病毒性肝炎的病理及診治

病毒性肝炎EBVCMVHSVRV能引起肝功能損害的病毒HAVHBVHCVHDVHEVHGVTTVSEN-V

嗜肝病毒非嗜肝病毒致病性？√乙肝病毒的研究簡史1965年美國Blumberg發(fā)現(xiàn)澳大利亞抗原1967年發(fā)現(xiàn)其與肝炎相關(guān)，稱為肝炎相關(guān)抗原1970年Dane發(fā)現(xiàn)HBV完整顆粒1972年WHO將澳大利亞抗原命名為乙肝表面抗原（HBsAg）1979年GaLibert完成了HBV基因測序1976年HBsAg的發(fā)現(xiàn)者Blumberg獲得諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)1973年由Feinstone等采用免疫電鏡首次從病人糞便中觀察到HAV顆粒HCV是第一個(gè)利用分子生物學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn)的病毒——1989年克隆成功并命名，1991年在免疫電鏡下觀察到HCV顆粒乙肝流行現(xiàn)狀

HBV感染呈世界性流行，據(jù)WHO報(bào)道，全球約20億人曾感染HBV，其中2.4億人為慢性HBV感染者，每年約有65萬人死于HBV感染所致的肝功能衰竭、肝硬化、肝癌。乙肝在全世界死亡率中排第七位我國是乙肝大國，我國從HBV感染“重災(zāi)區(qū)”→“中危區(qū)”的轉(zhuǎn)變2006年流調(diào)表明，我國1--59歲一般人群HBsAg攜帶率7.18%，推算我國有慢性HBV感染者9300萬人，其中慢性乙肝2000萬。2014年我國CDC對1---29歲人群流調(diào)顯示1--4歲、5--14歲和15--29歲人群HBsAg檢出率分別為0.32%、0.94%和4.38%。丙肝流行現(xiàn)狀丙型肝炎呈全球性流行，WHO統(tǒng)計(jì)全球HCV感染率約為2.8%。估計(jì)約1.85億人感染HCV.每年因HCV感染導(dǎo)致的死亡病例約35萬。丙肝在全世界死亡率排第十位我國丙肝感染4千萬，近年來HCV感染人數(shù)呈上升趨勢2006年我國流調(diào)顯示，我國1--59歲人群HCV流行率0.43%，在全球?qū)貶CV低流行區(qū)，推算HCV感染者約560萬。甲肝、丁肝、戊肝流行現(xiàn)狀過去甲肝和乙肝尤其高發(fā)，如92--95年流調(diào)顯示全國9.7億人感染過HAV（13億人口）由于甲肝疫苗應(yīng)用，目前臨床不多見。我國丁肝發(fā)病率比較低，HBsAg陽性的人群中占1.15%，主要在蒙古、西藏、青海、黑龍江等地區(qū)我國是戊肝高流行地區(qū)，至今已發(fā)生11次流行講課順序安排：第1部分各型病毒性肝炎的病原學(xué)特征第2部分血清標(biāo)志物的意義和判定第3部分發(fā)病機(jī)理第4部分病理特點(diǎn)和臨床表現(xiàn)第5部分診斷與鑒別診斷第6部分并發(fā)癥及預(yù)后第7部分治療第8部分預(yù)防傳播途徑致病機(jī)理：尤其是HBV臨床表現(xiàn)的異同點(diǎn)：尤其是急重肝的早期治療原則HBV血清標(biāo)志物的意義和判定難點(diǎn)重點(diǎn)病原學(xué)

●為20面體球形顆粒，無囊膜。

●電鏡下可見實(shí)心和空心兩種顆粒

●單股正鏈RNA病毒

●可分為7個(gè)基因型

1.1生物學(xué)特性——HAV

甲肝病毒形態(tài)結(jié)構(gòu)1.1生物學(xué)特性——HAVHAV示意圖正20面體+sRNA27nm1.1生物學(xué)特性——HAV僅有一個(gè)血清型和一個(gè)抗原抗體系統(tǒng)目前唯一體外培養(yǎng)成功的嗜肝病毒抵抗力——較強(qiáng)低溫下可長期存活100℃加熱5分鐘可使病毒滅活1.1生物學(xué)特性——HAVHBV形態(tài)結(jié)構(gòu)

