毒理學基礎課件

哈爾濱醫(yī)科大學公共衛(wèi)生學院李百祥教授毒理學基礎毒理學原理第一章緒論概述簡史展望毒理學原理第二章毒理學基本概念毒物、毒性、毒效應、毒效應譜劑量、劑量-反應關系毒理學研究方法毒性參數與安全限值毒理學原理第三章毒物在體內的生物轉運和轉化轉運轉化毒物動力學毒理學原理第四章毒作用機制毒物的ADME過程與靶器官靶分子的反應細胞調節(jié)功能障礙修復障礙第五章毒作用影響因素化學物本身的因素機體因素環(huán)境因素化學物的聯合作用毒理學動物實驗基礎（補）實驗動物動物實驗第六章一般毒性作用急性毒性局部刺激與致敏短期、亞慢性、慢性第七章致突變作用第八章致癌作用第九章發(fā)育毒性與致畸作用第十一章管理毒理學危險度評價安全性評價靶器官毒理學毒理學基礎

TheBasicofToxicology毒理學原理ThePrincipleofToxicology第一章緒論（2學時）第二章毒理學基本概念（2學時）第一章緒論

第一節(jié)毒理學概述一、概念

1.毒理學（Toxicology）是從醫(yī)學角度，研究外源化學物質對生物機體的損害作用及機理的科學。（第三版教材）第一節(jié)毒理學概述毒理學定義（第四版教材）傳統定義：外源化學物對生物體的損害作用。現代毒理學定義：以毒物為工具在實驗醫(yī)學和治療學的基礎上發(fā)展為研究化學、物理和生物因素對機體的損害作用

生物學機制

危險度評價和危險度管理的科學第一節(jié)毒理學概述五版：傳統定義：Xenobiotics/Livingorganisms/Adverseeffects現代毒理學：研究所有外源因素（如化學、物理和生物因素）對生物系統(livingsystems)的

損害作用

生物學機制(biologicmechanisms)、

安全性評價（safetyevaluation）

危險性分析(riskanalysis)的科學。2.衛(wèi)生毒理學

（hygienetoxicology，preventivetoxicology）

是利用毒理學的概念和方法，從預防醫(yī)學角度出發(fā)，研究人類生活和生產活動中可能接觸的外來化合物對機體的生物學作用，特別是損害作用及其機理的科學。

第一節(jié)毒理學概述3.外來化合物（Xenobiotics）（1）定義：是存在于人類生活的外環(huán)境中，可能與機體接觸并進入機體，并產生生物學作用的化學物質。（2）特點：①非人體組成成分。②非人體所需營養(yǎng)物;③也不是維持正常生理功能和生命所必需物質。④可由外環(huán)境通過一定環(huán)節(jié)和途徑進入機體，并產生一定的生物學作用。第一節(jié)毒理學概述（3）不同的稱謂：外源化合物

外源化學物外來生物活性物質

（4）與之對應的物質：內源化合物內源化學物內源活性化合物

第一節(jié)毒理學概述二、毒理學的研究領域（一）描述毒理學（descriptivetoxicology)

通過一定的方法研究毒物對生物（人、動物、植物……）的毒性有無性質強弱是機制毒理學和管理毒理學的基礎第一節(jié)毒理學概述（二）機制毒理學（mechanistictoxicology)研究化學物對生物機體產生毒作用的細胞、生化、分子機制。其作用有：1.證實與人類直接相關的實驗動物中所觀察到的損害作用。2.驗證可能與人類無關的發(fā)生于實驗動物中的有害效應。3.設計和生產較為安全的化學物以及合理治療化學中毒和臨床疾病。4.進一步加深對基礎生理學、藥理學、細胞生物學和生物化學的了解。用途：預防、治療、管理。（三）管理毒理學（regulatorytoxicology)

根據描述、機制毒理學的研究資料進行科學決策，協助政府部門制定相關法規(guī)、條例和管理措施并使之付諸實施，以確?；瘜W品、食品、藥品等進入市場足夠安全，以保證人民群眾身心健康。（如衛(wèi)生標準的制定）第一節(jié)毒理學概述三、毒理學是科學與藝術的結合科學性：觀察和收集資料的嚴密性、真實性和科學性藝術性：如何利用觀察到的資料進行預測和推測？動物————人？第一節(jié)毒理學概述四、衛(wèi)生毒理學的任務

