抗感染藥物耐藥性的產(chǎn)生及對(duì)策

抗感染藥物耐藥性的產(chǎn)生(chǎnshēng)及對(duì)策國(guó)家(guójiā)食品藥品監(jiān)督管理局藥品評(píng)價(jià)中心 孫忠實(shí)精品資料1有微生物就有耐藥性,有抗菌藥就會(huì)出現(xiàn)耐藥性。達(dá)爾文名言:適者生存。耐藥性分為:①先天性耐藥性:又稱(chēng)原發(fā)性耐藥性、遺傳性耐藥性,內(nèi)源性耐藥性 (Intrinsicresistance),它決定抗菌譜,如窄譜抗菌藥或廣譜抗菌藥;又如肺炎 克雷伯菌對(duì)氨芐西林、嗜麥芽窄食單孢菌對(duì)亞胺培南天然耐藥;②獲得性耐藥性:又稱(chēng)繼發(fā)性耐藥性、非遺傳性耐藥性,外源性耐藥性,（Acquiredresistance），大多是抗微生物藥物(yàowù)誘生,如MRSA,ESBLs,PRSP;獲得性耐藥性,依耐藥程度又分為相對(duì)耐藥(又稱(chēng)中間耐藥)和絕對(duì)耐藥 (又稱(chēng)高度耐藥),③假性耐藥性(Pseudoresistance),體外試驗(yàn)無(wú)活性而在體內(nèi)有活性,如大腸埃 希菌與克雷伯肺炎桿菌對(duì)氨芐/舒巴坦;銅綠假單孢菌對(duì)氨曲南可有假性耐 藥性; ④交叉耐藥性(Crossresistance),耐藥性在結(jié)構(gòu)相似藥物(yàowù)間傳遞所致。矛與盾一精品資料2耐藥性的特征(tèzhēng)耐藥性可以是暫時(shí)的，也可以是持久性的。耐藥性是相對(duì)的、動(dòng)態(tài)的，它因國(guó)家、地區(qū)、菌株、時(shí)間的不同而異。耐藥性可以是對(duì)一種藥物耐藥，也可以對(duì)多種藥物耐藥（稱(chēng)多藥耐藥或多重耐藥，MDR）;耐藥性可由染色體介導(dǎo)，但更多的是由質(zhì)粒介導(dǎo)。質(zhì)粒是捕獲或播散耐藥基因的最佳載體;耐藥性與劑量或應(yīng)用廣泛程度相關(guān),但并非絕對(duì),如銅綠假單孢菌對(duì)頭孢吡肟或美羅培南就不易耐藥;耐藥性在用藥(yònɡyào)2年內(nèi)就發(fā)生者，繼續(xù)使用仍會(huì)繼續(xù)存在、發(fā)展;反之,若2年內(nèi)未發(fā)生耐藥者,即使以后長(zhǎng)期大量使用也不會(huì)有明顯的耐藥性出現(xiàn);耐藥性具有兩面性,既有對(duì)人體有利的一面,也有不利的一面。Drugs2002;62:557~566精品資料3依據(jù)耐藥程度(chéngdù)的抗菌藥物分類(lèi)高耐藥可能性藥物:此類(lèi)藥物應(yīng)限制使用,如氨芐西林、羧芐西林、慶大霉素、四環(huán)素、環(huán)丙沙星、亞胺培南、萬(wàn)古霉素等;低(或無(wú))耐藥可能性藥物:此類(lèi)藥物可不限制使用,如哌拉西林、阿米卡星、多西環(huán)素、米諾環(huán)素、氟喹諾酮類(lèi)(環(huán)丙沙星除外)、三代頭孢(頭孢他定除外)、頭孢吡肟、美羅培南等是優(yōu)先(yōuxiān)選用的抗微生物藥物。精品資料4近年來(lái)發(fā)現(xiàn)(fāxiàn)的典型耐藥菌糖肽類(lèi)抗生素VRE耐萬(wàn)古霉素腸球菌1986糖肽類(lèi)抗生素GRE耐糖肽腸球菌1986-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素MRSA耐甲氧西林金葡菌1961被耐藥的抗菌藥縮寫(xiě)耐藥菌年代β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素PRSP耐青霉素肺炎球菌1967(1992)精品資料5近年來(lái)發(fā)現(xiàn)(fāxiàn)的典型耐藥菌三代頭孢類(lèi)、單環(huán)類(lèi)ESBLs超廣譜酶（40多種細(xì)菌）1998糖肽類(lèi)抗生素G1SA耐糖肽金葡菌1997全部抗結(jié)核藥MDRTb耐多藥結(jié)核桿菌1992β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素MBL產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶的綠膿、沙雷菌1991β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素BLNARβ-內(nèi)酰胺酶陰性耐氨芐西林流感嗜血桿菌1990

