Z9-3藥物對核糖體中蛋白質(zhì)合成的抑制-耐藥性

走進生活的生物化學(xué)

專題九：藥物對核糖體中蛋白質(zhì)合成的抑制耐藥性超級細菌Q&A前言上月(99/08)在全球引發(fā)高度關(guān)注的多重抗藥性「超級細菌」NDM-1，在日本傳出首起感染病例，恐朝臺灣進逼。日本一家醫(yī)院昨證實，一名五十多歲男子感染了幾乎讓所有抗生素都失效的「超級細菌」。國內(nèi)雖尚未傳出感染病例，但醫(yī)師指，社區(qū)已有抗藥性金黃色葡萄球菌和盤尼西林抗藥性肺炎鏈球菌，導(dǎo)致感染者對第一線抗生素?zé)o效，長久下來恐出現(xiàn)無藥可用的無敵細菌。

據(jù)統(tǒng)計，源自印度、巴基斯坦的NDM-1已在香港在內(nèi)的十六個國家或地區(qū)，造成至少兩百起病例，比利時有一人死亡，傳英國也有五起死亡病例。衛(wèi)生署疾管局副局長周志浩昨說，大多數(shù)國外患者都是去印度時感染，國內(nèi)目前還未監(jiān)測到超級細菌。超級細菌襲日恐進逼臺灣

全球已奪6命僅2抗生素能擋日本昨證實出現(xiàn)第一起感染NDM-1超級細菌病例，使得這種最早於前年出現(xiàn)在南亞印度和巴基斯坦等國的細菌，至少已攻陷全球16個國家或地區(qū)，逐步朝臺灣逼近。全球至少有200人感染NDM-1超級細菌，其中6人死亡。Fig:GlobalspreadoftheNewDelhimetallo-beta-lactamaseencodinggene(NDM-1).什麼是NDM-1超級細菌感染示意圖超級細菌Q&A

什麼是NDM-1NDM-1是一種能寄宿於多種細菌存活的酵素，帶有NDM-1的細菌就會對抗生素產(chǎn)生抗藥性。NDM-1最常見的宿主是大腸桿菌與克雷伯氏肺炎桿菌。感染途徑為何？尚未確定，但它最早出現(xiàn)在南亞的印度和巴基斯坦，當(dāng)?shù)夭±嗍窃卺t(yī)院接受外科手術(shù)等侵入性治療的病患。超級細菌Q&A感染後有何癥狀？

依其寄宿的細菌而有不同，如附在大腸桿菌會腹瀉、嘔吐或皮膚感染；附在克雷伯氏肺炎桿菌上，有尿道發(fā)炎或肺炎等癥狀。主要以腹膜炎等腹腔內(nèi)感染為主，也可能有敗血癥、泌尿道感染或手術(shù)傷口感染

健康者若帶有該菌，僅存於腸胃道，一旦腸胃道破洞、缺損，細菌恐進入腹腔、血管發(fā)病?？梢灾委焼幔?/p>

這類的感染對臨床醫(yī)師構(gòu)成重大挑戰(zhàn)，需併用多種抗生素治療。但有些病株對所有抗生素都有抗藥性，需研發(fā)新的抗生素。

老虎黴素（tigecycline）及克痢黴素（Colistin）兩種最後線抗生素仍有效

替加環(huán)素，是惠氏公司為解決新出現(xiàn)的、危及全球的抗生素耐藥性而研制的一種甘酰胺環(huán)素類抗生素。多粘菌素對多數(shù)革蘭陰性桿菌有殺滅作用。多肽類抗生素具有表面活性，含有帶陽電荷的游離氨基，能與革蘭陰性菌細胞膜的磷脂中帶陰電荷的磷酸根結(jié)合，使細菌細胞膜面積擴大，通透性增加，細胞內(nèi)的磷酸鹽、核苷酸等成份外漏，導(dǎo)致細菌死亡。超級細菌Q&A

勤洗手醫(yī)院應(yīng)嚴(yán)防院內(nèi)感染，儘早發(fā)現(xiàn)及隔離遭感染病患、確實執(zhí)行傳染控制程序如消毒醫(yī)院設(shè)備、醫(yī)護人員用抗菌皂洗手等。謹(jǐn)慎服用抗生素臺中榮民總醫(yī)院小兒感染科主任陳伯彥表示，要預(yù)防感染抗藥性細菌須勤洗手，醫(yī)師能不開立抗生素就別開，用藥後也應(yīng)查明是哪種細菌並調(diào)整用藥。如何防止它散布？超級細菌升為第4級傳染病香港、日本接連傳出病患感染NDM-1超級細菌，國內(nèi)醫(yī)界大膽預(yù)估「臺灣遲早會有病例」，甚至可能早已登臺，只是未被偵測到。衛(wèi)生署為求謹(jǐn)慎，昨(9/7)宣布最快本周公告NDM-1超級細菌為第四類法定傳染病，醫(yī)院若懷疑病患感染，須強制通報，將菌株送交疾病管制局檢驗。