大球形顆粒（Dane顆粒）1.1生物學(xué)特性——HBV小球形顆粒：HBsAg不含核酸管形顆粒：小球形顆粒串連成

(為完整的病毒顆粒，具傳染性)1.1生物學(xué)特性——HBV空心湯圓

1.1生物學(xué)特性——HBV嗜肝DNA病毒科(Hepadnaviridae)正肝DNA病毒屬電鏡：3種形態(tài)Dane顆粒（完整的病毒）形態(tài)Dane顆粒（完整的病毒）形態(tài)HBsAgHBcAgHBVDNADNAP（外膜蛋白）（核衣殼蛋白）HBV基因結(jié)構(gòu)半開環(huán)，不對稱；長為負(fù)，短為正。3.2kbdsDNAHBV基因組結(jié)構(gòu)pre-s1pre-s2SPCpre-cXHBVDNA3.2kbpre-S1pre-S1蛋白pre-S2pre-S2蛋白SHBsAgpre-CHBeAgCHBcAgPDNAPXHBxAg編碼preCSPCXpreS1preS2preS1preS2HBsAgHBxAgHBcAgHBeAg主蛋白中蛋白大蛋白DNAP1.1生物學(xué)特性——HBV1、根據(jù)S區(qū)不同抗原亞型決定簇分為10個(gè)亞型2、S區(qū)可整合入肝細(xì)胞DNA中持續(xù)表達(dá)HBsAg3、HBsAg有抗原性而無傳染性preCSPCXpreS1preS2HBsAgHBxAgHBcAgHBeAgDNAP1.1生物學(xué)特性——HBV1、HBcAg主要存在于肝細(xì)胞內(nèi)或Dane顆粒核心2、HBeAg分泌至血液中，HBxAg與肝癌有關(guān)3、相應(yīng)部位的變異致相關(guān)抗原不能表達(dá)、復(fù)制缺陷HBV的基因結(jié)構(gòu)S區(qū)前S1區(qū):前S1蛋白調(diào)節(jié)機(jī)體免疫應(yīng)答前S2區(qū):前S2蛋白PHSA-R入侵肝細(xì)胞橋梁S區(qū):HBsAg病毒復(fù)制指標(biāo)之一C區(qū)pre-C區(qū):HBeAg復(fù)制活躍傳染性強(qiáng)標(biāo)志C區(qū):HBcAg于受染肝細(xì)胞和Dane顆粒內(nèi)P區(qū)：DNA聚合酶X區(qū)：HBxAg激活病毒復(fù)制和癌基因表達(dá)HBV血清學(xué)分型HBsAg抗原復(fù)雜抗原決定族“a”、“d/y”、“w/r”分十個(gè)亞型，主要為adw、ady、ayr、ayw四型，我國長江以北adr為主，長江以南adr和adw混存。血清學(xué)分型與基因分型不一致HBV不同基因型和血清型的地區(qū)分布基因型血清型主要地區(qū)Aadw2,ayw1北歐、西歐、非洲、美洲Badw2,ayw1東南亞、中國、日本Cadr,ayr,adw2東亞、中國、日本、波利尼西亞等Dayw2,ayw3南歐、地中海、印度Eayw4西非Fadw4,adw2,ayw4美國土著人、波利尼西亞、中南美Gadw2美國、法國H?尼加拉瓜、墨西哥、美國HBV的變異S區(qū)變異

前C區(qū)變異P區(qū)變異preCSPCXpreS1preS2HBsAgHBxAgHBcAgHBeAgDNAP

生物學(xué)特性——HBV1、HBcAg主要存在于肝細(xì)胞內(nèi)或Dane顆粒核心2、HBeAg分泌至血液中，HBxAg與肝癌有關(guān)3、相應(yīng)部位的變異致相關(guān)抗原不能表達(dá)、復(fù)制缺陷HBV的變異S區(qū)變異：HBsAg與抗-HBs共存HBsAg陰性的慢性乙型肝炎

乙肝疫苗免疫失敗乙肝免疫球蛋白預(yù)防無效

HBV的變異前C區(qū)變異：HBeAg陰性/抗-HBe陽性但HBVDNA陽性。C區(qū)變異可致抗HBC陰性乙肝C區(qū)前C區(qū)信號肽HBeAg1896G-A,形成終止密碼子HBcAgHBeAg不能產(chǎn)生，血清中出現(xiàn)抗-HBe。HBcAg的產(chǎn)生不受影響，病毒繼續(xù)復(fù)制。乙肝病毒前C區(qū)突變外界抵抗力很強(qiáng)自然環(huán)境中長期存活耐受60℃4h及一般濃度消毒劑煮沸、高壓蒸汽、甲醛、過氧乙酸等能滅活1.1生物學(xué)特性——HBV1.1生物學(xué)特性——HCVHCV黃病毒科丙肝病毒屬為單股正鏈RNA病毒，含三個(gè)編碼區(qū)C區(qū)E區(qū)(易變)非結(jié)構(gòu)區(qū)（M）基因型：基因分6型我國主要為1b型1.形態(tài)結(jié)構(gòu)HCV,EM1.1生物學(xué)特性——HCV1.1生物學(xué)特性——HCV36～62nm9.4kb+sRNA

HCV基因結(jié)構(gòu)圖

結(jié)構(gòu)蛋白編碼區(qū)

非結(jié)構(gòu)蛋白編碼區(qū)5’NCCE1E2/NS1NS2NS3NS4NS5

3’NC

ORF1.1生物學(xué)特性——HCVHCV黃病毒科丙肝病毒屬為單股正鏈RNA病毒，含三個(gè)編碼區(qū)C區(qū)E區(qū)(易變)非結(jié)構(gòu)區(qū)（M）基因型：基因分6型我國主要為1b型1.形態(tài)結(jié)構(gòu)3’CNS1.1生物學(xué)特性——HCV核心蛋白C非結(jié)構(gòu)蛋白包膜蛋白EHCV有6個(gè)基因型1--6型，我國以Ⅰb和2a型為主血清及肝組織中HCV病毒顆粒量少其5’高度保守，E區(qū)易變異，尤其是E/NS1區(qū)基因的多變異性與逃避機(jī)體免疫，導(dǎo)致慢性化有關(guān)同時(shí)也給制備疫苗，治療帶來困難與肝癌關(guān)系密切E5’E/NS1對外界環(huán)境抵抗力強(qiáng)尤其在血制品中干熱80℃72h或加變性劑才能滅活1.1生物學(xué)特性——HCV1.1生物學(xué)特性——HDV