2002耐萬(wàn)古霉素金葡菌VRSA萬(wàn)古霉素精品資料6社會(huì)(shèhuì)獲得性耐藥菌株臨床病癥 細(xì)菌學(xué)原因泌尿道感染 產(chǎn)b內(nèi)酰胺酶大腸桿菌屬呼吸道感染 耐藥肺炎球菌、產(chǎn)b內(nèi)酰胺酶 嗜血流感桿菌以及(yǐjí)耐阿莫西 林卡他莫拉菌結(jié)核病 多重耐藥分支結(jié)核桿菌淋病 耐青霉素淋病奈瑟菌屬腹瀉 多種耐藥沙門(mén)菌屬、志賀菌屬 以及(yǐjí)彎曲菌屬 Drugs2002;62:557~566精品資料7醫(yī)院(yīyuàn)獲得性耐藥菌株MRSA和凝固酶陰性(yīnxìng)葡萄球菌對(duì)萬(wàn)古霉素敏感性降低的葡萄球菌耐萬(wàn)古霉素腸球菌（VRE）多重耐藥菌：假單孢菌、克雷白桿菌屬以及腸桿菌屬 Drugs2002;62:557~566精品資料812種抗菌藥對(duì)產(chǎn)ESBLsG--體外抗菌活性（mg/L）比較(bǐjiào)不斷(bùduàn)增加的耐藥性:注:資料來(lái)自北京兩所醫(yī)院00~01;1.亞胺2.美羅3.頭吡4.頭他5.頭哌/舒6.頭西7.替卡/克拉8.哌拉/他唑9.奈10.阿米11.氧氟12.環(huán)丙中國(guó)醫(yī)院感染學(xué)雜志2004,14:217~219精品資料9銅綠(tónglǜ)假單胞菌對(duì)常用抗菌藥的耐藥率（%）不斷(bùduàn)增加的耐藥性:一注:資料來(lái)自廣州二附院98~03;1.阿米2.慶3.環(huán)丙4.氧氟5.亞胺6.氨曲7哌拉.8.替卡/克拉9.頭他10.頭噻11.頭曲12.頭哌13.頭哌/舒巴14.頭吡中國(guó)醫(yī)院感染學(xué)雜志2004,14:607~609精品資料10不斷(bùduàn)增加的耐藥性最新報(bào)告(bàogào),在美國(guó)大約50%金葡菌為MRSA,也是醫(yī)院ICU院內(nèi)感染>50%的致病菌表皮葡萄球菌對(duì)β內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素明顯耐藥;腸球菌約30%對(duì)萬(wàn)古霉素耐藥;銅綠假單孢菌約20%對(duì)QNs耐藥,15%對(duì)亞胺培南耐藥;肺炎球菌約50%對(duì)青霉素耐藥金葡菌對(duì)萬(wàn)古霉素也明顯耐藥(須8~16μg/ml)。NEnglJMed2004;351:523~526不斷增加的耐藥性精品資料11不斷(bùduàn)增加的耐藥性 2000年西班牙Prats等報(bào)告(bàogào)，1985~1987與1995~1998從腸道感染患者分離出3,797株細(xì)菌，發(fā)現(xiàn)喹諾酮類(lèi)對(duì)幽門(mén)螺桿菌的耐藥性，由1985~1987的1%增加到1995~1998年的82%；四環(huán)素類(lèi)由23%增加到70%；對(duì)沙門(mén)菌氨芐西林的耐藥性由8%增加到44%；氯霉素由17%增加到26%；復(fù)方新諾明由0.5%增加到11%；四環(huán)素由1%增加到42%；對(duì)志賀菌、復(fù)方新諾明由1%增加到67%。 AntimicrobAgentsChemother2000;44:1140~1145精品資料12不斷(bùduàn)增加的耐藥性在中國(guó),耐青霉素肺炎鏈球菌(PRSP)約30%,,耐大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素肺炎鏈球菌(MRSP)巳高達(dá)73%,并由高耐藥基因(erm基因)所產(chǎn)生。1994~2001年,我國(guó)32家醫(yī)院,重癥感染患者分離出10,575株G-菌中,屬非發(fā)酵糖革蘭陰性桿菌(gǎnjūn)的銅綠假單孢菌占19.7%,不動(dòng)桿菌(gǎnjūn)占13%,嗜麥芽縮窄單孢菌占3.9%,分別位于第一、第四、第七位,與美國(guó)相似。共同特征是①環(huán)境菌②天然耐多藥③均可引起器械相關(guān)性感染。8年間所有廣譜抗菌藥對(duì)銅綠假單孢菌的耐藥率升高20%~37%,如頭孢他定敏感率由95.8%降為78.8%;環(huán)丙沙星由75.4%降為63.2%;哌拉西林/三唑巴坦由93.0%降為80.7%;亞胺培南由91.5%降為75.4%。中國(guó)抗生素雜志2004;29:193~196不斷增加的耐藥性精品資料139種抗菌藥對(duì)銅綠(tónglǜ)假單孢菌的敏感率

