課件文稿講稿

細(xì)胞外滲本綜述由解螺旋學(xué)員負(fù)責(zé)整理（2017年12月）由解螺旋學(xué)員信天翁負(fù)責(zé)修訂（2018年10月）9%移。（anndealaonTE1）（deno(ga)——(aaaon（2）crcaoryuore，T（shere）anok）的發(fā)生和避免免疫細(xì)胞的；（3）定位及識(shí)別要移轉(zhuǎn)的目標(biāo)位置并轉(zhuǎn)液或淋巴管——外滲(eaaao)（）（nfaon休潛伏orancy或aec）和oonon1（seecns（negrns（cdherns蛋白（mucins）和免疫球蛋白超（immunoglobulinsuperfamily）分子、趨化因子ets（onocyes（neutrophils及的配體和受體種類繁多，包括選擇素，鈣粘蛋白，整合素，CD44和免疫球蛋白超受體等1。首先最重要的同時(shí)也是研究比較透徹的是腫瘤細(xì)胞表達(dá)的含各種唾液酸化（sLex）抗原或其異構(gòu)體唾液酸Lewisa（sLea）的糖脂或糖蛋白和內(nèi)皮細(xì)胞E-選擇間的造血細(xì)胞E-選擇素/L-選擇素配體（haematopoieticcellE-selectin/L-selectinligand，HCELL粘蛋白1（mucin1，MUC1）和半乳糖凝集素-3結(jié)合蛋白（galectin?3-bindingprotein，所必需的，但E-選擇素通常不在內(nèi)皮細(xì)胞靜止?fàn)顟B(tài)下表達(dá)，而是需由炎性細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子-α（tumornecrosisfactor-α，TNF-α）的誘導(dǎo)，因此腫瘤細(xì)胞可以通過直接分泌或招募炎癥細(xì)胞分泌相應(yīng)細(xì)胞因子激活內(nèi)皮細(xì)胞。此外，神經(jīng)元鈣粘蛋白（Neuronalcadherin，N?cadherin）也參與到腫瘤細(xì)胞在內(nèi)皮上的滾動(dòng)2。素、β4整合素、α6β4整合素、α2β1整合素等?！窘饴菪?】4在2,4。MUC1是癌細(xì)胞上表達(dá)的一種跨膜免疫球蛋白樣受體，具有較大的細(xì)胞外粘蛋白結(jié)構(gòu)ICAM1種復(fù)雜的情況，聯(lián)合多個(gè)靶點(diǎn)同時(shí)切入2。目前已知外滲的跨內(nèi)皮作用方式有兩種，細(xì)胞間跨內(nèi)皮遷移（paracellularTEM）和跨TEM復(fù)合體導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞間隙持續(xù)開放3），腫瘤細(xì)胞表達(dá)和分泌血管生成素樣44ANGPTL4ADAM12（epregunEEGEGF-likegrowthfactor，HBEGF2（cyclooxygenase2，COX2）和基質(zhì)金屬蛋白分泌骨粘連蛋白（osteonectin，SPARC）VCAM-1結(jié)合并促進(jìn)肌動(dòng)蛋白重塑和打開內(nèi)皮連接2）；腫瘤細(xì)胞分泌促凋亡信號(hào)分子如膜蛋白淀粉樣蛋白前體蛋白（amyloidprecursorprotein，APP）與內(nèi)皮細(xì)胞受體6（deathreceptor6，DR6）結(jié)合，導(dǎo)致內(nèi)皮完整性的破壞；內(nèi)皮細(xì)胞后釋放損傷相關(guān)的分子模式分子（damage-associatedmolecularpatterns，DAMPs）ATP或HMGB1等，會(huì)進(jìn)一步誘導(dǎo)內(nèi)皮屏障的通透性等。配體-受體的互作是通Ep38MAPK磷酸化肌球蛋myosin的輕鏈，也ERKSRC進(jìn)而磷酸化并破壞VE?cadherin復(fù)合體，從而破壞的細(xì)胞間連接1-3。調(diào)節(jié)，RHOGTP酶在其中發(fā)揮了重要作用2與。被腫瘤細(xì)胞表達(dá)的平足蛋白（podoplanin，PDPN）誘導(dǎo)的血小板誘導(dǎo)通過釋放TGF-β激活腫瘤中的Smad和NF-kB信號(hào)通路。從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生侵襲性間充質(zhì)樣表型ee（densegranule-derivedATP）P2Y2受體誘導(dǎo)打開內(nèi)皮屏障。