程魯榕化藥進口藥藥理毒理要求發(fā)稿

進口藥品藥理毒理申報要求與問題

程魯榕

(僅代表個人觀點)

09.7

法規(guī)要求申報資料的基本要求藥理毒理資料的整理與問題小結

主要內容

法規(guī)要求申報資料的基本要求藥理毒理資料的整理與問題小結

主要內容

《藥品注冊管理辦法》2007

第四十四條境外申請人在中國進行國際多中心藥物臨床試驗的，應當按照本辦法向國家食品藥品監(jiān)督管理局提出申請，并按下列要求辦理：

（一）臨床試驗用藥物應當是已在境外注冊的藥品或者已進入Ⅱ期或者Ⅲ期臨床試驗的藥物；……（五）國際多中心藥物臨床試驗取得的數(shù)據(jù)用于在中國進行藥品注冊申請的，應當符合本辦法有關臨床試驗的規(guī)定并提交國際多中心臨床試驗的全部研究資料。

XXX膠囊（1.1類）國外尚未完成單劑量PhI研究PhⅡ

試驗的劑量未確定

結論：根據(jù)法規(guī)，不符合在中國進行國際多中心臨床研究

-建議退審

例

第六章進口藥品的申報與審批

第一節(jié)進口藥品的注冊第八十四條申請進口的藥品，應當獲得境外制藥廠商所在生產國家或者地區(qū)的上市許可；未在生產國家或者地區(qū)獲得上市許可，但經國家食品藥品監(jiān)督管理局確認該藥品安全、有效而且臨床需要的，可以批準進口。

附件2：化學藥品注冊分類及申報資料要求（二）說明

1.申報資料項目說明如為進口申請，還應提供：

……③安全性試驗資料應當提供相應的藥物非臨床研究質量管理規(guī)范證明文件；臨床試驗用樣品應當提供相應的藥品生產質量管理規(guī)范證明文件。

附件2：化學藥品注冊分類及申報資料要求六、進口化學藥品申報資料和要求（一）申報資料項目要求1.申報資料按照化學藥品《申報資料項目》要求報送。申請未在國內外獲準上市銷售的藥品，按照注冊分類1的規(guī)定報送資料；其他品種按照注冊分類3的規(guī)定報送資料。

也可以報送ICH規(guī)定的CTD資料，但“綜述資料”部分應按照化學藥品《申報資料項目》要求報送。

4.全部申報資料應當使用中文并附原文，其他文種的資料可附后作為參考。中文譯文應當與原文內容一致。我國與國外申報資料的差異

關注

-注冊管理當局現(xiàn)行要求

-法規(guī)與技術要求的進展

-申報與規(guī)定之間的差異

不同國家或地區(qū)

申請新藥的程序不同

-IND資料要求

-NDA資料要求

歐美藥品注冊申請

申請臨床研究（IND）備案制申請生產上市報批（NDA）

中國新藥注冊申請

兩報兩批

(除外6、9類）申請臨床（IND）與報批階段申請上市（NDA）與報批階段

CTD的結構五部分:

第一部分

（非通用）:各國要求的常規(guī)文件第2—5部分（通用）:CTD要求

CTD-Q-質量

CTD-E-有效

CTD-S-安全

（M4S）非臨床藥理、藥代和毒理注冊報告的通用結構與格式ICH

非通用技術文件通用技術文件I地區(qū)管理資料II

A

概述質量、臨床、非臨床----------------------------------------非臨床摘要BII

C臨床摘要III IVV質量研究報告非臨床試驗報告臨床試驗報告書面總結 表格總結ICH

綜述資料研究資料

中國

綜述資料

藥學研究藥理毒理臨床試驗中國書面總結+表格

綜述資料

1、藥品名稱

2、證明性文件

3、立題目的與依據(jù)

4、對主要研究結果的總結及評價

5、藥品說明書樣稿起草說明及最新參考文獻

6、包裝、標簽設計樣稿

中國

藥理毒理研究申報資料項目（化藥）

16、藥理毒理研究資料綜述。

17、主要藥效學試驗資料及文獻資料。

18、一般藥理研究的試驗資料及文獻資料。

19、急性毒性試驗資料及文獻資料。

20、長期毒性試驗資料及文獻資料。

21、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關的特殊安全性試驗研究和文獻資料。

22、復方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動力學相互影響的試驗資料及文獻資料。

23、致突變試驗資料及文獻資料。

24、生殖毒性試驗資料及文獻資料。

25、致癌試驗資料及文獻資料。

26、依賴性試驗資料及文獻資料。

27、動物藥代動力學試驗資料及文獻資料。

法規(guī)要求申報資料的基本要求藥理毒理資料的整理與問題小結

主要內容

基本要求按注冊分類1（申請國際多中心臨床研究）

、3報送資料，原則上均應盡可能詳細提供反映其藥理毒理作用特點的主要研究和/或文獻資料。中文翻譯資料可從實際需要考慮，兩種情況的詳細程度可略有不同。

1、3類進口藥品藥理毒理申報資料要求______________________________研究內容注冊分類

1類3類_________________________________完成項目++正進行研究項目++專家綜合評價（如有）++所有研究報告的原文++藥理毒理研究摘要翻譯

+藥理毒理研究資料翻譯

+____________________________________

1.未在國內外上市銷售的藥品：（1）通過合成或者半合成的方法制得的原料藥其制劑；（2）天然物質中提取或者通過發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學異構體及其制劑；（4）由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物；（5）新的復方制劑；（6）已在國內上市銷售的制劑增加國內外均未批準的新適應癥。注冊分類1

