌能力下降、注意力缺陷及信息處理速度明顯下降。(8)精神癥狀：以情感障礙最為常見(jiàn)，表現(xiàn)欣快、重復(fù)語(yǔ)言；或抑郁、焦慮、易怒；或淡漠、嗜睡、反應(yīng)遲鈍等。晚期可發(fā)生規(guī)律性地精神混亂狀態(tài)。

5.臨床表現(xiàn)

(9)發(fā)作性癥狀：15-21%出現(xiàn)發(fā)作癥狀。①癲癎發(fā)作；②痛性強(qiáng)直發(fā)作：某一肢體局部疼痛強(qiáng)直樣發(fā)作；③三叉神經(jīng)痛；④發(fā)作性猝倒：突然四肢無(wú)力，片刻正常，無(wú)意識(shí)障礙；⑤其他：如發(fā)作性視力障礙、發(fā)作性奇癢等。發(fā)作特點(diǎn)為：①突然發(fā)生和停止，持續(xù)時(shí)間短，數(shù)秒至數(shù)分鐘；②發(fā)作呈刻板樣或反復(fù)發(fā)作；③發(fā)作頻率不等，每日數(shù)次或數(shù)日1次；④多為自發(fā)，亦可誘發(fā)；⑤發(fā)作時(shí)神志清楚，腦電圖正常；⑥發(fā)作癥狀多出現(xiàn)在MS的早期或病情惡化期。

5.臨床表現(xiàn)

6.臨床分型

MS與治療決策有關(guān)的臨床病程分型7.輔助檢查7.1腦脊液檢查（CSF）1）CSF單個(gè)核細(xì)胞（MNC）數(shù)正?；蜉p度增高，一般15×10?／L以內(nèi)；約1／3急性起病或惡化的病例可有輕中度增高，一般不超過(guò)50×10?／L，超過(guò)此值則考慮為其他疾病。7.輔助檢查2）IgG鞘內(nèi)合成檢測(cè)CSF-IgG指數(shù)：約70%以上MS患者增高。CSF寡克隆帶（OB）：MS患者CSF中IgG是CNS內(nèi)合成的是診斷MS的CSF免疫學(xué)常規(guī)檢查。CSF中存在OB帶而血漿中缺如才支持MS的診斷。MS患者CSF可檢出MBP、PLP、MAG和MOG等抗體或抗體生成細(xì)胞數(shù)明顯增多。7.輔助檢查7.2誘發(fā)電位檢查

1）視覺(jué)誘發(fā)電位（VEP）

2）腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位（BAEP）

3）體感誘發(fā)電位（SEP）

50%-90%的MS患者可有一項(xiàng)或多項(xiàng)異常。1）大小不一類圓形T1低信號(hào)、T2高信號(hào)，常于側(cè)腦室前角與后角周?chē)?、半卵圓中心及胼胝體或?yàn)槿诤习撸辔挥趥?cè)腦室體部；2）腦干、小腦和脊髓可見(jiàn)斑點(diǎn)狀不規(guī)則斑塊，呈T1低信號(hào)、T2高信號(hào)；3）病程長(zhǎng)的可伴腦室擴(kuò)張、腦溝增寬等白質(zhì)萎縮征象。

7.3磁共振成像（MRI）7.輔助檢查7.3磁共振成像（MRI）圓形病灶環(huán)形病灶卵圓形病灶7.3磁共振成像（MRI）卵圓形病灶不規(guī)則病灶弧形病灶7.3磁共振成像（MRI）點(diǎn)狀病灶7.3磁共振成像（MRI）7.3磁共振成像（MRI）7.3磁共振成像（MRI）腦干病灶(T2)Lesioninbrainstem

7.3磁共振成像（MRI）

小腦病灶(T2)

Cerebellarlesion7.3磁共振成像（MRI）與腦室相連的病灶(T2)

lesionadjacenttoventricle

7.3磁共振成像（MRI）活動(dòng)病灶之一，新病灶。Thenewisonekindofactivelesion7.3磁共振成像（MRI）活動(dòng)病灶之二，病灶擴(kuò)大。Theenlargedisanotherkindofactivelesion活動(dòng)病灶之三，GD造影病灶陽(yáng)性。GDenhancedlesionisthethirdkindofactivelesions.

7.3磁共振成像（MRI）7.3磁共振成像（MRI）7.3磁共振成像（MRI）BeforeTreatmentAfterTreatment7.3磁共振成像（MRI）8.診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷原則：病史+癥狀+體征==基礎(chǔ)；當(dāng)證據(jù)不足以作出診斷時(shí)，應(yīng)尋找亞臨床的證據(jù)。如

1）MRI2）誘發(fā)電位（主要是視覺(jué)的誘發(fā)電位）

3）腦脊液：免疫球蛋白指數(shù)；寡克隆區(qū)帶

CT檢查不能支持診斷(1)1965年Schumacher臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)1977年McDonald診斷標(biāo)準(zhǔn)；

