β內(nèi)酰胺類化合物-藥物化學

第十九章

抗生素ANTIBIOTICS三個問題Q1、03年全球非典造成多少人死亡？2003年全球因非典死亡919人Q2、03年全球心血管病造成多少人死亡？同年全球因心血管病死亡1650萬人Q3、歐洲著名瘟疫黑死病造成多少人死亡？黑死病，公元1347-1350，造成至少2350萬歐洲人死亡轉(zhuǎn)折點：弗萊明與青霉素的邂逅青霉素發(fā)現(xiàn)的歷史1870桑德斯、李斯特霉菌污染的培養(yǎng)液，尿液1875丁達爾青霉會殺死細菌1877巴斯德霉菌抑制尿液炭蛆桿菌1897杜徹斯尼青霉防治傷寒1920格拉提亞、達斯感染青霉的培養(yǎng)基中國唐朝：裁縫用長綠毛的漿糊涂抹在被剪刀割破的手上青霉素發(fā)現(xiàn)的歷史1928年蘇格蘭細菌學家亞歷山大·弗萊明發(fā)現(xiàn)青霉素

錢恩發(fā)現(xiàn)了弗萊明對青霉素所進行的研究與弗洛里一起開始對青霉素進行探索。霍華德·弗洛里提純青霉素，對青霉素做了化學、藥理、毒理、生產(chǎn)工藝等方面的系統(tǒng)研究?！芭＝蛐〗M”開創(chuàng)各學科合作奮戰(zhàn)的模式，已成為現(xiàn)代研發(fā)的基本模式β-內(nèi)酰胺類四環(huán)素類大環(huán)內(nèi)酯類氨基糖甙類其他類抗生素的分類抗感染藥物市場情況第一節(jié)

β-內(nèi)酰胺類抗生素Β-LACTAMΒ-內(nèi)酰胺類抗生素的結(jié)構(gòu)β-內(nèi)酰胺類經(jīng)典青霉素類頭孢菌素類非經(jīng)典碳青霉烯類頭霉素類單環(huán)β－內(nèi)酰胺類一、青霉素類發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)性質(zhì)耐藥性改性青霉素G的結(jié)構(gòu)哪一部分結(jié)構(gòu)在起作用？藥效團分析β－內(nèi)酰胺抗生素：分子中含有由四個原子組成的β－內(nèi)酰胺環(huán)的抗生素penicillinbindingproteins(PBPS)與抗菌譜抗菌譜：G+及少數(shù)G-，窄譜抗菌藥細菌細胞壁肽聚糖的合成過程青霉素的作用機理黏肽D－丙酰胺－D丙氨酸末端結(jié)構(gòu)象青霉素構(gòu)象

兩者構(gòu)象相似，使D－丙酰胺－D－丙氨酸轉(zhuǎn)肽酶識別錯誤，干擾細胞壁合成。而且藥物對人體細胞不起作用，具有很大的選擇性，因此，β-內(nèi)酰胺類藥物毒性很小。青霉素G的性質(zhì)四元環(huán)的張力很大酰胺鍵易受攻擊青霉素G的不穩(wěn)定故不可口服，需肌肉注射代謝速度快，對皮膚刺激大酸性條件下易分解過敏反應青霉素類的主要缺點過敏原分類內(nèi)源性青霉噻唑蛋白青霉噻唑多肽青霉噻唑聚合物外源性蛋白多肽類雜質(zhì)青霉素的耐藥機制耐藥性的產(chǎn)生水解酶的產(chǎn)生細胞膜通透性改變青霉素結(jié)合蛋白改變MRSA綠膿桿菌

