耐藥細(xì)菌感染：臨床治抗感染療面臨的挑戰(zhàn)

耐藥細(xì)菌感染：

臨床抗感染治療面臨的挑戰(zhàn)MRSAE.coliandKlebsiellaspeciesAcinetobacterbaumanniiAspergillusVREP.aeruginosaTOP6onTheListofBadBugs

MRSAE.coliandKlebsiellaspeciesAcinetobacterbaumanniiHAP中不動桿菌感染的發(fā)病率（CDC）1975年1.4%2003年6.9%病死率：20%to50%Aspergillus

VREP.aeruginosaBadBugs,NoDrugs:

ListofDangerousBugs，2006

EnterococcusfaeciumStaphylococcusaureusKlebsiellapneumoniaeAcinetobacterbaumanniiPseudomonasaeruginosaEnterobacterBadBugs,NoDrugs:

ListofDangerousBugs，2009中國16家大型教學(xué)醫(yī)院HAP流調(diào)結(jié)果：

致病原構(gòu)成：RICU發(fā)病vs非RICU發(fā)病MRSA感染的流行及其治療進(jìn)展MRSA-全球性公共衛(wèi)生問題MRSA在歐洲的蔓延2005年,全美9個監(jiān)測點(diǎn)共發(fā)現(xiàn)8,987例侵襲性MRSA感染,死亡1,598例據(jù)此估算,05年全美共發(fā)生94,360例侵襲性MRSA感染,導(dǎo)致18,650例死亡美國2005:超級病菌感染死亡人數(shù)超越AIDS

ICU醫(yī)院感染的主要致病原ANSORP：MRSA是亞洲地區(qū)HAP的主要致病菌排序

韓國中國臺灣泰國馬來西亞菲利賓*印度巴基斯坦1P.aerug(23%)P.

aeru(18%)P.

aeru(21%)A.

baum(28%)A.

baum(23%)P.

aeru(42.1%)A.

baum(38%)A.

baum(58%)2MRSA(23%)MRSA(16%)A.

baum(20%)P.

aeru(18%)P.

aeru(17.6%)K.

pn(26.3%)

K.

pn(23%)MRSA(18%)3K.pn(11%)A.

baum(16%)MRSA(16%)K.

pn(7.7%)MRSA(11.8%)A.

baum(13.1%)P.aeru(20%)P.

aeru(18%)4A.

baum(9%)

K.

pn(14%)K.

pn(9%)MRSA(7.6%)S.

malto(11.8%)MRSA(5%)5E.

cloa(8%)E.

cloa(8%)E.

coli(3.6%)E.

coli(2.8%)K.

pn(5.8%)中國16家大型教學(xué)醫(yī)院HAP流調(diào)結(jié)果：

金黃色葡萄球菌的抗生素敏感性O(shè)RSACDC對MRSA感染的分類醫(yī)療衛(wèi)生相關(guān)的MRSA感染（HA-MRSA感染）社區(qū)發(fā)生的HA-MRSA感染：在社區(qū)內(nèi)發(fā)病，但存在以下醫(yī)源性感染的危險因素發(fā)病時已帶有侵入性的器械或裝置既往有MRSA感染或定植的歷史12個月內(nèi)有手術(shù)、住院、透析或居住在長期的衛(wèi)生看護(hù)機(jī)構(gòu)的歷史醫(yī)院內(nèi)發(fā)生的HA-MRSA感染社區(qū)獲得的MRSA感染（CA-MRSA感染）社區(qū)內(nèi)發(fā)病，且不存在醫(yī)源性感染的危險因素HA-MRSAvs.CA-MRSA

侵襲性感染的主要類型HA-MRSAvs.CA-MRSA

侵襲性感染的高危人群HA-MRSA有近期抗生素使用史的患者?氟喹諾酮類頭孢菌素類住院時間>2周的患者?入住ICU或燒傷病房腦血管病后遺癥\昏迷患者外科傷口感染或燒傷患者I型糖尿病患者長期腹膜透析/血液透析患者接觸MRSA感染或定植者的患者CA-MRSA日間看護(hù)中心的工作人員或被看護(hù)者運(yùn)動員及其密切接觸者軍人或退伍軍人囚犯無家可歸者男性同性戀患者靜脈注射毒品者美洲原住民HA-MRSAvs.CA-MRSA