1.對化學物進行安全性評價

2.研究機體與化學物相互作用的規(guī)律（亦即中毒機理的研究）

3.為制訂衛(wèi)生標準提供毒理學依據

第一節(jié)毒理學概述五、毒理學的研究方法

㈠實驗研究方法

1.體內實驗法（invivotest）

2.體外實驗法（invitrotest）㈡人體觀察

㈢流行病學研究研究方法流行病學研究受控的臨床研究毒理學體內試驗毒理學體外試驗優(yōu)點·真實的暴露條件·在各化學物之間發(fā)生相互作用·測定在人群的作用·表示全部的人敏感性·規(guī)定的受控的暴露條件·在人群中測定反應·對某組人群(如哮喘)的研究是有力的證據·能測定效應的強度·易于控制暴露條件·能測定多種效應·能評價宿主特征的作用（如：性別、年齡、遺傳特征等）和其他調控因素（飲食等）·可能評價機制·影響因素少，易于控制·可進行某些深入的研究（如：機制，代謝）·人力物力花費較少缺點·耗資、耗時多·Postfacto,（事后性）無健康保護·難以確定暴露，有混雜暴露問題·可檢測的危險性增加應達到2倍以上·測定指標較粗（發(fā)病率，死亡率）·耗資多·較低濃度和較短時間的暴露·限于較少量的人群（一般<50）·限于暫時、微小、可逆的效應·最敏感的人群一般不適于研究·動物暴露與人暴露相關的不確定性·受控的飼養(yǎng)條件與人的實際情況不一致·暴露的濃度和時間的模式顯著的不同于人群的暴露·不能全面反映毒作用，不能作為毒性評價和危險性評價的最后依據·難以觀察慢性毒作用毒理學研究方法的優(yōu)缺點第二節(jié)毒理學的發(fā)展史萌芽期中國：5000年前（3000-2000BC），神農償百草國外：1500BC埃及醫(yī)學，鉛、銅、錫

460-30BC希臘醫(yī)學，鉛銅錫砷汞金以后的羅馬帝國阿拉伯等國毒物認識

16-17世紀西歐國家,宮廷政變政治工具第二節(jié)、毒理學的發(fā)展史此后，資本主義工業(yè)生產發(fā)展工人勞動環(huán)境惡化、職業(yè)中毒發(fā)生、學者研究、促進毒理學發(fā)展現代毒理學：西班牙人Orfila，提出毒理學的定義；化學+生物學；歸納總結，1815年論著問世。以后Magendie,Bernard,