(6國(guó)670個(gè)實(shí)驗(yàn)室,2000~2001)抗菌藥法國(guó)德國(guó)意大利西班牙加拿大美國(guó)菌株數(shù)敏感率%菌株數(shù)敏感率%菌株數(shù)敏感率%菌株數(shù)敏感率%菌株數(shù)敏感率%菌株數(shù)敏感率%阿米卡星9。07268。12。63291。74。72980。82。85796。94。47981。226。45985。8頭孢吡肟8。53454。53。66076。62。73761。22。99170。10。80564。524。11870。7頭孢噻肟NANA2。4025。53。5388。71。76812。71。78925。012。78112。3頭孢他啶9。03170。94。87379。85。70059。43。17873。47。66674。732。06971。5頭孢曲松NANA8822。73。1658。80。15457。13。37716。316。50416。0環(huán)丙沙星9。05757。34。73766。05。40557。83。18271。27。52963。032。01261。0慶大霉素7。99342。44。58172。15。57153。33。16365。87。51667。035。76967。1亞胺培南9。07669。84。43570。85。41863。13。03971。45。41677。630。94974。0哌拉/他唑巴坦8。59871。34。62488。92。91681。92。92680。25。12788。725。15784。9注:所有菌株分離自住院患者(huànzhě)下呼吸道標(biāo)本AntimicrobAgentChemother2003;47:3089~3098精品資料14耐藥菌帶來(lái)的損失(sǔnshī) 美國(guó)(měiɡuó)因耐藥性而使抗感染每年多花400億美元，其中僅因金葡菌耐藥每年多花費(fèi)1.22億美元，院內(nèi)感染每年多花費(fèi)45億美元。精品資料15細(xì)菌(xìjūn)耐藥性的危害使患者不能得到有效的治療使患者患病時(shí)間延長(zhǎng)使患者死亡的危險(xiǎn)性增大使感染性疾病(jíbìng)發(fā)生流行的時(shí)間更長(zhǎng)使其他人感染的危險(xiǎn)性增加使抗感染的費(fèi)用急劇增加精品資料16耐藥性的機(jī)制(jīzhì) 機(jī)制 舉例1.產(chǎn)生藥物失活酶 b內(nèi)酰胺酶;鈍化酶;一種細(xì)菌也可產(chǎn)多種酶2.靶部位發(fā)生改變 PBPs改變使青霉素類(lèi)耐藥;S12蛋白改變使鏈霉 素耐藥;DNA促旋酶或拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ改變使喹喏 酮類(lèi)(QNs)耐藥3.靶旁路系統(tǒng)新建PB2`使甲氧西林對(duì)金葡菌耐藥4.代謝途徑改變?nèi)缁前奉?lèi)耐藥,細(xì)菌自巳合成葉酸 5.膜通透性降低 膜孔蛋白丟失或形成生物膜(Biofilm)， 如亞胺培南對(duì)綠膿桿菌耐藥6.膜泵外排 目前已知有5個(gè)家族、20多種外排泵，如轉(zhuǎn)運(yùn)抗 生素的內(nèi)膜蛋白MexB、MexD;控制抗生素進(jìn)出 細(xì)胞(xìbāo)的外膜蛋白OprM ;連接膜與外排蛋白的膜連 接蛋白MexA等,臨床最有意義的是MexAB— OprM是四環(huán)素、氯霉素、QNs等最常見(jiàn)的耐藥 原因 Drugs2002;62:557~566精品資料17耐藥性的機(jī)制(jīzhì)1,2,3,4,為專(zhuān)一性耐藥，即對(duì)某一種或某一類(lèi)抗菌藥耐藥，目前已成功(chénggōng)得到控制5,6,為非專(zhuān)一性耐藥，即廣譜耐藥，目前尚難以控制精品資料18真菌(zhēnjūn)的耐藥機(jī)制1.膜通透性降低,外排增加,胞內(nèi)藥物減少;外排增加是依賴(lài)于多藥耐藥蛋白(MDRP)介導(dǎo),MDRP主要有兩類(lèi):一為ATP結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(ABCT),為能量依賴(lài)型多藥轉(zhuǎn)運(yùn)載體;另一為易化擴(kuò)散載體超家族(MFS),是通過(guò)化學(xué)勢(shì)能進(jìn)行(jìnxíng)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn),屬非能量依賴(lài)型多藥轉(zhuǎn)運(yùn)載體;2.靶位改變:14去甲基化酶(CYP51)是唑類(lèi)抗真菌藥的靶酶,其結(jié)構(gòu)改變(基因突變)或過(guò)度表達(dá),或靶酶缺乏,均導(dǎo)致此類(lèi)藥物耐藥;3.膜甾醇合成通路改變;4.細(xì)胞壁組成改變:是多烯類(lèi)耐曲霉菌的主要機(jī)制;5.形成生物膜:中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志2004;24:496~498精品資料19DNA促旋酶與拓?fù)洚悩?gòu)

酶Ⅳ的結(jié)構(gòu)(jiégòu)與主要功能Quinolones精品資料20喹諾酮類(lèi)的耐藥機(jī)制(jīzhì)主要是靶酶的喹諾酮類(lèi)耐藥決定區(qū)（QRDR）的gyrA和parC的Ser-81·phe或Tyr和parC的Ser-79·Tyr基因發(fā)生突變所致，其中一種基因突變時(shí)為低水平耐藥，二個(gè)基因同時(shí)突變則為高度耐藥;在G-菌中DNA促旋酶是QNs主要作用靶位;在G+菌中拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ是QNs主要作用靶位。革蘭陰性菌耐藥主要是DNA促旋酶突變;革蘭陽(yáng)性菌耐藥主要是拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ突變,尤其是金葡菌肺炎(fèiyán)鏈球菌;主動(dòng)外排：常見(jiàn)于多藥耐藥菌。親水性的喹諾酮類(lèi)如環(huán)丙、司帕等較疏水性的加替(Gati)、格帕(Grepa)更易通過(guò)膜孔（Prone）外排；C7大基團(tuán)取代基如莫西(Moxi)則難以外排新喹諾酮類(lèi)的吉米(Gemi、克林(Clina)、西他(Sita)對(duì)PRSP仍有效Drugs2002:62:13~59精品資料21我國(guó)臨床常見(jiàn)細(xì)菌耐藥性狀況

（國(guó)家細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)中心,中國(guó)(zhōnɡɡuó)藥品生物制品檢定所）葡萄球菌的耐藥性1959年甲氧西林問(wèn)市，1961年即發(fā)生MRSA近幾年耐藥性的趨勢(shì)：1998年為34.8%，1999年為33.8%，2000年為29.7%不同地區(qū)、不同醫(yī)院、不同病人發(fā)生率不同MRSA1997年發(fā)現(xiàn)(fāxiàn)MRSA對(duì)VCM發(fā)生耐藥(MIC90>8mg/L)，1998年為19.8%，1999年為19.5%，2000年為19%。MRSA對(duì)慶大霉素耐藥率為65.7%，氯霉素為44%，環(huán)丙沙星為73.7%。MRSA亦有多種耐藥菌，包括氯霉素、喹諾酮類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、氨基糖苷類(lèi)、四環(huán)素類(lèi)以及復(fù)方新諾明，耐藥率平均為9.7%中國(guó)抗生素雜志2002;27:129~137精品資料22我國(guó)臨床常見(jiàn)(chánɡjiàn)細(xì)菌耐藥性狀況