(3)1983年P(guān)oser診斷標(biāo)準(zhǔn)：以Poser為首的美英加拿大專家組，在華盛頓召開(kāi)國(guó)際MS診斷專題會(huì)議，最后確定腦脊液寡克隆區(qū)帶和IgG定為實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，誘發(fā)電位、MRI能提供臨床下(亞臨床)病灶的證據(jù)。8.診斷標(biāo)準(zhǔn)(4)McDonald(2001年)診斷指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)：由McDonald領(lǐng)導(dǎo)國(guó)際MS診斷專家組修訂了Poser診斷標(biāo)準(zhǔn)。(5)McDonaldMS診斷標(biāo)準(zhǔn)(2005年修訂版)：國(guó)際

MS專家組修改McDonald診斷標(biāo)準(zhǔn)(2001)，提出

T2新病灶在時(shí)間多發(fā)性診斷價(jià)值，簡(jiǎn)化了時(shí)間多發(fā)性標(biāo)準(zhǔn)，強(qiáng)調(diào)時(shí)間多發(fā)性標(biāo)準(zhǔn)具有更大意義。8.診斷標(biāo)準(zhǔn)

2006年中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)及中華神經(jīng)科雜志編輯部在《中國(guó)MS及相關(guān)中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘性疾病的診斷和治療專家共識(shí)(草案)》中，建議應(yīng)用2005年改版的McDonald診斷標(biāo)準(zhǔn)。8.診斷標(biāo)準(zhǔn)2005年多發(fā)性硬化McDonald診斷修訂標(biāo)準(zhǔn)The2010McDonaldCriteriaforDiagnosisofMS9.鑒別診斷9.1急性播散性腦脊髓炎(ADEM)①起病急，迅速達(dá)高峰，出現(xiàn)意識(shí)障礙；②ADEM是急性脊髓橫斷性損害，呈對(duì)稱性炎性脫髓鞘樣改變，全身炎癥反應(yīng)明顯；③病程短，一般治療1個(gè)月左右即可恢復(fù)；④ADEM是單相性疾病，治愈后不再?gòu)?fù)發(fā)。9.鑒別診斷9.2視神經(jīng)脊髓炎(NMO)：①視神經(jīng)損害重，發(fā)作病情達(dá)高峰40%患眼失明；②脊髓橫貫性損害，發(fā)病數(shù)小時(shí)很快兩側(cè)運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)、及括約肌功能?chē)?yán)重障礙；③MRI檢查脊髓病灶累及3個(gè)或3個(gè)以上椎體節(jié)段；④腦MRI檢查不滿足McDonald的MS診斷標(biāo)準(zhǔn)；9.鑒別診斷9.2視神經(jīng)脊髓炎(NMO)：⑤急性發(fā)作期多數(shù)患者腦脊液細(xì)胞數(shù)增多(單核細(xì)胞MNC＞50×106/L)；⑥NMO-IgG[水通道蛋白(AQP4)抗體]血清學(xué)檢查陽(yáng)性。NMO-IgG是NMO特異性免疫標(biāo)記物，其特異性甚至高于MRI檢查脊髓內(nèi)超過(guò)3個(gè)椎體節(jié)段的異常信號(hào)。9.鑒別診斷9.3球后視神經(jīng)炎：①多為雙眼同時(shí)發(fā)??；②表現(xiàn)視力急劇下降，并伴有眼球疼痛；③視乳頭水腫；④經(jīng)治愈后一般不復(fù)發(fā)；⑤無(wú)中樞神經(jīng)受損的癥狀和體征。9.4顱內(nèi)腫瘤：①緩慢發(fā)病；②病情進(jìn)行性加重；③有高顱壓征；④腦CT檢查有占位性病變，中線結(jié)構(gòu)移位。9.鑒別診斷9.5頸椎?。孩匐[襲起??；多發(fā)生于中年以后；②眩暈、頸部不適、活動(dòng)受限；神經(jīng)根型有肩或上肢疼痛；③頸椎X片生理曲度消失，椎間隙變窄；CT見(jiàn)脊髓壓迫；MRI可見(jiàn)椎間隙變窄及椎間盤(pán)突出的程度。9.鑒別診斷9.6亞急性聯(lián)合變性：①中年患??；②亞急性或慢性起??；③脊髓后索、錐體束及周?chē)窠?jīng)受損體征；④血清中維生素B12降低，胃液分析胃酸減少。9.7肌萎縮側(cè)索硬化：①隱襲發(fā)??；②緩慢進(jìn)展；③雙手肌肉萎縮；④雙下肢錐體束征陽(yáng)性；⑤感覺(jué)無(wú)障礙。10.治療治療主要目的是

1）抑制炎性脫髓鞘病變進(jìn)展

2）防止急性期病變惡化及緩解期復(fù)發(fā)

3）晚期采取對(duì)癥和支持療法，減輕神經(jīng)功能

障礙帶來(lái)的痛苦尚無(wú)特效治療方法10.治療10.1.1糖皮質(zhì)激素(具有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的治療藥物)

