第七章IP信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

第七章IP3、DAG與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)1．掌握IP3/Ca2+和DAG/PKC信號傳遞途徑的基本過程；PLC水解膜上肌醇磷脂產(chǎn)生IP3和DAG；DAG激活PKC信號途徑。2．熟悉IP3激活Ca2+信號途徑。

【目的要求】一、IP3和DAG雙信使途徑

雙信使途徑介導(dǎo)許多重要的生物過程：如受精、感光、細(xì)胞增殖、分泌、神經(jīng)活動、血小板聚集、平滑肌收縮等。偶聯(lián)肌醇磷脂水解的受體有多種。

PI3K二、肌醇磷脂信號分子的產(chǎn)生與滅活

（一）肌醇磷脂的酶解作用

PI4KPIPK磷酸酶磷酸酶

PI3K參與三種肌醇磷脂相互間的轉(zhuǎn)變PI3KPIPI(3)PPI4KPI(4)PPI3KPI(3,4)P2PI4KPI(4,5)P2PIPKPI3KPI(3,4,5)P3

PI3K參與三種肌醇磷脂相互間的轉(zhuǎn)變

PLC肌醇磷脂的水解

PI3K（二）IP3的滅活

（三）DAG的降解

三、IP3/Ca2+和DAG/PKC信號傳遞途徑雙信使途徑的基本過程：

胞外信號膜受體PLCPIP2IP3Ca2＋信號途徑PKC信號途徑DAG

（一）PLC水解膜上肌醇磷脂產(chǎn)生IP3和DAG

PLCPLCPLC三種PLC

RTK激活PLCγ

NRTK激活PLCγ

GPCR激活PLCβ

（二）IP3激活Ca2+

信號途徑

膜電位、受體G蛋白、PKA胞漿Ca2+（1mol/L）膜鈣通道IP3內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣通道PKC

TheCalcium-regulatedProtease胞內(nèi)Ca2+增加產(chǎn)生的效應(yīng)

胞內(nèi)Ca2+增加產(chǎn)生的效應(yīng)：細(xì)胞運(yùn)動、肌肉收縮、神經(jīng)軸漿流動、染色體移動、神經(jīng)遞質(zhì)合成與釋放、入胞與出胞過程、糖原分解與合成、環(huán)核苷酸的代謝調(diào)節(jié)、多種激素、藥物和毒物的作用、營養(yǎng)物質(zhì)的消化吸收、凝血和傷口愈合等。

IP3受體為四聚體。每個亞基含有三個結(jié)構(gòu)域：

配體結(jié)合域調(diào)節(jié)/轉(zhuǎn)導(dǎo)域通道域NC

IP3受體

影響IP3R鈣通道活性的因素：

Ca2＋

促進(jìn)開放：巰基試劑、ATP抑制開放：肝素、Mg2＋與H＋被PKA磷酸化后對IP3敏感性下降

1.鈣庫肌細(xì)胞－－肌質(zhì)網(wǎng)系統(tǒng)(SR)非肌細(xì)胞－－內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)鈣庫具備：高濃度的鈣高容量低親和力的鈣結(jié)合蛋白

ATP酶系統(tǒng)鈣釋放受體通道

（1）Ca2＋結(jié)合蛋白①EF手（EFhand）型蛋白：CaM、肌鈣蛋白C、肌球蛋白輕鏈、視錐蛋白、鈣視網(wǎng)膜蛋白等。

②Ca2＋/磷脂結(jié)合蛋白：是一種可結(jié)合磷脂的Ca2＋結(jié)合蛋白，與磷脂的結(jié)合可以使其Ca2＋親和性和酶活性增加。如膜聯(lián)蛋白族和C2區(qū)結(jié)構(gòu)蛋白。

膜聯(lián)蛋白族介導(dǎo)膜融合、促進(jìn)細(xì)胞分泌、控制激素與遞質(zhì)釋放、抑制PLA2與PKC的活性、參與細(xì)胞增殖與分化。

C2區(qū)結(jié)構(gòu)蛋白

C2區(qū)名稱源于cPKC的Ca2＋/磷脂結(jié)合域，含有C2區(qū)的蛋白稱為C2蛋白。

PKC、PLA2、PLC、GAP、突觸結(jié)合蛋白等都屬于C2蛋白。它們具有Ca2＋依賴性轉(zhuǎn)位，并可與細(xì)胞內(nèi)活化的PKC受體（receptorsforactivatedPKC，RACK）結(jié)合。

③Ca2＋儲存蛋白：包括肌集鈣蛋白（calsequestrin，CSQ）、鈣衛(wèi)蛋白（calprotectin）、類肌集鈣蛋白（calsequestrin-likeprotein，CLP）等，具有高Ca2＋結(jié)合容量和低Ca2＋親和性。

（2）Ca2＋釋放通道受體有Ryanodine受體（RyR）和IP3受體。

Ca2＋對于IP3受體和RyR受體具有雙向作用。鈣波：胞內(nèi)鈣庫反復(fù)通過正反饋效應(yīng)機(jī)制周期性地釋放鈣，Ca2＋升高以螺旋形式向全細(xì)胞擴(kuò)散。

Ca2＋波

2.Ca2＋的信號傳遞依靠細(xì)胞內(nèi)外的Ca2＋濃度差，有時間和空間兩種傳遞形式：空間形式，亦稱Ca2＋波；時間形式，稱為Ca2＋振蕩，是Ca2＋周期性瞬變，以頻率編碼外來刺激的信息。

3.Ca2＋平衡的維持

細(xì)胞內(nèi)[Ca2＋]蛋白質(zhì)表達(dá)異常、激活Ca2＋依賴性蛋白激酶蛋白質(zhì)降解、活化核酸內(nèi)切酶引起DNA分解不可逆的細(xì)胞損傷

PartialinteractionmapofPDGFreceptor-mediatedintracellularsignaling.

Brokenarrowssignifymultiplesteps.細(xì)胞內(nèi)[Ca2＋]的調(diào)節(jié)

（1）質(zhì)膜鈣泵(Ca2＋-ATP酶)依賴ATP將胞內(nèi)的Ca2＋排到胞外。主要受CaM、酸性磷脂和激酶介導(dǎo)的磷酸化所調(diào)控。

（2）Na＋/Ca2＋交換

Na＋/Ca2＋交換的能量來源于Na＋的電化學(xué)梯度與膜電位，主要受胞內(nèi)外Ca2＋和Na＋的濃度以及ATP的支配。

cytosol

（3）胞內(nèi)鈣庫Ca2＋-ATP酶有多種異構(gòu)體，并具組織特異性，統(tǒng)稱為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣泵（SERCA）。能被PKA和CaMK活化。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2＋泵