（國(guó)家細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)中心,中國(guó)藥品生物制品檢定所）表皮葡萄球菌對(duì)青霉素耐藥率為92.5%。對(duì)環(huán)丙沙星耐藥率為45.9%對(duì)紅霉素耐藥率為75.8%對(duì)慶大霉素耐藥率為22.9%對(duì)氯霉素耐藥率為38.2%對(duì)四環(huán)素耐藥率為55.4%對(duì)頭孢噻肟耐藥率為8.7%對(duì)復(fù)方(fùfāng)新諾明耐藥率為73.9% 中國(guó)抗生素雜志2002;27:129~137精品資料23我國(guó)臨床常見(jiàn)細(xì)菌耐藥性狀況

（國(guó)家(guójiā)細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)中心,中國(guó)藥品生物制品檢定所）金黃色葡萄球菌對(duì)青霉素耐藥率為92.9%。對(duì)環(huán)丙沙星耐藥率為36.4%對(duì)紅霉素耐藥率為71.3%對(duì)慶大霉素耐藥率為31.5%對(duì)氯霉素耐藥率為24.2%對(duì)四環(huán)素耐藥率為47.5%對(duì)頭孢噻肟耐藥率為26.5%對(duì)復(fù)方新諾明耐藥率為41.3%

中國(guó)(zhōnɡɡuó)抗生素雜志2002;27:129~137精品資料24我國(guó)臨床(línchuánɡ)常見(jiàn)細(xì)菌耐藥性狀況

（國(guó)家細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)中心,中國(guó)藥品生物制品檢定所）腸球菌對(duì)萬(wàn)古霉素耐藥率為11.2%~22%對(duì)環(huán)丙沙星耐藥率為78%~86.9%對(duì)青霉素耐藥率為28.9%~63.6%對(duì)四環(huán)素耐藥率為69.9%~79.9%對(duì)氯霉素耐藥率為46.7%~57.6%對(duì)慶大霉素(高濃度)耐藥率為50.5%~62.4%

中國(guó)(zhōnɡɡuó)抗生素雜志2002;27:129~137精品資料25我國(guó)臨床(línchuánɡ)常見(jiàn)細(xì)菌耐藥性狀況

（國(guó)家細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)中心,中國(guó)藥品生物制品檢定所）VRE對(duì)萬(wàn)古霉素耐藥率為100%對(duì)環(huán)丙沙星耐藥率為56%對(duì)青霉素耐藥率為42.3%對(duì)氨芐西林耐藥率為46.2%對(duì)四環(huán)素耐藥率為60.4%對(duì)氯霉素耐藥率為58.1%對(duì)慶大霉素（高濃度）耐藥率為33.3%中中國(guó)(zhōnɡɡuó)抗生素雜志2002;27:129~137精品資料26我國(guó)臨床(línchuánɡ)常見(jiàn)細(xì)菌耐藥性狀況

（國(guó)家細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)中心,中國(guó)藥品生物制品檢定所）PRSE對(duì)青霉素耐藥率為22.5%對(duì)苯唑西林耐藥率為17.5%對(duì)頭孢膚辛耐藥率為22.5%對(duì)環(huán)丙沙星耐藥率為45%對(duì)紅霉素耐藥率為40%對(duì)青霉素高度耐藥的PRSP常為多重耐藥菌

中國(guó)(zhōnɡɡuó)抗生素雜志2002;27:129~137精品資料27我國(guó)臨床常見(jiàn)細(xì)菌(xìjūn)耐藥性狀況

（國(guó)家細(xì)菌(xìjūn)耐藥性監(jiān)測(cè)中心,中國(guó)藥品生物制品檢定所） 銅綠假單胞菌 （1994年與2000年的發(fā)生率）對(duì)阿米卡星分別為7.9%與14%對(duì)頭孢哌酮分別為12.9%與22.1%對(duì)頭孢他啶分別為10.0%與18.1%對(duì)環(huán)丙沙星分別為8.9%與21.0%對(duì)慶大霉素分別為27.1%與33.0%對(duì)哌拉西林分別為14.9%與27.0%

中國(guó)(zhōnɡɡuó)抗生素雜志2002;27:129~137精品資料28我國(guó)臨床常見(jiàn)細(xì)菌耐藥性狀況

（國(guó)家細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)中心,中國(guó)藥品(yàopǐn)生物制品檢定所）銅綠假單孢多重耐藥菌 (1994年與2000年發(fā)生率)雙重(shuāngchóng)耐藥菌分別為10.8%與15.3%三重耐藥菌分別為4.5%與11.6%四重耐藥菌分別為4.1%與9.3% 中國(guó)抗生素雜志2002;27:129~137精品資料29我國(guó)臨床常見(jiàn)細(xì)菌耐藥性狀況

（國(guó)家細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)中心,中國(guó)(zhōnɡɡuó)藥品生物制品檢定所） 沙門(mén)菌屬（1994~1997與1998~2000年的發(fā)生率）氨芐西林分別為4.4%~43.5%氯霉素分別為0~28.3%復(fù)方(fùfāng)新諾明分別為16.7%~49.5%四環(huán)素分別為0~50%環(huán)丙沙星分別為0.6%~15.9%頭孢噻肟分別為0.6%~14.6%頭孢他啶分別為0~11.5%頭孢曲松分別為0~0 中國(guó)抗生素雜志2002;27:129~137精品資料301994—2001年中國(guó)ICUG-菌耐藥性監(jiān)測(cè)研究(yánjiū)

（中國(guó)醫(yī)院內(nèi)病原菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)）

注:1.7年間10279株菌對(duì)9種抗菌藥的總敏2.全國(guó)32家教學(xué)醫(yī)院(yīyuàn)64次監(jiān)測(cè)精品資料31注:1.7年間銅綠(tónglǜ)假單胞菌對(duì)8種抗菌藥的敏感性2.全國(guó)32家教學(xué)醫(yī)院64次監(jiān)測(cè)1994—2001年中國(guó)ICUG-菌耐藥性監(jiān)測(cè)(jiāncè)研究