1）主要用于MS急性期和MS復(fù)發(fā)-緩解型急性發(fā)作期，以盡快控制病情發(fā)展。2）激素治療原則為大劑量、短療程沖擊治療，不主張小劑量長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用激素，臨床多采用甲基潑尼松龍沖擊療法(MPPT)10.1MS的急性期治療10.治療3）激素治療的方法

靜滴甲基潑尼松龍1000mg/d×3d，500mg/d×3d，240mg/d×3d，120mg/d×3d，共12d；第13d改口服，每日頓服60mg/d×3d，30mg/d×3d，16mg/d×3d，8mg/d×3d，4mg/d×3d，共15d，27d減完。如第1次大劑量靜脈沖擊治療3～5d后，病情緩解不滿意，可再用1000mg/d，3～5d

。

10.治療10.1.2血漿置換（臨床常用方法）

療效不肯定，一般不作為急性期的首選治療，僅在沒(méi)有其它方法時(shí)作為一個(gè)可以選擇的治療手段。10.1.3靜脈注射大劑量免疫球蛋白（IVIG)

總體療效仍不明確，僅作為一個(gè)可選擇的治療手段;

沒(méi)有充足的證據(jù)證實(shí)長(zhǎng)期治療對(duì)患者有益。10.治療10.1.4對(duì)癥治療疼痛可選卡馬西平、安定類藥、加巴噴丁等藥物。精神癥狀可選擇氟西汀等抗抑郁藥物。痙攣狀態(tài)：是MS病人行走困難的重要原因，可選用氯苯氨丁酸、或用硝苯呋海因。二便障礙應(yīng)配合藥物治療或借助導(dǎo)尿等外科處理。10.治療10.2MS的緩解期治療10.2.1干擾素-β(IFN-β)治療(有循證醫(yī)學(xué)證據(jù))

1）對(duì)MS的早期治療主要針對(duì)隱匿的病理狀態(tài)。2）早期用IFN-β治療可減緩或阻止MS病理進(jìn)展，3）但關(guān)于IFN-β療法理想的治療時(shí)機(jī)、治療持續(xù)時(shí)間、長(zhǎng)期療效、療效評(píng)估及長(zhǎng)期用藥的風(fēng)險(xiǎn)等均有待進(jìn)一步研究。10.治療10.2.2醋酸格拉太咪爾(有循證醫(yī)學(xué)證據(jù))是4種氨基酸人工合成的親和力高于天然髓鞘素堿性蛋白(MBP)的無(wú)毒類似物,可能是通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞因子而發(fā)揮作用,其真正的作用機(jī)制目前尚未明確。用量20mg/次,1次/d，皮下注射。不良反應(yīng)：注射部位出現(xiàn)紅斑，少數(shù)病人出現(xiàn)暫時(shí)呼吸困難、胸悶、心悸、焦慮等。10.治療10.2.3那他珠單抗(有循證醫(yī)學(xué)證據(jù))是經(jīng)Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)證實(shí)具有良好療效的“重組α4-整合素單克隆抗體”。但臨床應(yīng)用時(shí)發(fā)現(xiàn)它能引起致命的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染(進(jìn)行性多病灶白質(zhì)腦病)，故對(duì)該藥的療效和安全性還需要更多的臨床研究證實(shí)。10.治療10.2.4其他治療藥物包括：免疫球蛋白、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤目前沒(méi)有證據(jù)證實(shí)上述3種藥物中哪種藥物對(duì)MS的療效更好，如果在MS緩解期，無(wú)法用IFN-β時(shí)，以上3種藥物可作為治療的選擇，根據(jù)病人的情況及藥物的不良反應(yīng)等，權(quán)衡利弊，決定用哪種藥物。10.治療10.3進(jìn)展型MS的治療無(wú)好的方法控制病情進(jìn)展，可能是因?qū)NS自身抗原的細(xì)胞毒性T細(xì)胞滅活作用不完全?？刹捎米泽w外周造血干細(xì)胞移植，經(jīng)國(guó)內(nèi)外臨床觀察證明近期療效明顯，但費(fèi)用較高。長(zhǎng)期療效仍需進(jìn)一步隨訪觀察。10.治療10.4中醫(yī)治療10.4.1中醫(yī)認(rèn)識(shí)MS在中醫(yī)學(xué)中可屬于不同病證的范疇，如以肢體無(wú)力或癱瘓為主者，相當(dāng)于“痿”??；痛性痙攣發(fā)作者，相當(dāng)于“痿痹”；語(yǔ)言障礙伴有肢體無(wú)力或癱瘓者，相當(dāng)于“喑痱”；走路不穩(wěn)、共濟(jì)失調(diào)者，相當(dāng)于“骨繇”等。10.4.2病因病機(jī)認(rèn)識(shí)：

多屬本虛標(biāo)實(shí)證。本虛以腎精不足、肝腎陰虛、氣血虧虛為主；標(biāo)實(shí)則以風(fēng)、寒、濕、熱、痰、瘀常見(jiàn)。正邪交爭(zhēng)，緩解復(fù)發(fā)，纏綿反復(fù)，病勢(shì)漸進(jìn)，腦髓虛損為其特征。腦髓，腎