HDV是一種缺陷RNA病毒，需HBV或其他嗜肝DNA病毒（如WHV）的輔助才能復(fù)制、表達(dá)抗原及引起肝損害。形態(tài)學(xué)：球形，直徑35～37nmHDV基因?yàn)閱喂森h(huán)狀閉合負(fù)鏈RNAHBs抗原RNAd抗原1.1生物學(xué)特性——HDV

單股負(fù)鏈環(huán)狀RNA病毒直徑35～37nm，核心為HDVRNA和HDAgHDV為缺陷病毒，必須依賴HBsAg作外殼，協(xié)助組裝、成熟、分泌和釋放對外界環(huán)境抵抗力同HBV1.1生物學(xué)特性——HDVHEV:呈球型，直徑27－38nm.單股線狀正鏈RNA病毒對外界環(huán)境抵抗力堿性環(huán)境下較穩(wěn)定對高熱、氯仿敏感1.1生物學(xué)特性——HEV

流行病學(xué)甲、戊-----患者及隱性感染者

發(fā)病前2周～發(fā)病4周糞便排出病毒有黃疸者，黃疸前期傳染性最強(qiáng)乙、丙、丁----患者和病毒攜帶者

乙肝發(fā)病前數(shù)周至HBV-DNA陰轉(zhuǎn)前慢性病人和攜帶者長期具有傳染性1.2傳染源甲、戊肝不存在病毒攜帶者HB~DV復(fù)制的強(qiáng)弱反映出傳染性的強(qiáng)弱甲、戊-----消化道傳播1.3傳播途徑水源污染引起暴發(fā)流行乙、丙、丁-----紅色傳播：指經(jīng)輸血和血制品傳播白色傳播：指經(jīng)破損的皮膚和黏膜暴露，包括靜脈吸毒黃色傳播：指性傳播，包括體液傳播無色傳播：指母嬰傳播，但HCV-Ab(+)母親將HCV傳播給新生兒的危險(xiǎn)性較低其他：侵襲性操作等1.3傳播途徑HCV主要途徑母嬰傳播是我國HBV感染的主要模式1.4易感人群易感者兒童成人感染后免疫HAV6m以上兒童和青少年隱性感染多持久HEV普遍易感顯性感染多不持久HBV普遍易感免疫耐受多為慢性感染對同一HBsAg亞型持久HDVASC者HCV普遍易感持續(xù)時(shí)間不詳1.5流行特征甲肝6m以上兒童、青少年易感隱性感染為主水源污染引起暴發(fā)流行感染后免疫力持久傳染性高于HEV戊肝水源污染引起暴發(fā)流行秋冬季高峰隱性感染多見，成人主要發(fā)生顯性感染慢性HBV感染或晚孕感染者病死率高抗HEV短期內(nèi)消失，少數(shù)持續(xù)1年以上1.5流行特征乙肝有地區(qū)、性別差異無明顯季節(jié)性以散發(fā)為主，有家庭聚集現(xiàn)象嬰幼兒感染多見，且以免疫耐受為主丙肝以散發(fā)為主母嬰傳播相對幾率小丁肝與HBV重疊感染多見我國西南地區(qū)感染率較高第2部分血清標(biāo)志物的意義和判定2.1HAV血清標(biāo)志物抗HAV-IgM出現(xiàn)早，發(fā)病后數(shù)天是急性感染、早期診斷的標(biāo)志消失快，起病后3～6個(gè)月降低或消失抗HAV-IgG：是保護(hù)性抗體是產(chǎn)生免疫力的標(biāo)志雙份血清抗體4倍以上升高是診斷依據(jù)單份血清陽性是過去感染的標(biāo)志抗HEV-IgM3月內(nèi)消失有早期診斷價(jià)值