腫瘤細(xì)胞活化的血小板也通過分泌CXCL5CXCL7招募中性粒細(xì)胞（CXCR2）間接促進(jìn)以直接作用于內(nèi)皮細(xì)胞的CCR22）另外，腫瘤細(xì)胞可間接誘導(dǎo)局部內(nèi)皮為轉(zhuǎn)移相關(guān)巨噬細(xì)胞（metastasis-associatedmacrophages，MAMs）并釋放vascularendothelialgrowthfactor(VEGF)促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞通透性1,3。腫瘤細(xì)胞招募激活后的中性粒細(xì)NETsNET通過不同的方式促進(jìn)轉(zhuǎn)移，如分泌大量MMP-9以水解細(xì)胞外基質(zhì)1,6。近幾年，細(xì)胞外囊泡（extracellularvesicles，EVs）以及外泌體（exosomes）的研究使侵襲所必需的。其中有β1整合素、粘著斑激酶（focaladhesionkinase，AK、RHOF和蛋白質(zhì)透明同系物3（proteindiaphanoushomolog3，DIAPH3的參與2。接進(jìn)入靶的間質(zhì)形成轉(zhuǎn)移灶2。瘤細(xì)胞在轉(zhuǎn)移的早期階段親密的互作，血小板也被提出作為抗腫瘤的藥物遞送系統(tǒng)1。雖然過去十多年的臨床前工作已經(jīng)確定了促進(jìn)腫瘤細(xì)胞存活或介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞在轉(zhuǎn)移的多細(xì)胞和分子互作，治療方案的設(shè)計(jì)和有效性的預(yù)測仍然非常困難?！窘饴菪?。抗VEGF藥物如抗VEGF單克隆抗體貝伐單抗（Bevacizumab）3和多靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶（receptortyrosinekinase,RTKs）抑制劑舒尼替尼（sunitinib）4和索拉類型以及它們的空間和時(shí)間關(guān)系，同時(shí)增強(qiáng)基礎(chǔ)科研和臨床轉(zhuǎn)化之間的關(guān)系1,9。StrilicB,OffermannsS.IntravascularSurvivalandExtravasationofTumorCells.Cancer2017;32(3):282-ReymondN,d'AguaBB,RidleyAJ.Crossingtheendothelialbarrierduringmetastasis.NaturereviewsCancer2013;13(12):858-70.LinkJS,WaismanJR,NguyenB,JacobsCI.Bevacizumabandalbumin-boundpaaxeltreatmentinmetastaticbreastcancer.ClinBreastCancer2007;7(10):779-83.DemetriGD,vanOosteromAT,GarrettCR,etal.Efficacyandsafetyofsunitinibinpatientswithadvancedgastrointestinalstromaltumourafterfailureofimatinib:arandomisedcontrolledtrial.Lancet2006;368(9544):1329-38.Abou-AlfaGK,SchwartzL,RicciS,etal.PhaseIIstudyofsorafenibinpatientswithadvancedhepatocellularcarcinoma.JClinOncol2006;24(26):4293-300.EscudierB.Sorafenib[corrected]inkidneycancer.AnnOncol2007;18Suppl9:ix90-GrepinR,PagesG.Molecularmechanismsof totumouranti-angiogenicstrategies.JOncol2010;2010:835680.解螺旋KerbelRS,BenezraR,LydenDC,etal.Endothelialprogeni