歐美各國MRSA菌株的常見耐藥表型AntibioticHA-MRSACA-MRSAClindamycinResistantSusceptibleErythromycinResistantSusceptibleLevofloxacinResistantSusceptibleLinezolidSusceptibleSusceptiblePenicillinResistantResistantOxacillinResistantResistantRifampinSusceptibleSusceptibleTetracyclineSusceptibleSusceptibleTrimethsulfaSusceptibleSusceptibleVancomycinSusceptibleSusceptible我國醫(yī)院和社區(qū)環(huán)境中金葡菌的耐藥特點(diǎn)AgentsR%HAICAIPenicillin10087.8Oxacillin89.234.5Erythromycin73.076.3Levofloxacin45.97.2Vancomycin00Tecoplanin00MRSA皮膚軟組織感染無菌血癥或心內(nèi)膜炎的高危因素患者：TetracyclinesClindamycin：可用于紅霉素敏感的MRSA感染有菌血癥或心內(nèi)膜炎的高危因素患者：glycopeptideslinezolid單藥治療失敗患者rifampicin+fusidicacidglycopeptides+fusidicacidglycopeptides+rifampicinMRSA骨關(guān)節(jié)感染首選glycopeptides或linezolid，必要時考慮聯(lián)合使用rifampicin或fusidicacidClindamycin可用于紅霉素敏感的MRSA感染單藥治療失敗時應(yīng)選擇兩種敏感藥物聯(lián)用glycopeptidesLinezolidrifampicinfluoroquinolonetrimethoprimfusidicacidMRSA菌血癥glycopeptideslinezolid非復(fù)雜性菌血癥療程不少于14天合并心內(nèi)膜炎或有發(fā)生心內(nèi)膜炎的高危因素者，療程應(yīng)更長，并且應(yīng)結(jié)合超聲心動圖結(jié)果綜合判斷MRSA呼吸道感染支氣管擴(kuò)張合并MRSA感染：首選體外敏感的非糖肽類藥物MRSA肺炎glycopeptidesLinezolid非復(fù)雜性CA-MRSA感染的抗生素治療Clindamycin？紅霉素耐藥菌株可能對林可霉素產(chǎn)生交叉耐藥Fluoroquinolonesco-SMZRifampinMinocyclineHA-MRSA感染的抗生素治療FDA批準(zhǔn)的治療藥物Vancomycin(IV)Linezolid(IV,PO)其他可選的藥物Teicoplanin(IV)Tigecycline(IV)Quinupristin/dalfopristinFDA批準(zhǔn)的治療藥物Vancomycin(IV)Linezolid(IV,PO)Daptomycin(IV)Tigecycline(IV)其他可選的藥物Teicoplanin(IV)Quinupristin/dalfopristinHAP及HCAP

復(fù)雜的皮膚軟組織感染2010年CHINET金葡菌的耐藥率（%）MRSA的耐藥率＞MSSA約80%和70%的菌株對TMP/SMZ、磷霉素仍敏感MSSA對內(nèi)酰胺類、TMP/SMZ、磷霉素、利福平和左氧氟沙星的耐藥率＜10%無萬古霉素、利奈唑胺或替考拉寧耐藥株N=4479糖肽類藥物是抗生素史上耐藥發(fā)展最緩慢的藥物VRE1988GISA1996萬古霉素

-治療HA-MRSA感染的首選藥物美國胸科協(xié)會(ATS)關(guān)于醫(yī)院獲得性、呼吸機(jī)相關(guān)及醫(yī)療相關(guān)肺炎治療指南

美國抗感染協(xié)會(IDSA)關(guān)于腫瘤病人中性粒細(xì)胞減少治療指南歐洲心臟協(xié)會(ESC)關(guān)于感染性心內(nèi)膜炎的預(yù)防、診斷及治療指南美國抗感染協(xié)會(IDSA)關(guān)于導(dǎo)管相關(guān)感染治療指南桑福德抗微生物治療指南2005版萬古霉素-治療HA-MRSA感染的首選RESIST調(diào)查：

3100株MRS的抗生素耐藥率耐藥率%我國MRS菌株的抗生素敏感性敏感率

2005-2006年國家細(xì)菌耐藥性監(jiān)測中心對59家三甲醫(yī)院的監(jiān)測結(jié)果VancomycinvsTeicoplanin

相對緩慢的耐藥發(fā)展速度TeicoplaninVancomycin萬古霉素的主要PK/PD特征時間依賴性抗菌藥物具較長的t1/2（7-9hr）和PAE最佳殺菌濃度為4~5倍MIC對金葡菌的清除率取決于AUC/MIC療效與谷濃度的關(guān)系較密切Sub-MIC、PAET(h)Con.Cmax/MICAUC0-24/MIC（AUIC）MICT>MICAUC>MIC/MIC采用高純度制劑有助于減少不良反應(yīng)與靜脈輸液速度相關(guān)的不良反應(yīng)：紅人綜合征藥物濃度不超過5mg/ml滴注時間不超過1000mg/60min耳腎毒性腎功能損害及年長患者應(yīng)調(diào)整劑量必要時監(jiān)測血藥濃度峰濃度：超過80ug/ml時出現(xiàn)耳毒性谷濃度：超過15ug/ml腎損害發(fā)生率增高盡量避免與其他腎毒性藥物聯(lián)用萬古霉素應(yīng)用中不良反應(yīng)的控制特殊情況下對萬古霉素給藥方案的調(diào)整疾病狀態(tài)T1/2β（hr）Vd值（L/kg）給藥方案正常腎功成年人8（7-9）0.7（0.5-1.0）常規(guī)方案腎衰成年人130(120-140)0.7（0.5-1.0）延長給藥間隔降低單次劑量監(jiān)測血藥濃度燒傷患者40.7縮短給藥間隔至6-8hr以維持有效血藥濃度腎功能正常的肥胖患者（體重超過30%IBW）3-40.7xIBW縮短給藥間隔根據(jù)IBW計算Vd值和給藥劑量腎替代治療對萬古霉素的影響腹膜透析不能清除萬古霉素血液透析對萬古霉素的清除取決于人工腎類型低流量血液濾過：3-4hr透析期中萬古霉素清除量<10%高流量血液濾過濾過期可清除1/3但在濾過期后10-12小時可逐步反跳達(dá)透析前值的90%，應(yīng)在透析后10-12小時監(jiān)測血藥濃度以決定是否補(bǔ)充劑量萬古霉素治療MRSA肺炎：