在上世紀60年代，全世界每年死于感染性疾病的人數(shù)約為700萬，而這一數(shù)字到了本世紀初上升到2000萬，大部分人死于超級病菌帶來的用藥困難。青霉素水解酶的作用青霉素G缺點總結(jié)青霉素G不耐酸不耐酶抗菌譜窄結(jié)構(gòu)改造半合成青霉素方向半合成青霉素耐酸青霉素拉電子效應耐酶青霉素空間位阻效應廣譜青霉素引入α氨基使易透膜引入羥基提高利用度耐酸青霉素青霉素V耐酸，但抗菌活性差青霉素G最早使用的抗生素阿度西林阻止側(cè)鏈羰基電子向四元環(huán)轉(zhuǎn)移非奈西林口服吸收好，藥效高于青霉素V耐酶青霉素三苯甲青霉素發(fā)現(xiàn)其對β-內(nèi)酰胺酶十分穩(wěn)定，空間位阻甲氧西林金葡菌對其很快產(chǎn)生耐藥性苯唑西林第一個發(fā)現(xiàn)的耐酶、耐酸青霉素雙氯西林耐酶、耐酸性質(zhì)進一步提高廣譜青霉素青霉素N氨芐西林第一個廣譜青霉素類藥物，生物利用度低，注射給藥阿莫西林廣譜、對酸穩(wěn)定、口服吸收好羧芐西林對G+、G-，銅綠假單胞、流感桿菌哌拉西林含氮雜環(huán)，迅速穿越G+的細胞膜，作用強、快其它改進匹氨西林羧基改為酯鍵，口服吸收更好，改進生物利用度替莫西林增大空間位阻，使其不易水解，抗G-耐酸青霉素在此位置引入O、N、X等電負性原子，降低羰基上的電子密度，增加對酸的穩(wěn)定性，如阿度西林等。耐酶青霉素在此位置引入空間位阻大的基團，阻止化合物與酶活性中心的結(jié)合。如甲氧西林等。耐酶青霉素此位置的H可用甲氧基取代。如替莫西林等。廣譜青霉素在芐青霉素側(cè)鏈上引入α-氨基得到氨芐西林，再在其苯基4位引入羥基得到阿莫西林前藥原理將此位酸酯化，改善藥物口服吸收，增加生物利用度。如匹氨西林。青霉素的構(gòu)效關(guān)系六位酰胺側(cè)鏈-抗菌譜位阻較大基團-耐酶性噻睉環(huán)羧基-基本活性基團三手性碳-保持活性構(gòu)型二、頭孢菌素類Cephalosporin頭孢類與青霉素結(jié)構(gòu)的比較7-ACA母核四元環(huán)并六元環(huán)體系比四元環(huán)并五元環(huán)體系穩(wěn)定！共軛效應親核試劑7-ADCA母核半合成頭孢菌素的發(fā)展半合成頭孢菌素是發(fā)展最快的一類抗生素優(yōu)點：抗菌譜廣、穩(wěn)定、毒副作用低天然頭孢菌素藥效活性很差第一代第二代第三代第四代第五代半合成頭孢菌素的發(fā)展第一代第二代第三代第四代對酶親和性透膜性蛋白親和性耐酶性抗菌譜頭孢噻肟頭孢匹羅頭孢呋辛頭孢噻吩四代頭孢的比較半合成頭孢菌素構(gòu)效關(guān)系親脂性基團，如苯環(huán)、噻吩擴抗菌譜，增抗菌活性親水性基團如氨基磺酸基，擴抗菌譜提高穩(wěn)定性、擴大抗菌譜甲氧基取代，增大空間位阻用CH2等排用O等排空間位阻張力增大，抗菌活性增強酯化，前藥用CH3,Cl取代減緩藥物代謝用硫代雜環(huán)，增強抗菌活性增加藥物對細胞膜的穿透力，增加耐酶能力Β-內(nèi)酰胺類抗生素小結(jié)Β-內(nèi)酰胺環(huán)活性高不穩(wěn)定有藥效易過敏提高穩(wěn)定性（耐酸、耐酶）擴大抗菌譜（透膜能力、結(jié)合能力）降低四元環(huán)活性增大空間位阻天然產(chǎn)物中青霉素G活性最強青霉素V次之天然頭孢更次過敏反應青霉素G>青霉素V>天然頭孢對側(cè)鏈的修飾修飾β內(nèi)酰胺環(huán)？頭孢菌素類抗生素的研究近況提高抗G+、銅綠假單胞菌等病原菌活性的新一代頭孢菌素（擴大抗菌譜）對活性高的化合物進行修飾（前藥原理）開發(fā)一類與其它藥物組合而成的復方制劑，以期得到協(xié)同與增強各自的藥理活性且避免某些不良反應的藥物新型頭孢菌素類抗生素

——擴大抗菌譜研究熱點：

對頭孢烯酸的酰胺基側(cè)鏈用氨基噻唑肟或氨基噻二唑肟基團修飾可得到對MRSA敏感的頭孢菌素類化合物

對MRSA、耐青霉素的肺炎鏈球菌(PRSP)和耐亞胺培南的銅綠假單胞菌有效。擴大頭孢類抗菌譜的研究成果由BasileaPharmaceutica公司開發(fā)的全球首個抗MRSA頭孢菌素ceftobiprole于2008年6月30日宣布，獲準在加拿大上市前藥型頭孢菌素類化合物

——膦酰胺類膦酰胺類頭孢菌素類化合物

母核7一位氨基噻唑肟側(cè)鏈的氨基上引入膦?；鶊F，提高了化合物的穩(wěn)定性及水溶性，滿足制備注射劑所需的溶解度曾在對復雜性皮膚及皮膚組織感染(CSSSI)的多中心、隨機、雙盲研究(CANVASIandCANVASII)中，ceftaroline表現(xiàn)出與萬古霉素／氨曲南聯(lián)合治療具有相同的療效。前藥型頭孢菌素類化合物

——氨基丙氨酸類雙功能前藥

頭孢母核4-位羧基引入特戊酸甲酯

7-位側(cè)鏈噻唑環(huán)上的氨基用親水性的L一丙氨酸修飾合理的油水分配系數(shù)頭孢菌素+酶抑制劑類復方制劑協(xié)同和增強頭孢菌素類抗生素的藥效首個也是唯一的β一內(nèi)酰胺酶不可逆抑制劑舒巴坦與頭孢哌酮的復方制劑頭孢之路“國家級化學藥品開發(fā)指南”中重點開發(fā)的頭孢品種有：頭孢匹羅、頭孢毗肟、頭孢唑蘭、頭孢噻利、頭孢卡品酯、頭孢唑肟丙匹酶等。研究提高7-ACA，7-ADCA等頭孢菌素的母核收率，改進工藝，降低成本，提升質(zhì)量。加大對抗特殊耐藥菌的抗生素生產(chǎn)力度。積極開發(fā)新的頭孢中間體生產(chǎn)工藝，如