（中國(guó)醫(yī)院內(nèi)病原菌耐藥監(jiān)測(cè)(jiāncè)網(wǎng)）一一精品資料32注:1.7年間大腸(dàcháng)埃希菌對(duì)8種抗菌藥的敏2.全國(guó)32家教學(xué)醫(yī)院64次監(jiān)測(cè)1994—2001年中國(guó)(zhōnɡɡuó)ICUG-菌耐藥性監(jiān)測(cè)研究（中國(guó)(zhōnɡɡuó)醫(yī)院內(nèi)病原菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)）精品資料33注:1.7年間不動(dòng)桿菌對(duì)8種抗菌藥的敏感性2.全國(guó)(quánɡuó)32家教學(xué)醫(yī)院64次監(jiān)測(cè)1994—2001年中國(guó)(zhōnɡɡuó)ICUG-菌耐藥性監(jiān)測(cè)研究（中國(guó)(zhōnɡɡuó)醫(yī)院內(nèi)病原菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)）精品資料34注:1.7年間陰溝腸桿菌(gǎnjūn)對(duì)8種抗菌藥的敏感性 2.全國(guó)32家教學(xué)醫(yī)院64次監(jiān)測(cè)1994—2001年中國(guó)ICUG-菌耐藥性監(jiān)測(cè)研究(yánjiū)（中國(guó)醫(yī)院內(nèi)病原菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)）精品資料351994—2001年中國(guó)ICUG-菌耐藥性監(jiān)測(cè)(jiāncè)研究（中國(guó)醫(yī)院內(nèi)病原菌耐藥監(jiān)測(cè)(jiāncè)網(wǎng)）由表可知,歷年(lìnián)敏感率最高的是亞胺培南,7年間始終保持在84%~89%之間,平均為87%;其次是頭孢哌酮/舒巴坦,敏感率為80%,但己從94年的86%降至01年的75%;阿米卡星為75%,頭孢他定為73%,頭孢吡肟為72%,哌拉西林/三唑巴坦為71%,環(huán)丙沙星敏感率從69%降為56%,其他抗菌藥的敏感率均不到50%精品資料36抗菌藥的濫用(lànyòng)(美國(guó))范圍 方式 濫用率人類(lèi)(50%) 院內(nèi)(20%) 20%~50% 社區(qū)(80%)農(nóng)牧業(yè)(50%) 治療性(20%) 40%~80% 預(yù)防(yùfáng)/促生長(zhǎng)(80%)精品資料37開(kāi)發(fā)新抗菌藥越來(lái)越難專(zhuān)家評(píng)論：最近25年來(lái)，F(xiàn)DA除批準(zhǔn)利奈唑烷(Linezolid,ZYVOX)外，基本上無(wú)新抗菌藥問(wèn)世。為此,我們要萬(wàn)分珍惜目前臨床正在(zhèngzài)使用、并很有效的抗菌藥。(此藥2000年問(wèn)市,目前己有2%∽3%腸球菌耐藥)。JAMA2001;285:601-605精品資料38來(lái)自(láizì)WHO的報(bào)告中國(guó)97%的病毒性支氣管感染患者使用了抗菌藥;在初級(jí)醫(yī)療保健體系中30%~60%患者使用了抗菌藥;私人醫(yī)師(yīshī)對(duì)兒科病人的41%使用了抗菌藥;對(duì)耐藥菌治療的所需費(fèi)用為敏感菌的100倍。精品資料39來(lái)自(láizì)WHO的報(bào)告醫(yī)院獲得性感染(gǎnrǎn)顯著增加;美國(guó)每年有4萬(wàn)死亡病例是由耐藥菌所致;食源性感染(gǎnrǎn)大幅度增加;全球每年死亡5200萬(wàn)人,其中1/3死于感染(gǎnrǎn);性疾病,占死因第一位;耐藥性問(wèn)題已成為全球性問(wèn)題;精品資料40來(lái)自(láizì)WHO的報(bào)告為此,在本世紀(jì)初發(fā)布了《遏制細(xì)菌耐藥性全球(quánqiú)發(fā)展戰(zhàn)略》,要求各國(guó)同共努力遏制細(xì)菌耐藥性的傳播和蔓延。、精品資料41耐藥性的嚴(yán)重性與復(fù)雜性耐藥的速度越來(lái)越快耐藥的程度越來(lái)越重耐藥的細(xì)菌越來(lái)越多耐藥的幾率越來(lái)越高 總之，耐藥性已成為一個(gè)(yīɡè)全球性問(wèn)題，人類(lèi)正在為過(guò)度使用抗菌藥而付出巨大代價(jià)精品資料42人類(lèi)面臨(miànlíng)感染的新挑戰(zhàn)自1929年亞歷山大(yàlìshāndà)·弗萊明發(fā)現(xiàn)青霉素以來(lái)，人類(lèi)和細(xì)菌就展開(kāi)了一場(chǎng)殊死的競(jìng)賽。大半個(gè)世紀(jì)以來(lái)，這場(chǎng)競(jìng)賽總的說(shuō)，人類(lèi)（抗菌藥物）始終保持著微弱的領(lǐng)先地位。80年代人們認(rèn)為已征服了所有傳染病，實(shí)際上這只不過(guò)是一個(gè)幻想。1998年WHO報(bào)告感染死亡人數(shù)占全部死亡人數(shù)第二位,其中發(fā)展國(guó)家又占1/2一精品資料43人類(lèi)(rénlèi)面臨感染的新挑戰(zhàn)一個(gè)細(xì)菌在24小時(shí)內(nèi)可將耐藥基因留下1,677,722個(gè)后代，還橫向傳給其他細(xì)菌?？咕幬锛涌炝思?xì)菌抗藥基因蔓延的速度。1998年在美國(guó)前10位死亡原因中，前5位均為感染?。悍窝?、AIDS、慢性肝病、慢性阻塞性肺病、腫瘤(zhǒngliú)近年來(lái)，因感染的死亡率增加了58%，在ICU中，耐藥菌感染約占28%。在美國(guó)，90%金葡菌對(duì)b內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素耐藥。人類(lèi)面臨感染的新挑戰(zhàn)精品資料44新興感染癥(emerginginfectionsdisease,EID) ——人類(lèi)面臨(miànlíng)的又一次戰(zhàn)爭(zhēng)過(guò)去20年，出現(xiàn)了40種新的感染?。ú《?2種，細(xì)菌9種，寄生蟲(chóng)9種），如1977年的埃博拉出血熱(Ebola病毒)，軍團(tuán)?。ㄜ妶F(tuán)菌）。1982年的O157（出血性大腸炎，溶血性尿毒癥綜合征），萊姆病、胃炎、胃潰瘍、胃癌（幽門(mén)螺桿菌）。1983年的愛(ài)滋病(HIV)。1988年HEV(E型肝炎(ɡānyán))。1989年HCV(C型肝炎(ɡānyán))。1990年突發(fā)性發(fā)疹(HHV7)，1992年O139(新型霍亂)。1996年HGV（庚型肝炎(ɡānyán)），克雅病毒（海綿狀腦病）。1997年TTV（肝炎(ɡānyán)？）1999年Nipah病毒（腦炎）。2002年SRAS病毒。精品資料45再興感染(gǎnrǎn)癥