抗HEV-IgG持續(xù)時(shí)間短，少數(shù)1年以上可用于流行病學(xué)調(diào)查HEVRNA明確診斷臨床不用2.2HEV血清標(biāo)志物HBsAg——抗-HBs最早出現(xiàn)：感染后2周存在于各種體液中有抗原性無傳染性急性感染血中持續(xù)1～20周HBV存在的間接指標(biāo)是保護(hù)性抗體進(jìn)入恢復(fù)期的標(biāo)志最遲出現(xiàn)的標(biāo)志物2.3HBV血清標(biāo)志物HBeAg——抗-HBe出現(xiàn)較HBsAg晚，消失早病毒復(fù)制和傳染性的標(biāo)志preC區(qū)變異時(shí)表達(dá)不出HBeAg消失后出現(xiàn)標(biāo)志著病毒復(fù)制減少傳染性降低2.3HBV血清標(biāo)志物HBcAg——抗-HBc一般血清中檢測不到是復(fù)制、傳染性的標(biāo)記免疫原性最強(qiáng)較HBsAg晚3～5周出現(xiàn)非保護(hù)性抗體IgM—近期或急性發(fā)作IgG—感染后可長期存在2.3HBV血清標(biāo)志物HBVDNA病毒復(fù)制和有傳染性最直接的證據(jù)直接反應(yīng)病毒復(fù)制HBV感染最直接、特異、靈敏的指標(biāo)2.3HBV血清標(biāo)志物是治療選擇和考核抗病毒療效的主要指標(biāo)之一窗口期：急性感染后HBsAg消失，HBsAb未出現(xiàn)前，血中僅有HBcAb血清轉(zhuǎn)換：HBeAg→抗-HBe的轉(zhuǎn)化HBeAg陽性慢乙肝/肝硬化HBeAg陰性慢乙肝/肝硬化2.3HBV血清標(biāo)志物2.4HCV血清標(biāo)志物抗HCV非保護(hù)性抗體，治療有效后抗HCV短期不會消失HCV-RNA病毒復(fù)制及傳染指標(biāo)是治療選擇和療效評估的依據(jù)HDAg：是病毒感染的直接標(biāo)志HDV-RNA：復(fù)制及有傳染性的指標(biāo)抗HDV：非保護(hù)性抗體抗HDV-IgM：早期感染標(biāo)志抗HDV-IgG：既往感染標(biāo)志2.5HDV血清標(biāo)志物課程中總結(jié)一1、HBV為DNA病毒，其余均為RNA病毒2、甲戊肝傳播途徑相同，為：3、乙丙丁傳播途徑相同，為：4、乙肝的基因組結(jié)構(gòu)最為復(fù)雜5、乙丙肝均存在病毒變異問題6、與肝癌關(guān)系密切的病毒是：7、反映HBV傳染性強(qiáng)的標(biāo)志：8、反映HCV有傳染性的標(biāo)志：9、感染后可有持久免疫力的是：第3部分發(fā)病機(jī)理和病理特點(diǎn)3.1甲肝發(fā)病機(jī)理目前認(rèn)為以細(xì)胞免疫反應(yīng)為主發(fā)病早期:HAV在肝細(xì)胞中大量增殖

CD+8細(xì)胞毒性T細(xì)胞發(fā)病后期:感染后期體液免疫參與

即免疫復(fù)合物致肝細(xì)胞破壞3.2乙肝發(fā)病機(jī)理乙肝病毒感染、復(fù)制的過程HBV進(jìn)入肝細(xì)胞的過程肝細(xì)胞PHSA受體HBVPHSAPHSA乙肝病毒復(fù)制過程中的特點(diǎn)細(xì)胞核中形成cccDNA形成前病毒逆轉(zhuǎn)錄過程DNAP缺乏校正功能3.2乙肝發(fā)病機(jī)理

HBV進(jìn)入人體后迅速由血流到達(dá)肝臟HBV可在肝細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，還可感染肝外組織HBV對肝細(xì)胞無直接損傷作用，肝細(xì)胞損傷是由于免疫病理損傷所致，程度與免疫應(yīng)答強(qiáng)度有關(guān)，故乙肝的臨床表現(xiàn)多樣化。HBV感染的免疫應(yīng)答HBVIL-12活化DCTh1DCCTLCD4CD4IL-12NK/NKTHepatocyteIFNIL-2IFNIL-12再活動期ALTHBV-DNA免疫耐受期免疫清除期低復(fù)制期復(fù)制活躍組織學(xué)無異常復(fù)制下降組織炎癥壞死血清轉(zhuǎn)換組織學(xué)緩解主要見于圍產(chǎn)期嬰幼兒期感染者青少年成人期病變?nèi)杂锌赡苓M(jìn)展病變?nèi)杂锌赡苓M(jìn)展機(jī)理不清楚免疫耐受免疫正常免疫低下不完全耐受病毒變異病毒攜帶急性肝炎慢性肝炎肝硬化免疫超敏反應(yīng)重型肝炎HBV復(fù)制宿主免疫應(yīng)答3.2乙肝發(fā)病機(jī)理3.2乙肝發(fā)病機(jī)理免疫狀態(tài)不同，導(dǎo)致臨床表現(xiàn)各異：HBV攜帶者：免疫耐受急性肝炎：機(jī)體免疫狀態(tài)正常慢性肝炎：免疫功能低下、不完全免疫耐受、自身免疫產(chǎn)生、HBV基因突變免疫逃避等。重型乙肝：免疫應(yīng)答過強(qiáng)（超敏反應(yīng)）HBV復(fù)制肝臟炎癥宿主免疫應(yīng)答3.2乙肝發(fā)病機(jī)理組織學(xué)惡化炎癥壞死纖維化肝硬化疾病進(jìn)展肝衰竭肝癌死亡肝移植3.2乙肝發(fā)病機(jī)理HBV復(fù)制是導(dǎo)致疾病進(jìn)展的首要原因