高敏感率下的嚴(yán)峻現(xiàn)實(shí)金葡菌肺炎：臨床療效的嚴(yán)峻現(xiàn)實(shí)VancovsCLOXAOSSA+CLOXAORSA+VANCOORSA+VANCOOSSA+VANCOOSSA+CLOXA5025%病死率2.6%54.5%50%47%0影響VAN對肺炎臨床療效的幾個重要因素低的肺組織濃度重?；颊叻谓M織濃度進(jìn)一步降低腎臟血流灌注降低，腎功能不穩(wěn)定藥物分布容積增大腎毒性導(dǎo)致的劑量限制MIC漂移對臨床療效的影響B(tài)one5:

7%–13%VancomycinPenetrationSternalBone1:

57%

HeartValve4:12%CNS:

<10%Fat4:

14%Muscle4:

9%Epithelial

liningfluid3:

18%Lungtissue2:

17%–24%萬古霉素在肺組織中的穿透性30例肺葉切除患者萬古霉素(單劑量1g,靜脈滴注1h)肺組織濃度的測定結(jié)果給藥后時間(小時)平均濃度(ug/mL)萬古霉素：高敏感率下的MIC漂移MIC折點(diǎn)(μg/mL)MIC≤0.51.0≤MIC≤2.0P=0.0146.1%n=9n=21治療成功率(%)MIC較高的萬古霉素敏感菌株（1.0≤MIC≤2μg/mL），治療成功率也極低一項自1998年7月至2001年11月，對30例菌血癥進(jìn)行的回顧性分析研究結(jié)果MIC漂移對萬古霉素療效的影響-研究1MIC漂移對萬古霉素療效的影響-研究2p=0.05對象：92例菌血癥MIC漂移對萬古霉素療效的影響-研究3對象：414例菌血癥死亡的獨(dú)立危險因素增大劑量是否能夠改善萬古霉素的療效？Jeffres,M.N.etal.Chest2006;130:947-955HCAP住院病死率與萬古霉素谷濃度和AUC的關(guān)系A(chǔ)UC/MIC>400:不可能完成的任務(wù)當(dāng)MRSA對萬古霉素的MIC>=2ug/ml時，AUC/MIC>400幾乎不可能實(shí)現(xiàn)增大劑量也同時增加了腎毒性的風(fēng)險延長輸注時間是否能改善萬古霉素的療效RCT119patients48%pneumonias10%lesspneumoniaincontinuousgroup20%CNS60%withMIC=2Trough10-15inintermittentAUC24685infailures20%nephrotoxicityOnlywithothernephrotoxins萬古霉素治療MRSA感染：

指南推薦的劑量指南推薦的谷濃度主要基于專家意見而非臨床研究數(shù)據(jù)沒有證據(jù)證明目前采用的經(jīng)驗(yàn)劑量能夠達(dá)到推薦的谷濃度沒有證據(jù)證明更高的谷濃度是安全的或者更有效替考拉寧的主要PK/PD特征屬時間依賴性抗菌藥物，具較長的t1/2（88-182hrs）和PAE對葡萄球菌長期保持高體外敏感率體內(nèi)細(xì)菌清除率取決于AUC/MIC療效與谷濃度的關(guān)系較密切良好的組織穿透力血清蛋白結(jié)合率高：90%Sub-MIC、PAET(h)Con.Cmax/MICAUC0-24/MIC（AUIC）MICT>MICAUC>MIC/MIC糖肽類藥物的腎毒性比較劑量與用藥時間（負(fù)荷量）腎毒性替考拉寧萬古霉素替考拉寧萬古霉素200-400mg/24hrs,loading400mg.4-30days0.75-1g12-hourly,1-19days1/28(3.5%)5/28(18%)400mg/24hrs,loading400mg/12hrs,3doses.5-31days500mg/8hrs,3-42days6/24(25%)17/32(53%)Definations:>50%riseincreatinine替考拉寧的給藥劑量每日劑量若小于6mg/kg.day，療效很差

推薦谷濃度:菌血癥:>10mg/L感染性心內(nèi)膜炎:>20mg/LHardingI,etal.JAntimicrobChemother2000;45:835–41WilsonAPR,etal.JAntimicrobChemother1996;38:507–21CepedaJA,etal.JAntimicrobChemother2004;53:345–55

需要給負(fù)荷劑量怎么給才足夠?危重患者替考拉寧治療藥物監(jiān)測負(fù)荷劑量是保證替考拉寧快速達(dá)到有效血藥濃度的關(guān)鍵負(fù)荷劑量不足對血清濃度的影響12mg/kgq12hx3doses,followedby12mg/kg24hx1dose6mg/kgq12hx3doses,followedby6mg/kg24hx1doseMaintenancedose:both6mg/kg.day對13例SICU內(nèi)MRSA-VAP應(yīng)用Teicoplanin12mg/kg30minIVq12h×2d,此后12mg/kgqd4-6d同時測定血清和FLE藥物濃度結(jié)果：血清谷濃度中位數(shù):15.9μg/ml（8.9-29.9μg/ml）ELF谷濃度中位數(shù)：4.9μg/ml（2.0-11.8μg/ml）結(jié)論：為達(dá)到穩(wěn)態(tài)時肺組織中足夠的藥物谷濃度，在合并VAP的危重患者應(yīng)用替考拉寧12mg/kg30minIVq12h×2d,此后12mg/kgqd，其肺組織濃度均可保證≥2μg/ml替考拉寧治療MRSA-VAP的劑量方案MRSA感染治療的新選擇：Linezolid商品名：Zyvox，Pfizer通過阻止功能性起始復(fù)合物形成而抑制蛋白的合成對G+球菌的抗菌活性與萬古霉素相似,對VISA及VRE有效MRSA(includingVISA)PRSPVRE優(yōu)越的肺組織穿透能力口服具有良好的生物利用度對G-桿菌的體外抗菌活性很弱，細(xì)菌跨膜蛋白介導(dǎo)的主動外排增加是G-桿菌耐藥的主要機(jī)制Linezolid