(Reemerginginfectionsdiseases,RID)機(jī)制：病原體變異或耐藥菌的增加疾?。航Y(jié)核病、流行性感冒(1997.H5N1)、百日咳、碳疽病、登革熱、黃熱病、狂犬病、多種病毒感染(gǎnrǎn)、瘧疾、霍亂、VRE、PRSP、ESBL、MRTb（多藥耐性結(jié)核藥）、MRSA（約占臨床分離的金葡菌60%)、GRE（耐糖肽腸球菌）原有標(biāo)準(zhǔn)治療方案對(duì)再興感染(gǎnrǎn)癥基本無(wú)效精品資料46防治(fángzhì)耐藥菌的對(duì)策1.根據(jù)藥效學(xué)制訂方案：2.嚴(yán)格控制預(yù)防使用和農(nóng)業(yè)、飼料(sìliào)的使用：美國(guó)每年家禽、家畜使用抗菌藥約6000噸，其中非治療目的5600噸，用于治療為450噸;此外，人類(lèi)使用約650噸，即95%用于動(dòng)物。有84%對(duì)至少一種藥物耐藥，53%至少對(duì)3種以上藥物耐藥。NEnglJMed2001;345:1202~12033.采取限用策略：如輪作制，恢復(fù)細(xì)菌對(duì)藥物的敏感性，可以限用某幾種（美國(guó)Queen醫(yī)院規(guī)定，凡使用CER者均須征得醫(yī)院藥學(xué)和治療委員會(huì)同意，用量不但顯著下降，耐藥率下降45%）。美國(guó)科學(xué)家聯(lián)合會(huì)最近提出，限制與禁止飼料(sìliào)使用3代頭孢菌素和喹諾酮類(lèi)藥物，僅限獸醫(yī)使用4.大力倡導(dǎo)序貫療法和OPAT療法：注射用耐藥率高。精品資料475.加強(qiáng)監(jiān)控，掌握致病菌變化以及耐藥情況。衛(wèi)生部對(duì)三甲醫(yī)院指令性要求:抗菌藥使用率<50%;細(xì)菌培養(yǎng)率>50%6.實(shí)施以教育為基礎(chǔ)的抗菌藥物管理計(jì)劃(1)及時(shí)提供信息與建議(jiànyì)(2)崗前培訓(xùn),繼續(xù)教育,學(xué)分考核(3)克服在私利驅(qū)動(dòng)下使用，規(guī)范處方(4)實(shí)行公眾教育，認(rèn)識(shí)耐藥菌的增加是人類(lèi)的災(zāi)害(4)建立相應(yīng)法規(guī)，適當(dāng)限制使用7.防止交叉感染,一經(jīng)發(fā)現(xiàn)MRSA,VRE等耐藥菌,即對(duì)患者進(jìn)行隔離防治(fángzhì)耐藥菌的對(duì)策精品資料48減少耐藥性的有效(yǒuxiào)方法準(zhǔn)確進(jìn)行診斷正確選用抗菌藥選擇(xuǎnzé)最佳給藥途徑劑量給予適當(dāng)決定最佳間隔時(shí)間確定適宜療程盡量不用或少用抗菌藥精品資料49抗菌藥用量與產(chǎn)ESBLs細(xì)菌(xìjūn)分離率方法:統(tǒng)計(jì)分析98~02年每年使用復(fù)方β.內(nèi)酰胺酶制劑(zhìjì)與產(chǎn)ESBLs的大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌分離率間的相關(guān)性結(jié)果:5年來(lái)復(fù)方β.內(nèi)酰胺酶制劑(zhìjì)總用量由16.54kg/年增至156.868kg/年,增加了8.5倍,培養(yǎng)標(biāo)本由10,897份增至18,567份,增加了70.4%,r=0.884,p<0.05,年平均每份送檢標(biāo)本中此類(lèi)藥物用量與產(chǎn)ESBLs細(xì)菌分離率相關(guān)系數(shù)r=0.889,p<0.05,說(shuō)明兩者呈正相關(guān)。