Lewin,Kobert著作問世；后兩人編著毒理學教科書;19末20初，這些著作的出版，標志著毒理學已形成了一門獨立的科學。第二節(jié)毒理學的發(fā)展史當時毒理學多以描述為主，而毒理學真正擺脫了一描述為主發(fā)展成為多學科交叉的現代毒理學則是最近40幾年的事情。60年代起，遺傳毒性、致畸性此后，中毒機制研究目前的研究領域：昆蟲毒理學、動物毒理學、植物毒理學、環(huán)境毒理學、生態(tài)毒理學、地理毒理學、工業(yè)毒理學、食品毒理學、藥物毒理學、軍事毒理學、臨床毒理學、人群毒理學、比較毒理學、法醫(yī)毒理學、管理毒理學第二節(jié)毒理學的發(fā)展史從對人或實驗動物損傷部位及系統角度：呼吸毒理學、肝臟毒理學、腎臟毒理學、心血管毒理學、皮膚毒理學、血液毒理學、眼毒理學、神經與精神毒理學、行為毒理學、免疫毒理學、生殖發(fā)育毒理學、遺傳毒理學。。。從中毒機理研究發(fā)展角度：生化毒理學（含毒物動力學）、膜毒理學、受體毒理學、量子毒理學、隨研究的深入，還將有新的分支學科從外源化學物分類角度：金屬毒理學、有機溶劑毒理學、高分子化合物毒理學、農藥毒理學、放射毒理學第二節(jié)毒理學的發(fā)展史毒理學的政府部門與行為：“有毒物質管理法”，美國，1976“毒物毒性測試手冊”，OrganizationforEconomicCooperationandDevelopment,OEDC,1987對外源化學物的毒理學研究和對起使用的控制與管理，已不單單是科學行為，也是政府部門的行政行為第二節(jié)毒理學的發(fā)展史我國毒理學的發(fā)展神農嘗百草，區(qū)分食物、藥物、毒物公元前，“煉丹術”，描述有毒物質明“天工開物”，有毒物描述、預防生產過程中毒的防護措施明李時珍“本草綱目”，藥物學與毒理學專著以后由于封建統治及19世紀帝國主義列強侵略，我國毒理學停滯不前第二節(jié)、毒理學的發(fā)展史我國毒理學的發(fā)展解放后的50年代，現代毒理學才在我國建立發(fā)展：1957年，我國舉辦第一個毒理學習班1960年，軍事毒理學學習班60年代中期以后，眾所周知的原因，毒理學發(fā)展受到干擾70年代中期，國內引進致突變、致畸作用檢測理論與方法改革開放以后的80年代初，當時的國家教委下令：預防醫(yī)學專業(yè)開“衛(wèi)生毒理學基礎”課程80年代中期：設立衛(wèi)生毒理學碩士、博士學位點第二節(jié)毒理學的發(fā)展史我國毒理學的發(fā)展80年代中期：醫(yī)學院校和衛(wèi)生防疫部門設立相應的教研室和科室，毒理學學術團體和雜志也相繼建立與出版。法律法規(guī)方面：解放前：無解放后：50年代，借鑒前蘇聯衛(wèi)生容許限量標準，我國頒布“外源化學物的衛(wèi)生限量標準（GB），以后又相繼頒布一些.第二節(jié)毒理學的發(fā)展史我國毒理學的發(fā)展法律法規(guī)方面環(huán)境保護法、食品衛(wèi)生法、新藥藥理、毒理研究的技術要求、食品安全性毒理學評價程序、農藥登記毒理學測試方法、化妝品安全性評價程序和方法、化學農藥環(huán)境安全評價試驗準則、化學品測試準則。經近20年的努力，我國建立了多分支學科的毒理學研究體系，除毒理學者和藥理學者參與毒理學研究以外，其他學者也進入，如：生化學者、生物物理學者、遺傳學者、動、植物學者、環(huán)境科學學者等.第三節(jié)毒理學展望一、從高度綜合到高度分化1.

靶器官毒理學2.機制毒理學研究：生命科學高新技術手段應用,分子毒理學、細胞毒理學、遺傳毒理學……3.研究對象和學科領域不斷分化：藥物、食品、臨床、法醫(yī)、環(huán)境……4.研究不同毒物：農藥、金屬、有機溶劑……第三節(jié)毒理學展望二、從整體動物試驗到替代試驗公眾輿論+經濟上的考慮替代法（alternatives):3R法Refinement：優(yōu)化“試驗方法和技術”Reduction：減少“動物數量和痛苦”Replacement：替代“整體動物實驗”第三節(jié)毒理學展望三、從閾劑量到基準劑量在管理毒理學中敘述四、從結構-活性關系到定量結構活性關系結構-活性關系（構效關系）

(structure-activityrelationships,SARs）定量結構-活性關系

(quantitativestructure-activityrelationships,QSARs)五、從傳統毒理學到系統毒理學系統生物學（systemsbiology)

在分之水平上研究生物系統（細胞、組織、器官或整體）中組成成分（基因、mRNA、蛋白質等）的構成及相互關系?，F代分子生物學理論、方法和技術：基因組學（genomics）、轉錄組學(transcriptomics)、蛋白質組學(proteomics)、代謝組學(metabonomics)、表型組學(phenomics)、生物信息學(bioinformatics)

系統毒理學(systemstoxicology)是研究外源化學物和應激因子對生物系統的干擾作用，監(jiān)測分子表達和毒理學參數的變化，反復整合各種數據和資料以描述生物體功能的一門學科。系統毒理學是將傳統毒理學與一系列“組學”和生物信息學融合在一起形成一個體系。研究內容：毒物干預、各種“組學”的檢測、傳統毒理學參數檢測檢測結果與“組學”檢測結果聯系闡明：毒物(或環(huán)境應激)與機體的相互作用預測：生物體對毒物(或環(huán)境應激)的反應（通過反復整合建立模型）六.從危險度評定到危險度管理

在“管理毒理學”中介紹。七、發(fā)展趨勢㈠多學科滲透㈡新技術的應用㈢熱點問題

1.毒作用機制

2.低水平接觸的生物效應

3.生物標志物

4.毒物的混合接觸效應第二章毒理學基本概念第一節(jié)毒物、毒性和毒效應一、毒物及其分類1.毒物（toxicant,poison，t