衛(wèi)生署疾病管制局發(fā)言人周志浩昨說，目前已爆出病例的國家包括日本、香港、印度、巴基斯坦、澳洲、比利時、英國、荷蘭、美國、法國等，至少有六人死亡，「多數(shù)病患曾在印度、巴基斯坦接受手術(shù)等侵入性治療而院內(nèi)感染，國內(nèi)尚未監(jiān)測到此菌?！?/p>

臺灣法定傳染病分類勤洗手注意個人衛(wèi)生良好睡眠及飲食減少出入大醫(yī)院仍是有效防治傳染疾病的最好方法祝各位健康~細菌具有抗藥性的原因1.製造分解抗生素的酵素或解除藥物之活性

beta-lactamase-分解青黴素類

acetyltransferase-分解氯黴素

kinase-改變胺基醣甘類抗生素2.改變抗生素作用的標(biāo)的組成或代謝路徑

增加抗生素受質(zhì)產(chǎn)量

改變核醣體結(jié)構(gòu)

修飾合成細胞壁的酵素,使可以正常合成細胞壁

改變細胞膜上蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)

抗藥性菌株的歷史1960penicillin-resistantgonococcus1970multi-drugresistantShigellaandSalmonella1980MRSA(Methicillin-resistantStaphylococcusaureus)抗甲氧苯青黴素金黃色葡萄球菌

(MRSA對其他β-lactams皆具抗性)1980VRE(vancomycin-resistantenterococcus)2002VRSA(vancomycin-resistantS.aureus)全抗藥性AB菌Pandrug-ResistantAB，簡稱PDRABAcinetobacter

baumannii（AB菌）稱為「鮑氏不動桿菌」，革蘭氏陰性球桿菌NewDelhimetallo-b-lactamase1Enterobacteriaceae

NDM-1腸道菌感染癥Someofantibiotic-resistantbacteriaM.tuberculolsisE.coliP.aeruginosaS.dysenteriaeS.pneumoniaeH.influenzaeN.gonorrhoeaeE.faecalis

AcinetobacterS.aureaus細菌耐藥性

細菌能抵抗藥物作用，使該藥物不能達到預(yù)期的臨床殺菌或抑菌效果自身保護的結(jié)果

抗菌藥物泛用和濫用的結(jié)果住院病人

革蘭陰性桿菌的耐藥監(jiān)測NPRS1994~2005China1994-2005年大腸桿菌的敏感率（5084株）ESBL+E.coli耐藥率NPRSESBL-E.coli耐藥率NPRSESBLβ內(nèi)酰胺酶1994-2005年肺炎克雷伯菌的敏感率（2798株）1994-2005年陰溝腸桿菌的敏感率（1350株）1994-2005年銅綠假單胞菌敏感率（3764株）2005年銅綠假單胞菌的敏感率（368株）1994-2005年鮑曼不動桿菌的敏感率（2220株）2005年鮑曼不動桿菌敏感率（346株）*病原體不斷變遷

？*耐藥性快速發(fā)展

？為什么?誰之過？細菌耐藥性的種類

天然（固有）耐藥

由細菌染色體決定，代代相傳的性狀。獲得性耐藥

在正常情況下對某種藥物敏感的細菌群體中出現(xiàn)的耐藥性，由染色體基因突變或耐藥基因轉(zhuǎn)移造成。細菌耐藥性的種類多重耐藥（multidrugresistance,MDR）

細菌同時對多種作用機制不同的藥物具有耐藥性

交叉耐藥（crossresistance）

細菌對某一種藥物產(chǎn)生耐藥后對其他作用機制相似的藥物也產(chǎn)生耐藥細菌耐藥發(fā)生的機理產(chǎn)生滅活酶或修飾藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，使之失去抗菌活性阻止抗菌藥物到達菌體內(nèi)抗生素滲透障礙改變菌體內(nèi)藥物作用的靶位鈍化酶或滅活酶內(nèi)酰胺酶根據(jù)氨基酸和核酸組成分4組胞外酶，多數(shù)可誘導(dǎo)，基因常位于質(zhì)?；蜣D(zhuǎn)座子上金葡菌青霉素酶G菌內(nèi)酰胺酶染色體介導(dǎo)：AmpC

質(zhì)粒介導(dǎo):TEM-1,TEM2超廣譜內(nèi)酰胺酶（ESBL）鈍化酶或滅活酶氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶胞內(nèi)酶，由質(zhì)?；蛉旧w基因編碼紅霉素酯化酶組成酶，由質(zhì)粒介導(dǎo)鈍化酶或滅活酶氨基糖苷類鈍化酶分3類：乙酰轉(zhuǎn)移酶（AAC）