中華醫(yī)院感染學(xué)雜志2004;14:130∽132一精品資料50氟喹諾酮類(lèi)用量與銅綠(tónglǜ)假單胞菌和革藍(lán)陰性菌耐藥率的關(guān)系JAMA2003;289:885~888精品資料51抗菌藥分兩類(lèi)：根據(jù)1991年抗感染藥理學(xué)國(guó)際學(xué)會(huì)(ISAP)定義(dìngyì)

重要參數(shù)為：Cmax/MIC比值>8～10,或AUC/MIC之比>50～100時(shí)有效率>90%，。即濃度越高殺菌力越強(qiáng)，如喹諾酮類(lèi)、氨基糖苷類(lèi)、阿奇霉素。達(dá)到方法是大劑量每日1次給藥。ISAP給Cmax/MIC定義(dìngyì)是由MIC劃分峰濃度,也可用peak/MIC、抑制商(IQ)或抑制比率(IR);ISAP給AUC/MIC定義(dìngyì)是由MIC劃分為在24h期間,濃度-時(shí)間曲線下面積。若下標(biāo)未注明時(shí)間周期,即表示是在穩(wěn)態(tài)時(shí)的24h值。1991年又提出抑制曲線下面積(Areaundertheinhibitorycurve,AUIC),即AUC(濃度超過(guò)致病菌MIC)與MIC的比值或AUC24/MIC如何根據(jù)藥效學(xué)制定(zhìdìng)給藥方案一(1)濃度依賴(lài)型殺菌劑：精品資料52其重要參數(shù)是Time>MIC,也可寫(xiě)成Tc>MIC或T>MIC,ISAP給Time>MIC定義是在24h中,藥物濃度維持在MIC以上累積的時(shí)間百分率。(如時(shí)間周期不是24h,應(yīng)加說(shuō)明)。主要用于預(yù)測(cè)β內(nèi)酰胺類(lèi)、糖肽類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、克林霉素、四環(huán)素類(lèi)、達(dá)托霉素(Daptomycin)、喹奴斯汀/達(dá)福斯汀以及(yǐjí)惡唑烷酮類(lèi)抗菌藥的療效,。具體言之，在感染部位藥物濃度超過(guò)MIC的持續(xù)時(shí)間，即T>MIC，通常大于2次間隔給藥時(shí)間的50％～60%時(shí)，殺菌率最高，不同菌種要求占給藥間隔的百分比不同。為此需要高效、長(zhǎng)效的藥物，或每日多次給藥，或持續(xù)滴注，以維持間隔時(shí)間的50-60%內(nèi)藥物濃度在MIC2-4倍,即使再增加濃度殺菌作用亦不增強(qiáng)。(2)時(shí)間(shíjiān)依賴(lài)型（非濃度依賴(lài)型）：精品資料53T>MIC是預(yù)測(cè)(yùcè)β內(nèi)酰胺類(lèi)、糖肽類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、克林霉素、四環(huán)素類(lèi)、達(dá)托霉素(Daptomycin)、喹奴斯汀/達(dá)福斯汀以及惡唑烷酮類(lèi)抗菌藥療效的指標(biāo)實(shí)驗(yàn)1：青霉素和頭孢菌素治療肺炎球菌感染動(dòng)物，當(dāng)血藥濃度T>MIC不超過(guò)給藥間隔的20%時(shí)，死亡率為100%，如達(dá)到40-50%或更高時(shí)，細(xì)菌學(xué)清除率可達(dá)90-100%。精品資料54實(shí)驗(yàn)2：用頭孢呋肟和頭孢克洛治療中耳炎和鼻竇炎，前者(qiánzhě)療效優(yōu)于后者，原因是頭孢呋肟的T>MIC可達(dá)給藥間隔的35%,而頭孢克洛僅為20%。精品資料55口服b-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素對(duì)青霉素敏感(mǐngǎn)、

中敏、耐藥肺炎鏈球菌的T>MIC藥名劑量及用法肺炎鏈球菌敏感中敏耐藥MIC90T>MICMIC90T>MICMIC90T>MIC阿莫西林/棒酸500mgTID0.06100%155%243%頭孢克洛500mgTID0.560%160%640%頭孢呋肟500mgBID0.1275%235%80%頭孢帕羅500mgBID0.2575%432%160%氯碳頭孢400mgBID0.550%160%160%頭孢泊肟200mgBID0.2583%221%40%頭孢克肟400mgQID0.559%160%640%精品資料56近期(jìnqī)應(yīng)用的PD/PK參數(shù)AUC>MICAUICMIC精品資料57抗菌藥的藥效學(xué)特性(tèxìng)1.抗菌作用(zuòyòng)為濃度依賴(lài)性和長(zhǎng)PAE:氨基糖苷類(lèi)、氟喹諾酮類(lèi)、甲硝唑等，強(qiáng)調(diào)最大藥物濃度。2.抗菌作用(zuòyòng)為時(shí)間依賴(lài)性和短（無(wú)）PAE：青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、單環(huán)類(lèi)、碳青霉烯類(lèi)、克林霉素等,強(qiáng)調(diào)最大接觸時(shí)間。3.抗菌作用(zuòyòng)為時(shí)間依賴(lài)性和長(zhǎng)PEA：阿奇霉素、四環(huán)素類(lèi)、萬(wàn)古霉素,強(qiáng)調(diào)每天最大劑量。精品資料58抗菌藥的殺菌作用特性(tèxìng)與PK/PD參數(shù)殺菌作用特性PK/PD參數(shù)抗菌藥濃度依賴(lài)性殺菌和強(qiáng)持續(xù)效應(yīng)AUC/MIC或Cmax/MIC氟喹諾酮類(lèi)、氨基糖苷類(lèi)、制霉菌素、兩性霉素B時(shí)間依賴(lài)性殺菌和弱~中等程度持續(xù)效應(yīng)T>MICb內(nèi)酰胺類(lèi)、老的紅霉素類(lèi)、伊曲康唑、克林霉素、利奈唑烷時(shí)間依賴(lài)性殺菌和強(qiáng)持續(xù)效應(yīng)AUC>MIC新大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)，如阿奇霉素，四環(huán)素類(lèi)、萬(wàn)古霉素、氟康唑精品資料59抑制細(xì)菌(xìjūn)突變的藥物濃度抑制細(xì)菌突變的藥物濃度,又稱(chēng)防耐藥突變濃度