肝細(xì)胞病變的程度取決于機(jī)體的免疫應(yīng)答

乙肝慢性化機(jī)制：免疫耐受——關(guān)鍵因素之一免疫功能低下遺傳因素病毒變異年齡等3.3丙肝發(fā)病機(jī)理第1周：血液、肝細(xì)胞RNA+第2周：抗體+3.3丙肝自然史HCV感染后的自然史很難評估RNAP缺乏校正功能：高變異性慢性化率高：60-85%慢性化率與年齡呈正相關(guān)肝硬化、肝癌是主要死亡原因3.3丙肝發(fā)病機(jī)理引起肝損傷的機(jī)制：直接殺傷作用免疫損傷合并自身免疫性疾病細(xì)胞凋亡3.3丙肝發(fā)病機(jī)理引起慢性化的機(jī)制：HCV高度變異性HCV肝外細(xì)胞的泛嗜性血液中病毒含量低，免疫原性弱Ⅱ型HCV感染時(shí)易導(dǎo)致慢性化3.4丁肝發(fā)病機(jī)理目前尚不清楚：直接損傷免疫因素3.5戊肝發(fā)病機(jī)理可能與甲肝相似細(xì)胞免疫是肝損傷的主要原因第4部分病理特點(diǎn)和臨床表現(xiàn)病理的基本病變肝細(xì)胞的變性：氣球樣變和嗜酸性變肝細(xì)胞壞死：單細(xì)胞壞死、點(diǎn)狀壞死、灶狀壞死、碎屑狀壞死、橋接壞死、融合壞死炎癥細(xì)胞浸潤：間質(zhì)再生:肝細(xì)胞再生:病毒性肝炎中多見急性肝炎急性無黃疸型：急性中多見急性黃疸型慢性肝炎重型肝炎急性肝衰竭亞急性肝衰竭慢加急性肝衰竭慢性肝衰竭淤膽型肝炎肝炎肝硬化臨床類型五種病毒均可引起急性肝炎HCV—重型肝炎少見HB、C、DV—慢性感染多見HA、EV—不引起慢性肝炎相同的臨床結(jié)局病理特點(diǎn)、臨床表現(xiàn)基本相同黃疸型與無黃疸型者病理表現(xiàn)基本相同后者相對較輕病理特點(diǎn)：肝細(xì)胞水腫氣球樣變和嗜酸性變性為主可有點(diǎn)狀壞死和灶性壞死4.1急性肝炎急性肝炎組織學(xué)嗜酸性變Kupffer細(xì)胞4.1急性肝炎病原體：均可，但HAV和HEV多見多為自限性，自然病程2～3個(gè)月臨床分為黃疸型和無黃疸型4.1急性肝炎4.1急性肝炎—黃疸型疸黃黃疸前期黃疸期恢復(fù)期發(fā)熱等自覺癥狀明顯無臨床體征肝酶學(xué)升高平均1W熱退黃疸現(xiàn)消化道癥狀↓肝病表現(xiàn)突出平均3W癥狀緩解一般4W左右甲戊肝：起病較急，80%有畏寒、發(fā)熱甲肝：1、隱性感染多于顯性感染

2、臨床病例無黃疸型多于黃疸型戊肝：1、黃疸前期較長，癥狀較重

2、晚孕、老年、重疊感染時(shí)病情重或病死率高乙、丙、丁型肝炎起病相對較緩與急性黃疸型肝炎比較，有以下特點(diǎn)：臨床上較黃疸型多見，尤其是丙肝整個(gè)病程無黃疸，僅少數(shù)可轉(zhuǎn)為黃疸型臨床癥狀、體征及肝功能損害程度較輕4.1急性肝炎—無黃疸型急性丙肝臨床較輕，無黃疸型占2/3以上慢性肝炎分級、分期標(biāo)準(zhǔn)炎癥活動度（G）纖維化程度（S）級匯管區(qū)及周圍小葉期纖維化程度0無炎癥無炎癥0無1匯管區(qū)炎癥變性及少數(shù)點(diǎn)、灶狀壞死灶1匯管區(qū)纖維化擴(kuò)大，局限竇周幾小葉內(nèi)纖維化2輕度PN變性，點(diǎn)、灶狀壞死或嗜酸性小體2匯管區(qū)周圍纖維化，纖維間隔形成，小葉機(jī)構(gòu)保留3中度PN變性、融合壞死或見BN3纖維間隔伴小葉結(jié)構(gòu)紊亂，無肝硬化4重度PNBN范圍廣，多小葉壞死4早期肝硬化4.2慢性肝炎炎癥活動度（G級）纖維化程度（S期）0011223344輕度中度重度慢性丙肝表現(xiàn)酷似慢性乙肝，但起病較隱匿臨床癥狀及ALT升高水平較乙肝輕。4.2慢性肝炎病程超過6個(gè)月尚無HAV、HEV引起慢性肝炎的證據(jù)主要見于HBV、HCV和HDV感染臨床可分為輕、中、重度●輕度表現(xiàn)可不典型，輕度乏力、納差、肝區(qū)不適，肝功輕度異常?！裰卸劝Y狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查居于輕度和重度之間?！裰囟劝Y狀明顯如乏力、食欲不振、腹脹、尿黃、便溏等，伴肝病病容、肝掌、蜘蛛痣、脾大，ALT、AST反復(fù)或持續(xù)升高，白蛋白降低、球蛋白明顯升高。4.2慢性肝炎病理改變以大塊狀或亞大塊狀肝壞死為特征急性重型肝炎——大塊狀壞死，肝細(xì)胞再生不明顯亞急性重型肝炎——亞大塊狀壞死、可有肝細(xì)胞再生，形成再生結(jié)節(jié)慢性重型肝炎——慢性肝炎或肝硬化基礎(chǔ)，亞大塊狀壞死或大塊壞死4.3重型肝炎亞急性肝壞死起病2W內(nèi)出現(xiàn)極度乏力，明顯消化道癥狀肝濁音界縮?、蚨纫陨系母涡阅X病凝血酶原活動度＜40%者急重肝亞重肝起病15天-26w以上出現(xiàn)上述表現(xiàn)者慢加急重肝慢性肝病+急性肝功能失代償4.3重型肝炎慢重肝肝硬化+慢性肝功能失代償重型肝炎分期早期：①極度乏力；②黃疸進(jìn)行性加深（總膽紅素≧171μmol/L）；③有出血傾向PTA≤40%；④未出現(xiàn)肝性腦病或明顯腹水。中期：肝衰竭早期表現(xiàn)基礎(chǔ)上①出現(xiàn)Ⅱ度以上肝性腦病和（或）明顯腹水；②出血傾向明顯20%<PTA≦30%晚期：肝衰竭中期基礎(chǔ)上出現(xiàn)以下之一者：①難治性并發(fā)癥，如肝腎綜合征、上消化道出血、嚴(yán)重感染和難以糾正的電解質(zhì)紊亂；②出現(xiàn)Ⅲ度以上肝性腦??；③嚴(yán)重出血傾向PTA≦20%常見并發(fā)癥：肝性腦病上消化道出血肝腎綜合征感染4.3重型肝炎總病死率仍在30%～50%出現(xiàn)HRS或Ⅲ期以上HE者，病死率在90%以上炎細(xì)胞浸潤及肝細(xì)胞壞死輕微有明顯毛細(xì)膽管擴(kuò)張膽汁淤積和膽栓形成可見于各型肝炎病毒感染4.4淤膽型肝炎肝功能損害程度與消化道癥狀不成正比PTa