游離氨基乙酰化

磷酸轉(zhuǎn)移酶（APH）

游離羥基磷酸化核苷轉(zhuǎn)移酶（AAD）

游離羥基核苷化一種氨基糖苷類可被多種鈍化酶所作用，同一種酶又可作用于幾種結(jié)構(gòu)相似的氨基糖苷類由質(zhì)粒控制1.產(chǎn)生滅活酶

①水解酶：如-內(nèi)酰胺酶

青霉素型：水解青霉素類

頭孢菌素型：水解頭孢菌素類和青霉素類

②合成酶（鈍化酶）：如乙?；浮⒘姿峄?、核苷化酶將相應(yīng)的化學(xué)基團結(jié)合到藥物分子上使藥物失活?？股貪B透障礙膜通透性改變膜孔蛋白（OmpF,OmpC）缺陷多向性突變特異性通道的改變脂質(zhì)雙層改變?nèi)纾杭毦鷮?內(nèi)酰胺類、四環(huán)素的耐藥抗生素滲透障礙主動外排抗生素由質(zhì)子偶聯(lián)交換產(chǎn)生的質(zhì)子驅(qū)動力介導(dǎo)膜轉(zhuǎn)運系統(tǒng)與ATP結(jié)合

喹諾酮類

大環(huán)內(nèi)酯類等泵出菌體外

外排蛋白系統(tǒng)

（細菌細胞膜上）靶位改變青霉素結(jié)合蛋白（PBP）PBP數(shù)量改變或缺失藥物與PBP親和力降低誘導(dǎo)性PBP的出現(xiàn)靶位改變正常PBP：PBP1，PBP2，PBP3，PBP3’，PBP4PBP2aPBP-2’MRSA表葡菌PBP1a/1bPBP2a/2x/2b肺炎鏈球菌5種相似PBP腸球菌靶位改變?nèi)f古霉素耐藥表型：VanA，VanB喹諾酮類藥物的兩個靶酶：DNA螺旋酶，拓撲異構(gòu)酶IV藥物靶位的過度表達（1）改變靶蛋白結(jié)構(gòu)如：RFP耐藥菌RNA多聚酶的-亞基結(jié)構(gòu)改變造成的耐藥。（2）增加靶蛋白數(shù)量如：金葡菌對甲氧西林的耐藥（3）生成耐藥靶蛋白如：金葡菌產(chǎn)生青霉素結(jié)合蛋白PBP2A，與β-內(nèi)酰胺類抗生素親和力極低導(dǎo)致耐藥靶位改變改變代謝途徑

如：耐磺胺藥的細菌自身產(chǎn)生PABA（對氨基苯甲酸）/直接利用葉酸轉(zhuǎn)化為二氫葉酸

細菌耐藥性的起源（遺傳機制）1、固有耐藥的遺傳機制2、獲得性耐藥的遺傳機制固有耐藥的遺傳機制染色體帶有編碼耐藥性的基因，種屬特異性決定如青霉素酶基因、氨基糖甙類乙酰轉(zhuǎn)移酶基因等某些細菌特有的細胞壁有效屏障某些細菌外膜上的孔蛋白通透性極低獲得性耐藥的遺傳機制1.染色體基因突變：產(chǎn)生對單種藥物的耐藥性

突變是自發(fā)的、隨機的自發(fā)突變率：10-10～10-72.耐藥基因轉(zhuǎn)移：耐藥基因在細菌間擴散

供體菌受體菌耐藥基因耐藥的主要機理抗菌藥物耐藥機制?β-內(nèi)酰胺類細胞壁通性降低，與PBPs親和力與結(jié)合力降低，產(chǎn)

B-內(nèi)酰胺酶，自溶?氨基甙類攝入減少，產(chǎn)鈍化酶，核糖體30S亞基改變，EH下降和PH下降，降低氨基甙活性?大環(huán)內(nèi)脂類核糖體50S亞基改變，局部PH下降可降低活性?四環(huán)素類藥物外流加快，細菌體內(nèi)積蓄減少，核糖體30S亞基改變，產(chǎn)生滅活酶?氯霉素攝入減少，產(chǎn)生氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶?林可類核糖體50S亞基改變?萬古霉素不易產(chǎn)生耐藥性?喹諾酮類細胞外膜OMPF降低，攝入減少，膜傳導(dǎo)通道改變胞內(nèi)積蓄減少等

1.抗生素的誘導(dǎo)作用

2.抗生素的篩選作用抗生素在耐藥性形成中的作用抗生素的誘導(dǎo)作用-內(nèi)酰胺類抗生素

AmpC-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)量-內(nèi)酰胺類抗生素

激活金葡菌mecR1產(chǎn)生PBP2a

對甲氧西林耐藥四環(huán)素，氯霉素等