：

ActivityAgainstGram+OrganismsSpecies MIC50 MIC90 RangeS.pneumoniae(79) 1 1 0.25-2E.faecalis(1,137) 2 4 1-4E.faecium(452) 2 4 0.5-4S.aureus(1,020) 2 4 1-4MRSA(451) 2 4 1-4S.epidermidis 1 >4 0.5->4

Noskinetal.(1999)AAC43:2059Linezoidshowsexcellentlungpenetrationatsteadystate25healthyvolunteersreceived600mglinezoidorallyq12hforfivedosesbeforeBAL三種MRSA感染治療藥物的組織穿透性比較組織/體液組織/血清，%萬古霉素替考拉寧利奈唑胺骨7-13%50-60%60%腦脊液0-18%10%70%肺泡上皮襯液

11-17%132%（48-332%）450%炎性滲出液-77%104%肌肉30%40%94%腹透液20%40%61%汗液--55%萬古霉素利奈唑胺P=0.07P=0.02P=0.06(n=434)(n=214)(n=179)(n=70)P=0.01利奈唑胺治療MRSAVAP的療效LinezolidvsVancomycininthemanagementofMRSAHAP:

CURERATESP=0.18P=0.009P=0.05LinezolidvsVancomycininthemanagementofMRSAHAP：survivalratesLinezolid治療手術(shù)部位MRSA感染的療效P=0.0073P=0.0022P=NS(41/49)(28/49)(26/30)(8/9)(5/9)(14/29)ME：所有微生物學(xué)可評價人群Linezolid臨床應(yīng)用中需要注意的問題高組織濃度=相對低的血藥濃度？常規(guī)方案的谷濃度10ug/ml!!！治療MRSA菌血癥的適應(yīng)癥未獲FDA批準(zhǔn)需要特別注意的不良反應(yīng)骨髓抑制神經(jīng)病變：視神經(jīng)炎乳酸酸中毒與腎上腺素能和5-羥色胺能藥物的相互作用耐藥性的快速發(fā)展HematologicEffectsofLinezolid:

SummaryofClinicalExperienceLinezolid:令人擔(dān)憂的耐藥發(fā)展速度VancomycinLinezolidFirstclinicaluse19561997USFDAapproval19582000Firstresistantenterococci19881998FirstVISA/GISA1996NAFirstfullyresistantS.aureus20022001*Linezolid-resistantSAatsixhospitalsJapan(2006-2008)首個甘氨酰氨環(huán)抗生素：替加環(huán)素Tigecycline商品名：Tygacil，Wyeth具有廣譜抗菌活性對MRSA、VRE有較好的體外抗菌活性對絕大多數(shù)G-桿菌有較好活性（包括不動桿菌）對假單胞菌的抗菌活性較差抗菌活性不受目前常見耐藥機(jī)制的影響FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為復(fù)雜皮膚軟組織感染及腹腔感染治療肺部感染的臨床研究正在進(jìn)行中Tigecycline的體外抗菌譜AntibioticGram-negativeGram-positiveResistantGram-negativeResistantGram-positiveAnaerobePseudoβ-Lactam/

β-LactamaseInhibitor3rd-Gen.CephsTigecyclineGlycopeptidesCarbapenemsQuinolonesBroadSpectrumVariesbyproductwithinclassTheclinicalsignificanceofinvitroactivityisunknown.InVitroActivityNoInVitroActivityTigecyclineInVitroActivity:

Gram+BacteriaAntibiotic%SusceptibilityMSSAMRSAE.faecium(VRE)E.faecalis(VRE)Ceftriaxone970NotavailableNotavailableLevofloxacin9118212Linezolid1001009698Minocycline99976444Tigecycline1009910098Vancomycin1001000013?Breakpointforsusceptibilityis≤2μg/mL.TigecyclineDistributioninvivo20Tissue/FluidConcentrationIncreaseinTissuevsSerumGallbladder*38-foldColon*2.1-foldSkinblisterfluid?26%lowerthanserumAlveolarcells?78-foldEpithelialliningfluid?32%greaterthanserumLung*8.6-foldSynovialfluid*0.58-foldBone*0.35-foldcIAIsinadultscausedbysusceptiblestrainsofcSSSIsinadultscausedbysusceptiblestrainsofTigecycline:FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥E.coliE.faecalis*S.aureus(includingMRSA)S.agalactiaeS.anginosusgroupS.pyogenesB.fragilisC.freundiiE.cloacaeE.coliK.oxytocaK.pneumoniaeE.faecalis(Van-Sonly)S.aureus(MSSAonly)S.anginosusgroupBacteroidesgroupC.perfringensP.micros*Vancomycin-susceptibleisolatesonly.?Methicillin-susceptibleisolatesonly.22Tigecycline:

ClinicalCureRatesincSSSIandcIAIClinicalcureRate(%)TigecyclineVan/ATMIPMcSSSIcIAI23Quinupristin/Dalfopristin和DaptomycinQuinupristin/DalfopristinDaptomycin所屬抗生素分類鏈陽菌素類酯肽類抗生素抗菌譜MRS/VISA/VRSAVREFPRSP及化膿性鏈球菌MRSA,VISA,VREF,Van-S的糞腸球菌，多藥耐藥的鏈球菌代謝途徑80%經(jīng)膽道排泄15-19%經(jīng)腎排泄78%經(jīng)尿排泄5.7%經(jīng)糞便排泄FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥VREF引起的菌血癥化膿性鏈球菌或MSSA引起的cSSSIG+球菌引起的cSSSIMRSA或MSSA引起的菌血癥及心內(nèi)膜炎不推薦用于的肺炎治療藥物相互作用P4503A4酶抑制劑，合用可引起cyclosporinA,midazolam,nifedipine,terfenadine等藥物的血藥濃度升高較少見不良反應(yīng)靜脈輸注相關(guān)的不良反應(yīng)關(guān)節(jié)痛、肌肉痛消化道不良反應(yīng)肌痛、肌力減弱及CK升高CDAD貧血、消化道不良反應(yīng)抗MRSA藥物研發(fā)進(jìn)展具有抗MRSA活性抗假單胞菌活性增強(qiáng)抗MRSA藥物研發(fā)進(jìn)展超級細(xì)菌：

產(chǎn)NDM-1腸桿菌科細(xì)菌患者：瑞典籍印度人基礎(chǔ)疾?。禾悄虿?型，多發(fā)腦梗塞2007年因臀部膿腫和褥瘡多次在印度旁遮普邦和新德里住院2008年返回瑞典后從尿標(biāo)本中分離到一株對碳青霉烯耐藥的肺炎克雷伯桿菌，后證實(shí)其耐藥機(jī)制為產(chǎn)生NDM-1其后從該患者的糞便標(biāo)本中又分離到一株產(chǎn)生NDM-1的大腸埃希菌兩株產(chǎn)NDM-1菌株均分離自非感染部位標(biāo)本AntimicrobialsusceptibilitypatternsofK.pneumoniae05-560,E.coliNF-NDM-1,transformants,andconjugants

NDM-1與其他已知金屬酶的親緣關(guān)系82NDM-1全球播散的幾個重要時間點(diǎn)InDecember2009,firstdescribedinaSwedishnationalwhofellillwithacarbapenem-resistantK.pneumoniaeinfectionthatheacquiredinNewDelhi,India.InApril2010,aclusterofthreecasesofAcinetobacterbaumanniibearingblaNDM-1thatwerefoundintheintensivecareunitofahospitalinChennai,India.InMay2010acaseofinfectionwithE.coliexpressingNDM-1wasreportedinUK.ThepatientshadvisitedIndiawherehehadundergonedialysis18monthspreviously.In

June2010,therewerethreereportedcasesofEnterobacteriaceae

isolatesbearingthisnewlydescribedresistancemechanismintheUS(AllthreeU.S.isolateswerefrompatientswhoreceivedrecentmedicalcareinIndia)Astudybyamulti-nationalteamwaspublishedintheAugust2010issueofthejournalTheLancet

infectiousdisease-2010年9月,日本發(fā)現(xiàn)首例感染NDM-1超級細(xì)菌病例2010年10月，中國衛(wèi)生部宣布從既往收存菌株中發(fā)現(xiàn)了3株產(chǎn)生NDM-1酶細(xì)菌Source:LancetID,2010DistributionofNDM-1producingEnterobacteriaceaestrainsinBangladesh,India,PakistanandUK截止到2010年8月，僅在印度、巴基斯坦和英國至少已經(jīng)分離到產(chǎn)NDM-1型碳青霉烯酶的細(xì)菌180株，其中絕大多數(shù)為大腸埃希菌和肺炎克雷伯桿菌，在英國至少已經(jīng)造成5人死亡NDM-1的全球蔓延目前，NDM-1已經(jīng)蔓延至南亞、東亞、西亞、英國、西歐、南歐、北歐、北美、澳大利亞等地區(qū)NDM-1的危害超廣的耐藥譜：“無藥可治”的“超級細(xì)菌”僅對多粘菌素和替加環(huán)素敏感地區(qū)間克隆傳播菌株間和不同種屬細(xì)菌間水平傳播大腸埃希菌肺炎克雷伯桿菌和產(chǎn)酸克雷伯桿菌鮑曼不動桿菌陰溝腸桿菌變形桿菌弗勞地枸櫞酸桿菌摩根摩根氏菌普羅威登斯菌碳青霉烯耐藥不動桿菌的流行及治療對策Anyquestionaboutthis?不動桿菌感染的常規(guī)治療方案全球調(diào)查結(jié)果薈萃：A.baumannii

的抗生素敏感性MeropenemresistanceinA.baumanniiCRAB的全球流行情況Carbapenem耐藥不動桿菌院內(nèi)暴發(fā)流行實(shí)例美國.NewYorkHospitalQueensreportednosocomialSICUoutbreakofAcinetobacteronlysusceptibletopolymyxinandsulbactamin1991(Lancet1994;344:1329-32)美國.1997surveyof15hospitalsinBrooklynfoundthatAcinetobacteraccountedfor10%ofgram-negativeisolates,50%wereimipenemresistant(ClinInfectDis2000;31:101-6)西班牙.EmergenceandrapidspreadofcarbapenemresistanceduringalargeandsustainedhospitaloutbreakofmultiresistantAcinetobacterbaumannii.JCM;2000,38；4086–4095中國臺灣.Pandrug-resistantAcinetobacterbaumanniicausingnosocomialinfectionsinauniversityhospital,Taiwan,EmergingInfectiousDiseases,2002;8:827-832意大利.MolecularEpidemiologyofSequentialOutbreaksofAcinetobacterbaumanniiinanIntensiveCareUnitShowstheEmergenceofCarbapenemResistance.JCM;2004,42；946–953韓國.Outbreaksofimipenem-resistantAcinetobacterbaumanniiproducingcarbapenemasesinKorea.J.Microbiol.2006,44:423-431希臘.Outbreakofmultipleclonesofimipenem-resistantAcinetobacterbaumanniiisolatesexpressingOXA-58carbapenemaseinanintensivecareunit.JCM;2006;57,557–561泰國.Anoutbreakofimipenem-resistantAcinetobacterBaumanniiatSongklanagarindHospital:theriskfactorsandpatientprognosis.JMedAssocThai2007;90:2181-91意大利.OutbreakofAcinetobacterbaumanniiproducingthecarbapenem-hydrolyzingoxacillinaseOXA-58inRome,Italy.MicrobialDrugResist.2007,13:37-43.加拿大.