＞60%4.4淤膽型肝炎●起病類似急黃肝，但癥狀較輕，黃疸重；●膽汁淤積表現(xiàn)：皮膚搔癢、大便顏色變淺；●化驗(yàn)：ALT輕度升高，TB顯著升高，以結(jié)合膽紅素為主；γ-GT、ALP及膽固醇明顯升高。4.5肝炎后肝硬化4.5肝炎后肝硬化肝炎肝硬化肝臟炎癥活動臨床+肝組織學(xué)活動性靜止性代償性ChildA級失代償性ChildB、C級4.5肝炎后肝硬化4.5肝炎后肝硬化4.5肝炎后肝硬化病理生理一、黃疸二、肝性腦?。喊敝卸緦W(xué)說氨基酸失衡學(xué)說假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說三、出血四、急性腎功能不全五、肝肺綜合征六、腹水第5部分診斷及鑒別診斷診斷流行病學(xué)資料臨床資料實(shí)驗(yàn)室病前是否到流行區(qū)飲食、飲水輸血、不潔注射史、血液透析等家庭成員是否感染及接觸史冶游史、性伴是否為感染者等5.1流行病學(xué)資料急性、慢性、LC、LF、淤膽1、現(xiàn)病史病程長短癥狀伴隨癥狀體征2、既往史5.2臨床資料5.3實(shí)驗(yàn)室檢查—一般檢查血像肝功能AFPPT、PTaWBCPLTALB/GLODB/TBAST/ALTAKP、GGT肝衰竭肝癌有助于預(yù)后的判斷ALT和AST:其升高提示肝細(xì)胞有損傷，

ALT升高程度與損傷程度不平行；AST缺乏特異性;

“酶膽分離”現(xiàn)象膽紅素其水平與膽汁代謝、排泄程度有關(guān)升高主要原因：肝細(xì)胞損害、肝內(nèi)外膽道阻塞和溶血急性或慢性肝炎時(shí)膽紅素升高，活動性肝硬化時(shí)亦可升高，肝衰竭時(shí)超過171μmol/L。膽紅素是反映肝細(xì)胞損傷嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)ALT升高程度與肝損傷程度不平行總膽紅素水平可反應(yīng)肝細(xì)胞損傷程度PT和PTa敏感地反應(yīng)肝損害的嚴(yán)重程度，提示預(yù)后白蛋白水平——肝臟儲備、合成功能球蛋白——慢性化有關(guān)白/球比例：需綜合分析AKP、GGT與膽汁淤積有關(guān)5.3實(shí)驗(yàn)室檢查—一般檢查膽堿酯酶:由肝細(xì)胞合成，其活性降低提示肝細(xì)胞明顯損傷，其值愈低，提示病情愈重。血氨：肝衰竭時(shí)清除氨的能力減退或喪失，導(dǎo)致血氨升高，常見于重型肝炎、肝性腦病患者。血糖：重型肝炎患者有血糖降低。膽固醇：肝細(xì)胞嚴(yán)重?fù)p傷時(shí)，膽固醇在肝內(nèi)合成減少，膽固醇明顯下降，膽固醇愈低，預(yù)后愈險(xiǎn)惡。梗阻性黃疸時(shí)膽固醇升高。肝纖維化指標(biāo)：HA(透明質(zhì)酸酶)、