（MutantPreventionConcentration,MPC）：表示在治療過(guò)程中,為防止選擇性耐藥菌的突變所需抗菌藥物的濃度,如果抗菌藥濃度超過(guò)MPC,即可同時(shí)殺滅敏感菌和耐藥菌。不同細(xì)菌的MPC不同。MPC與MIC之間就是(jiùshì)防突變窗(MSW),如果藥物濃度僅僅大于MIC,容易選擇出耐藥菌,在臨床選擇藥物時(shí),應(yīng)選擇藥物濃度既高于MIC,又高于MPC藥物,這樣就關(guān)閉了MSW,既能有效殺菌叉能防止細(xì)菌耐藥。新QNs在治療全過(guò)程(24h),血清與組織的藥物濃度均保持在MPC之上，能安全地給予較大劑量,如莫西、吉米、加替、左氧氟沙星大于MPC的時(shí)間分別是18、4、2、0h。

GarauJ.2004,8,19報(bào)告一精品資料60如何(rúhé)根據(jù)藥效學(xué)制定給藥方案

最近研究證實(shí)(zhèngshí),QNs的MPC一般保持在MIC的7倍以上,就可避免選擇出耐藥菌;莫西沙星的AUC/MIC之比是加替沙星的2倍,左氧氟沙星的6倍,可見(jiàn)其抗菌力不僅很強(qiáng)且不易耐藥。精品資料61莫西沙星血藥濃度與肺炎(fèiyán)鏈球菌MPC的關(guān)系

(400mg/d)BlondeauJ.M.報(bào)告(bàogào)精品資料62加替沙星血藥濃度與肺炎(fèiyán)鏈球菌MPC的關(guān)系

(400mg/d)BlondeauJ.M.報(bào)告(bàogào)精品資料63左氧氟沙星血藥濃度與肺炎(fèiyán)鏈球菌MPC的關(guān)系

(500mg/d)氧BlondeauJ.M.報(bào)告(bàogào)精品資料64氟喹諾酮類(lèi)的最佳(zuìjiā)的AUIC革蘭陰性菌革蘭陽(yáng)性菌最低殺菌(shājūn)12530防耐藥菌>100>200迅速起效>250>175PaladinoJ.A報(bào)告一精品資料65PaladinoJ.A報(bào)告(bàogào)精品資料66如何根據(jù)(gēnjù)藥效學(xué)制定給藥方案

小結(jié)1.給藥劑量應(yīng)達(dá)到MPC濃度之上,安全濃度以下最為理想,既可殺滅敏感菌株,又不產(chǎn)生耐藥菌;2.抗菌藥在MSW內(nèi)的時(shí)間越長(zhǎng),越可能(kěnéng)選擇出耐藥菌株,因此所選抗菌藥的MIC一定要維持6~12h以上;3.如果AUIC>100,幾乎很少在治療后發(fā)生耐藥菌;如<100,治療2周后,有80%細(xì)菌在治療后可產(chǎn)生耐藥性;4.如果要迅速殺菌,AUIC必須超過(guò)150,<125時(shí)只有60%的細(xì)菌被清除。

PaladinoJ.A報(bào)告精品資料67抗菌藥使用(shǐyòng)原則 適當(dāng)治療:1.根據(jù)臨床須知指南或用藥經(jīng)驗(yàn)選擇藥物;2.病原微生物對(duì)所選藥物敏感(mǐngǎn);3.患者對(duì)所選藥物不過(guò)敏;4.患者對(duì)所選藥物以前無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。PaladinoJ.A報(bào)告精品資料68中國(guó)首部

《抗菌藥物(yàowù)臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》出臺(tái)2004年10月9日由國(guó)家衛(wèi)生部、國(guó)家中醫(yī)藥管理局、總后衛(wèi)生部共同制定、頒布了我國(guó)第一部有關(guān)抗菌藥物科學(xué)、合理應(yīng)用的指導(dǎo)(zhǐdǎo)原則。意義重大,與其他相關(guān)法規(guī)一起,將使我國(guó)濫用抗菌藥的局面得到遏制;主要依據(jù)我國(guó)實(shí)際情況和30余所醫(yī)療、科研單位的循證資料制定;共有19類(lèi)抗菌藥;《原則》將抗菌藥實(shí)行分級(jí)管理,共分三大類(lèi):非限制使用類(lèi),限制使用類(lèi)及特殊使用類(lèi);對(duì)32種感染性疾病制定了具體用藥方案;根據(jù)抗菌藥物敏感性和微生物耐藥性的變化規(guī)律不時(shí)修改調(diào)整;本《原則》為指導(dǎo)(zhǐdǎo)性文件而非強(qiáng)制性實(shí)施,應(yīng)結(jié)合本地區(qū)、本單位及患者病情個(gè)體化用藥。精品資料69抗菌藥使用(shǐyòng)原則 充分治療(zhìliáo):1.給藥劑量必須滿足藥代學(xué)和藥效學(xué)原則;2.對(duì)QNs而言,Cmax/MIC比值應(yīng)>12;AUIC對(duì)G+應(yīng)>30,對(duì)G-應(yīng)>125。