Multi-drugresistantAcinetobacterinfectionsincriticallyinjuredCanadianforcessoldiers.BMCInfectDis.2007;7:95.荷蘭.HorizontalGeneTransferinaPolyclonalOutbreakofCarbapenem-ResistantAcinetobacterbaumannii

JCM;2007,45；453–460.美國.SequentialOutbreaksofInfectionsbyDistinctAcinetobacterbaumanniiStrainsinaPublicTeachingHospitalinHouston,Texas.JCM;2008,46；198–20596-02年我國不動桿菌的耐藥情況

DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease2005;51:201–2082006年國內(nèi)10家醫(yī)院鮑曼不動桿菌的耐藥率耐藥率(%)N=2734株CHINET耐藥監(jiān)測數(shù)據(jù)中國16家大型教學(xué)醫(yī)院HAP流調(diào)結(jié)果：

鮑曼不動桿菌的抗生素敏感性BadBugs,NoDrugsClinicalInfectiousDiseases2006;42:657–668WiththeincreasingincidenceofAcinetobacterinfectionandincreasingratesofmultidrugresistance,A.baumanniiisaprimeexampleofamismatchbetweenunmetmedicalneedsandthecurrentantimicrobialresearchanddevelopmentpipeline.IDSAPresidentMartinJ.Blaser,MD.“Whatisworseisthatourammunitionisrunningoutandtherearenoreinforcementsinsight.”利于醫(yī)院內(nèi)傳播的微生物學(xué)特點(diǎn)利于耐藥性持續(xù)發(fā)展的遺傳背景不動桿菌為什么會成為嚴(yán)重的臨床威脅？有利于醫(yī)院內(nèi)傳播的微生物學(xué)特點(diǎn)廣泛存在于自然界土壤自來水、污水食物極低的營養(yǎng)需求和頑強(qiáng)的生命力體外存活可長達(dá)329天干燥環(huán)境可存活120天不銹鋼表面可存活12天Acinetobacterspp.

：典型的機(jī)會性致病原低致病性和毒力中性粒細(xì)胞缺乏大鼠A.baumannii腹膜炎模型：

50%致死接種量為106to108CFU/miceP.aeruginosa>A.baumannii>S.maltophilia32個種：超過2/3的醫(yī)院感染由A.baumanii引起不動桿菌極少在正常人中引起感染嚴(yán)重的侵襲感染通常只出現(xiàn)在免疫力低下的重癥患者中從臨床標(biāo)本中分離到不動桿菌并不一定意味著感染BALF定量培養(yǎng)sTREMCRPProcalcitonin廣泛醫(yī)院內(nèi)定植或污染：暴發(fā)流行的源泉各種儀器設(shè)備病床、床墊、床單、被套、枕頭、床頭柜窗簾和窗簾軌呼吸機(jī)、呼吸機(jī)管道、濕化器輸液泵、監(jiān)護(hù)儀輸液車、急救車、病歷柜X-線看片燈水池、拖把空氣病人醫(yī)護(hù)人員：手、白大衣、聽診器.不動桿菌的皮膚定植位置住院病人(n=40)健康人(n=40)前額33%13%耳朵35%7%鼻子33%8%頸部15%0%腋窩33%3%手33%20%腹股溝38%13%會陰20%3%腳趾縫40%8%累計75%42.5%住院病人與院外健康人不動桿菌定植率的顯著差異,提示不動桿菌的院內(nèi)定植或感染可能更多來源于醫(yī)院內(nèi)的交叉?zhèn)鞑?而不是內(nèi)源性的無處不在的交叉?zhèn)鞑ビ欣谀退幮园l(fā)展的遺傳學(xué)特征較強(qiáng)的基因互換能力“天然可轉(zhuǎn)化”細(xì)菌AcinetobacterbaylyiADP1的被轉(zhuǎn)化能力比感受態(tài)大腸桿菌（氯化鈣處理）強(qiáng)100倍缺乏mutS基因基因錯配修復(fù)系統(tǒng)不能正常工作容易產(chǎn)生基因突變含有com-FECB