PⅢ(Ⅲ型膠原)、CL-Ⅳ(Ⅳ膠原)、LN（層粘連蛋白）等，對肝纖維化診斷有參考價(jià)值。5.3實(shí)驗(yàn)室檢查—血清學(xué)檢查5.3實(shí)驗(yàn)室檢查—血清學(xué)檢查窗口期5.3實(shí)驗(yàn)室檢查—血清學(xué)檢查慢性乙肝存在窗口期嗎？5.3實(shí)驗(yàn)室檢查—血清學(xué)檢查5.3實(shí)驗(yàn)室檢查—血清學(xué)檢查5.3實(shí)驗(yàn)室檢查—血清學(xué)檢查抗HAV-IgM：診斷甲肝最可靠、最敏感的方法抗HAV-IgG：主要用于流行病學(xué)調(diào)查HBsAg：感染但并不能肯定有傳染性抗-HBs：是保護(hù)性抗體HBeAg：是病毒復(fù)制、有傳染性指標(biāo)陰性者不能否定有病毒復(fù)制抗-HBe：應(yīng)結(jié)合HBVDAN檢測?？笻Bc-IgM：提示急性感染或慢性感染再活動抗HBc-IgG：凡有過HBV感染者均可陽性單憑此不能判斷目前HBV的感染狀態(tài)HBVDNA：病毒感染、復(fù)制、有傳染性的直接證據(jù)課程中總結(jié)二抗-HCV：不是保護(hù)性抗體，陽性者有傳染性抗HCV-IgM：無早期診斷價(jià)值持續(xù)陽性預(yù)示慢性化或重癥化HCVRNA：感染和有傳染性的直接證據(jù)HDAg

和HDVRNA均是HCV感染的直接證據(jù)抗HDV-IgM：用于早期診斷診斷慢性HDV感染的敏感指標(biāo)課程中總結(jié)二病理學(xué)檢查：肝穿刺活檢術(shù)其他檢查：B超、CT、MRI等5.3實(shí)驗(yàn)室檢查—其他病原學(xué)診斷甲型肝炎：乙肝肝炎：丙型肝炎：丁型肝炎：戊型肝炎：臨床診斷急性肝炎慢性肝炎重型肝炎（肝衰竭）淤膽型肝炎肝炎肝硬化慢性乙肝診斷⒈慢性HBV攜帶者⒉HBeAg陽性慢性乙型肝炎⒊HBeAg陰性慢性乙型肝炎⒋非活動性HBsAg攜帶者⒌隱匿性慢性乙型肝炎⒍乙型肝炎肝硬化5.4鑒別診斷從以下角度進(jìn)行鑒別：黃疸肝損害腹水第6部分并發(fā)癥及預(yù)后肝炎并發(fā)癥多發(fā)生于HBV和HCV肝硬化原發(fā)性肝癌脂肪肝6.1重型肝炎并發(fā)癥主要有肝性腦病上消化道出血肝腎綜合癥感染HAV：預(yù)后良好無慢性化傾向無演化成肝癌的危險(xiǎn)發(fā)生肝衰竭者罕見6.2預(yù)后HEV：暴發(fā)流行較多見黃疸發(fā)生率高于甲肝臨床癥狀及肝損害程度較甲肝重老年人及孕婦感染后易發(fā)展為重肝，病死率高HBV：嬰幼兒期感染：90%轉(zhuǎn)為慢性成人感染：60%-90%可痊愈

10%-40%為慢性三部曲：肝炎—肝硬化—肝癌HCV：慢性化率為40%～50%，有報(bào)道高達(dá)87.5%30%～50%慢性感染者發(fā)展為肝硬化肝癌發(fā)生率也明顯高于乙肝6.2預(yù)后HDV+HBV易加重病情易慢性化易演變?yōu)楦斡不装l(fā)展為肝癌

HAV

HBV

HCV

HDV

HEV基因組

RNA

DNARNARNARNA傳播途徑消化道血液/體液消化道慢性化否是否血清學(xué)抗HAV-IgM抗HAV-IgG

HBVM抗-HCVHDAg抗HDV-IgM抗HDV-IgG抗HEV-IgM抗HEV-IgG五種肝炎病毒比較第7部分治療以休息、營養(yǎng)等一般治療為主避免濫用藥物不需要抗病毒治療急性丙型肝炎需抗病毒治療60-80%慢性化7.1急性病毒性肝炎的治療7.2慢性病毒性肝炎的治療慢性肝炎治療一般治療藥物治療改善和恢復(fù)肝功能抗肝纖維化免疫調(diào)節(jié)劑抗HBV藥物7.2慢性乙肝抗病毒治療目標(biāo)最大限度地長期抑制HBV復(fù)制，減輕肝細(xì)胞炎性壞死及肝纖維化，延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、肝癌及其它并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長生存時(shí)間。對于部分適合的患者應(yīng)盡可能追求CHB的臨床治愈，即停止治療后持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答、HBSAg消失、并伴有ALT復(fù)常和肝組織學(xué)的改善慢性HBV感染的治療時(shí)機(jī)7.2慢性乙肝抗病毒治療適應(yīng)癥HBVDNAALT治療根據(jù)血清HBVDNA、ALT和肝臟疾病嚴(yán)重程度綜合評估，對HBeAg+患者，發(fā)現(xiàn)ALT水平升高后，可以考慮觀察3--6個(gè)月，如未發(fā)生自發(fā)性HBeAg血清轉(zhuǎn)換，建議抗病毒治療。

HBeAg陽性者：HBVDNA≥20000IU/ml(相當(dāng)于105copies/ml)

HBeAg陰性者：HBVDNA≥2000IU/ml(相當(dāng)于104copies/ml)ALT持續(xù)升高≥2×ULN如用干擾素治療：ALT應(yīng)≤10×ULN血清總膽紅素應(yīng)≤2×ULN慢性乙肝抗病毒治療適應(yīng)癥--特殊考慮存在肝硬化的客觀依據(jù)時(shí)，無論ALT和HBeAg情況，均建議積極抗病毒治療ALT持續(xù)正常（每3個(gè)月一次），年齡>30，伴有肝硬化或肝癌家族史，建議行肝活檢或無創(chuàng)性檢查，明確肝纖維化情況后給予抗病毒治療ALT持續(xù)處于1--2×ULN于，特別是>30歲者，建議行肝活檢或無創(chuàng)性檢查，明確肝纖維化情況后給予抗病毒治療明顯肝臟炎癥（2級以上）或纖維化（2級以上）建議抗病毒治療抗病毒治目前抗乙肝藥物種類

核苷（酸）類似物

-恩替卡韋-替諾福韋酯-替比夫定-阿德福韋酯-拉米夫定干擾素類-普通干擾素-聚乙二醇干擾素目前抗乙肝病毒藥物特點(diǎn)比較α干擾素療程相對固定HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較高療效相對持久無耐藥變異問題需要注射給藥不良反應(yīng)較明顯不適于肝功能失代償者核苷（酸）類似物口服給藥抑制病毒作用強(qiáng)不良反應(yīng)少而輕微可用于肝功能失代償者療程相對不固定HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率低療效不夠持久長期應(yīng)用可產(chǎn)生耐藥變異停藥后可出現(xiàn)病情惡化干擾素治療禁忌癥治療的絕對禁忌證妊娠或短期內(nèi)有妊娠計(jì)劃精神病史（具有精神分裂癥或嚴(yán)重抑郁癥等病史）未能控制的癲癇失代償期肝硬化未控制的自身免疫性疾病伴有嚴(yán)重感染視網(wǎng)膜疾病心力衰竭和慢性阻塞性肺部等基礎(chǔ)疾病治療的相對禁忌證甲狀腺疾病既往抑郁病史未控制的糖尿病高血壓治療前中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1.0×109/L和（或）血小板計(jì)數(shù)<50×109/L抗病毒治療推薦意見--HBeAg陽性CHB對初治患者優(yōu)先推薦選用ETV、TDF或Peg-IFN對于已經(jīng)開始服用LAM、LDT者，如果治療24周后HBVDNA>300拷貝/ml,改用TDF或加用ADV治療。對于已經(jīng)開始服用ADV的患者，如果治療24周后HBVDNA較基線下降<2logIU/mL,改用ETV或TDF抗病毒治療推薦意見--HBeAg陰性CHB對初治患者優(yōu)先推薦選用ETV、TDF或PegIFN對于已經(jīng)開始服用LAM或LdT的患者，如果治療24周后HBVDNA>300拷貝/ml,改用TDF或加用ADV治療。對于已經(jīng)開始服用ADV的患者，如果治療24周后HBVDNA較基線下降<2logIU/mL,改用ETV或TDF目前國際公認(rèn)的藥物：INF-

●宜大劑量、長療程（6～12個(gè)月）

●療效與利巴韋林合用已成為標(biāo)準(zhǔn)治療方案7.2慢性肝炎的治療—抗HCVHCV基因結(jié)構(gòu)圖

結(jié)構(gòu)蛋白編碼區(qū)

非結(jié)構(gòu)蛋白編碼區(qū)5’NCCE1E2/NS1NS2NS3NS4NS5

3’NS

ORF7.3重型肝炎的治療重肝的治療一般和支持促肝細(xì)胞再生防治并發(fā)癥肝細(xì)胞、肝干細(xì)胞干細(xì)胞移植肝移植人工肝支持系統(tǒng)抗病毒藥物病情能否逆轉(zhuǎn)取決于存活肝細(xì)胞的數(shù)量及其再生能力——強(qiáng)調(diào)早發(fā)現(xiàn)、早治療7.3重型肝炎的治療在急性或慢性肝炎的基礎(chǔ)上，出現(xiàn)：①黃疸迅速升高：每天上升17.1mol/L以上②乏力及消化道癥狀進(jìn)行性加重③酶—膽分離④PT進(jìn)行性延長，PTa降低病毒攜帶者：密切隨訪、可行肝穿刺淤膽型肝炎：依據(jù)不同病原給藥肝硬化：抗病毒+對癥治療7.4其他第8部分預(yù)防

管理傳染源切