基因和comQLONM基因可以隨時從周圍環(huán)境中攝取DNAAbaR1resistanceislandinA.baumanniiAYEAn86-kbregioncontainingaclusterof45resistancegenesintheMDRisolate.VEB-1AmpCOXA-10Aminoglycoside-modifyingenzymes(AMEs)TetracyclineeffluxpumpsTransposonsOthergenespreviouslyidentifiedinPseudomonasspp.,Salmonellaspp.,andE.coli.ThehomologouslocationinthesusceptiblestrainofA.baumanniiconsistedofa20-kbgenomicislanddevoidofresistancegenesAbaR1resistanceisland不動桿菌耐藥機(jī)制的復(fù)雜性和多樣性產(chǎn)生抗菌藥物滅活酶Beta-lactamsAminoglycosidesTigecycline?主動外排系統(tǒng)QuinolonesBeta-lactamsTetracyclinesTigecycline靶位變異或修飾QuinolonesBeta-lactamsAminoglycosidesColistinTetracyclines細(xì)菌外膜通透性下降Beta-lactams抗菌藥物滅活酶Beta-內(nèi)酰胺酶的“軍火庫”AmpC（ClassC）:ADCs,“background”碳青霉烯酶ClassBmetallo-beta-lactamases:IMP,VIMClassDbeta-lactamases:OXAESBLs（ClassA）

氨基甙類修飾酶（AMEs）aacC1,aacC2,aacA4aadA1,aadA1a,aadBaphA1,aphA6TetX:質(zhì)粒介導(dǎo)的核黃素依賴性單氧化酶實(shí)驗(yàn)室中發(fā)現(xiàn)可以水解tigecycline耐藥機(jī)制之一不動桿菌中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的ClassB類金屬酶不動桿菌中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的OXA型碳青霉烯酶CarbapenemaseinCHINA菌株來源:1995-2005年國內(nèi)11家教學(xué)醫(yī)院碳青霉烯酶OXA-2397.7%（216/221）OXA-6684.6%(187/221)OXA-588株OXA-721株IMP-81株抗生素靶位的變異或修飾gyrAandparCgenes突變降低與喹諾酮類藥物的親和力喹諾酮類藥物耐藥的主要機(jī)制PBP-2表達(dá)水平降低可能與IPM和Sulbactam耐藥有關(guān)TetM：核糖體保護(hù)蛋白與金葡菌TetM100%同源與tetracycline、doxycycline、minocycline耐藥有關(guān)細(xì)菌外膜LPS修飾導(dǎo)致Colistin耐藥16S核糖體甲基化酶導(dǎo)致氨基甙類抗生素耐藥耐藥機(jī)制之二EffluxPumpsinA.baumanniiTigecycline？？？耐藥機(jī)制之三細(xì)菌外膜通透性下降與碳青霉烯類耐藥有關(guān)的細(xì)菌OMPs表達(dá)異常37-,44-和47-kDaOMPs↓+AmpC↑22-kDa和33-kDaOMPs缺失+OXA-2443-kDaOMP（OprD）缺失29-kDaOMP缺失耐藥機(jī)制之四CRAB感染的治療Oneolddrug：多粘菌素Onenewdrug：替加環(huán)素Nodrugs,needmoredrugs:combination多種抗生素聯(lián)合：缺乏公認(rèn)方案或最優(yōu)方案多途徑給藥聯(lián)合:全身+吸入肺部感染中的抗生素吸入YES:多粘菌素、妥布霉素NO:beta-lactam提高局部藥物濃度：改善療效？減少全身給藥劑量：降低毒性多粘菌素：無奈的回歸共有A\B\C\D\E，僅多粘菌素B和多粘菌素E可用于臨床多粘菌素B:硫酸粘菌素B多粘菌素E（Colistin）:口服片劑：硫酸粘菌素（colistinsulfate）靜脈制劑：甲磺酸鈉粘菌素（colistimethatesodium）硫酸粘菌素（colistinsulfate）靜脈劑型最早應(yīng)用于日本和歐洲（1950s）1959年在美國上市80年代初靜脈劑型因嚴(yán)重腎毒性和神經(jīng)毒性退出臨床目前常被當(dāng)作治療MDR不動桿菌或銅綠假單胞菌感染的最后選擇多粘菌素的重要藥學(xué)特性Colistin

不能由胃腸道吸收主要由腎臟排泌有顯著的組織蓄積效應(yīng)，停藥后可持續(xù)釋放入血腎毒性：大多數(shù)是可逆的1970s發(fā)生率為20%-30%近年報道發(fā)生率為8%-18%GreatersupportivetreatmenttocriticallyillpatientsClosemonitoringofrenalfunctionAvoidanceofco-administerednephrotoxicagentsOlderformulationsofColistincontainedagreaterproportionofcolistinsulfate(greaternephrotoxicity)神經(jīng)毒性：發(fā)生率約7%以麻木感最常見，嚴(yán)重時可導(dǎo)致神經(jīng)肌肉阻滯具有可逆性，停藥后可恢復(fù)多粘菌素的抗菌譜Most

gram-negativeaerobicbacilli:Acinetobacterspecies,P.aeruginosa,Klebsiellaspecies,

Enterobacterspecies,Escherichiacoli,Salmonellaspecies,

Shigellaspecies,Citrobacterspecies,

Yersiniapseudotuberculosis,Morganellamorganii,andHaemophilusinfluenzaeNoactivityagainst:Pseudomonasmallei,Burkholderiacepacia,Proteusspecies,

Providenciaspecies,Serratiaspecies,

Edwardsiellaspecies,andBrucella多粘菌素的體外藥敏試驗(yàn)藥敏試驗(yàn)應(yīng)采用ColistinsulfateColistimethatesodium在體外無活性CLSI的敏感性折點(diǎn)敏感：MIC≤

2mg/L耐藥：

MIC≥4mg/L紙片法的結(jié)果不可靠,Etest的結(jié)果也需要用肉湯法進(jìn)行核實(shí),尤其是MIC介于1-2mg/L時Colistimethate的用法給藥途徑劑量靜脈注射2.5-5

mg/kg(31,250-62,500IU/kg)/

day,分2-4次給藥腎功能不全時應(yīng)減少劑量肌肉注射同靜脈注射霧化吸入體重<40kg者，40mg

(500,000IU)，Q12h體重>40kg者，80

mg(1millionIU)，

Q12h文獻(xiàn)報道的最大劑量為

160mg(2million

IU)，Q8h腦室內(nèi)注射/鞘內(nèi)注射鞘內(nèi)注射：3.2mg

(40,000IU)~10

mg(125,000IU)，QD腦室內(nèi)注射：

5mg(125,000IU)

~10mg(250,000

IU),BID僅見于個案報道，非FDA批準(zhǔn)的給藥途徑IntravenousColistinvsIMP

forthetreatmentofA.baumanniiVAPColistin組（Colistin敏感）N=21Imipenem組（Imipenem敏感）N=14Duration（d）14.7±4.113.2±4.1In-hospitalmortality62%64%VAP-relatedmortality38%35.7%Clinicalcurerates57.1%57.1%AerosolizedpolymyxinsforpenumoniaduetononfermentersNo.ofptsDuration/dosagePathogenMortalityClinicalcureNephrotoxicity81.5-6MIU/day10.5d7A.baumannii1P.aeruginosa12.5%87.5%1/8pt212-4MIU/day14d17A.baumannii4P.aeruginosa46.7%85.7%0HighratesofresistancetocolistinandpolymyxinBamongA.baumanniiisolatesfromKorea替加環(huán)素：治療CRAB感染的新希望抗菌活性對不動桿菌等絕大多數(shù)G-桿菌有較好活性對假單胞菌的抗菌活性較差抗菌活性不受目前常見耐藥機(jī)制的影響？？臨床研究FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為復(fù)雜皮膚軟組織感染及腹腔感染治療肺部感染的臨床研究正在進(jìn)行中體外藥敏試驗(yàn)的結(jié)果顯示替加環(huán)素對不動桿菌有較好的抗菌活性，但已經(jīng)完成的臨床試驗(yàn)中所包含的不動桿菌感染患者較少，替加環(huán)素對不動桿菌感染的臨床療效尚待進(jìn)一步證實(shí)TigecyclineInVitroActivity:G-Bacteria

%Susceptibility

AntibioticE.coli*?

Klebsiellapneumoniae*Enterobactercloacae*

SerratiamarcescensAcinetobacterbaumanniiAmikacin99989910078Amox/Clav778041NotavailableCefepime9793959740Ceftriaxone9588779228Imipenem10097999981Levofloxacin7787939543Minocycline8482859187Pip/Tazo9690829568Tigecycline?10094949798Dataonfile,WyethPharmaceuticalsInc;globalinvitrodataasofDecember2004.?Breakpointforsusceptibilityis2μg/mL.Tigecycline:Cmax遠(yuǎn)低于MIC敏感性折點(diǎn)血藥濃度Cmax=0.87μg/mLCmin=0.13μg/mLCavg=0.63±0.28ug/ml,FDA認(rèn)可的MIC折點(diǎn)敏感：≤2ug/ml耐藥：≥8ug/mlSteady-StateSerumConcentrations0.010.1110024681012TimePost-Dose(hr)Concentrationlogscale(μg/mL)TigecyclineresistanceinA.baumanniiN=82株：非重復(fù)的MDRA.baumannii來源：以色列特拉維夫SouraskyMedicalCenter（2003年）分離時間：全部在tigecycline投入臨床應(yīng)用之前分離獲得對Tigecycline的耐藥率：不敏感率：R:66%;I:12%;合計78%敏感率:22%.Tigecycline的MIC分布：MIC50:16mg/L;MIC90:32mg/L,MICr:1-128mg/LTige與四環(huán)素類是否存在交叉耐藥？已有的證據(jù):TetX：與四環(huán)素耐藥有關(guān)的核黃素依賴性單氧化酶實(shí)驗(yàn)室中發(fā)現(xiàn)可以水解tigecyclineAdeABCeffluxpump高表達(dá):導(dǎo)致tigecyclineMIC增高3倍Tige-R菌株：AdeABC的調(diào)控基因AdeRS受到了破壞CRAB感染的多藥聯(lián)合治療：可能有效的方案InvitroCarbapenem+SULB(或Amp/sulb)RFP+SULB(或Amp/sulb)RFP+PolymyxinBRFP+ColistinIMP+PolymyxinB+RFPIMP+PolymyxinBMinocycline+ColistinFEP+SULB(或Amp/sulb)AnimalmodelsCarbapenem+SULB(或Amp/sulb)IMP+TBMIMP+RFPRFP+ColistinRFP+TBMRFP+SULB(或Amp/sulb)CinicalexperienceCarbapenem+SULB(或Amp/sulb)Colistin+OthersRFP+ColistinIMP+RFPCRAB感染的多藥聯(lián)合治療：體外協(xié)同試驗(yàn)結(jié)果以多粘菌素為核心的聯(lián)合方案polymyxinB+IPM：協(xié)同（non-MBL-producer）Colistin+RFP：協(xié)同Polymyxin可能增加其他抗生素的膜通透性以RFP為核心的聯(lián)合方案RFP+IPM：協(xié)同（non-MBL-producer）RFP+SULB:協(xié)同（non-MBL-producer）以舒巴坦為核心的聯(lián)合方案SULB

+CBPM