藥理毒理資料項目部分

16、藥理毒理研究資料綜述。+

17、主要藥效學試驗資料及文獻資料。+

18、一般藥理研究的試驗資料及文獻資料。+

19、急性毒性試驗資料及文獻資料。+

20、長期毒性試驗資料及文獻資料。

+

23、致突變試驗資料及文獻資料。+

24、生殖毒性試驗資料及文獻資料。+

25、致癌試驗資料及文獻資料。+

27、動物藥代動力學試驗資料及文獻資料。+

21、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關的特殊安全性試驗研究和文獻資料。+

22、復方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動力學相互影響的試驗資料及文獻資料。+

26、依賴性試驗資料及文獻資料。+

注冊分類1

申報1類新藥的非臨床試驗研究特點

國外正在進行Ⅱ或Ⅲ期臨床非臨床試驗可能尚未完成如:-藥理試驗作用機制

-毒理試驗部分長期毒性部分生殖毒性部分致癌性…注冊分類1

開展Ⅰ期臨床：

提供滿足I期臨床要求的技術資料

主要藥效、作用機制、急毒、1-3個月長毒、一般藥理、遺傳毒性、I/Ⅱ段生殖毒等、短期或階段性致癌試驗等

開展Ⅱ/Ⅲ期臨床：

支持該臨床周期的長期研究資料繼續(xù)Ⅲ段生殖毒性長期致癌（大、小鼠2-3年）等研究

根據(jù)藥物特點進行的其他試驗注冊分類1

3.已在國外上市銷售但尚未在國內上市銷售的藥品（1）已在國外上市銷售的制劑及其原料藥，和/或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑；（2）已在國外上市銷售的復方制劑，和/或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑；（3）改變給藥途徑并已在國外上市銷售的制劑；（4）國內上市銷售的制劑增加已在國外批準的新適應癥。

注冊分類3

藥理毒理

16、藥理毒理研究資料綜述。+

17、主要藥效學試驗資料及文獻資料?！?/p>

18、一般藥理研究的試驗資料及文獻資料。±

19、急性毒性試驗資料及文獻資料?！?/p>

20、長期毒性試驗資料及文獻資料。±

23、致突變試驗資料及文獻資料?！?/p>

24、生殖毒性試驗資料及文獻資料。±

27、動物藥代動力學試驗資料及文獻資料。±

21、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關的特殊安全性試驗研究和文獻資料?！?/p>

22、復方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動力學相互影響的試驗資料及文獻資料?！?5、致癌試驗資料及文獻資料?！?/p>

26、依賴性試驗資料及文獻資料?！雷苑诸?申報此類新藥的非臨床試驗研究特點非臨床試驗已完成

資料基本完整

-藥理試驗

-毒理試驗

臨床試驗評價的支持

注冊分類3

法規(guī)要求申報資料的基本要求藥理毒理資料的整理與問題小結

主要內容

SFDA:新藥申報資料的撰寫格式與內容要求指導原則，藥理毒理研究資料撰寫要求2005年《中藥、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內容的技術指導原則—藥理毒理研究資料綜述》《中藥、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內容的技術指導原則—對主要研究結果的總結及評價》《化學藥物申報資料撰寫的格式與內容技術指導原則—藥理毒理研究資料綜述》《化學藥物綜述資料撰寫的格式和內容的技術指導原則—對主要研究結果的總結及評價》共性問題各資料要求與問題藥理毒理申報資料共性問題各項資料要求與問題藥理毒理申報資料資料的完整性共性問題滿足資料提交的要求關乎審評效率審評質量審評結論滿足審評的條件

-資料項目全面

-試驗依據(jù)充分

-科學綜合評價

資料的索取

-藥理毒理試驗全部CTD文件

-藥理毒理試驗目錄（表格目錄）

-研究者手冊核查試驗資料是否符合我國要求考慮補充必要的試驗資料

了解管理要求如申報藥物中含麻醉藥品、精神藥品等關于加強麻醉藥品精神藥品進出口管理有關問題的通知國藥監(jiān)安[2001]585號

二、任何單位以任何貿易方式進（出）口麻醉藥品、精神藥品（麻醉藥品、精神藥品管制品種目錄見附件1、2），包括麻醉藥品、精神藥品標準品及對照品，不論用于何種用途，均需取得國家藥品監(jiān)督管理局核發(fā)的《麻醉藥品進(出)口準許證》或《精神藥品進(出)口準許證》（見附件3、4、5、6），方可向海關辦理進（出）口手續(xù)。

特殊要求

抗生素

國內臨床分離菌

-體內

-體外

試驗缺項

研究者手冊中提及的相關試驗,在所提供的試驗資料中未找到我國注冊法規(guī)中規(guī)定的,國外未進行建議考慮：文獻替代的科學性？是否影響藥物的綜合評價？

考慮必要的動物試驗

例

試驗缺項

過敏：刺激：溶血：

動物試驗臨床信息

試驗缺項

無具體動物試驗數(shù)據(jù)

補充動物試驗相關臨床試驗

國外Ⅰ期、Ⅱ期臨床研究

-亞洲、歐、美未提供藥效學試驗資料

-無合適動物模型日本臨床研究資料？

例翻譯的準確性共性問題

大鼠雙周口飼毒性研究

對XX的重復劑量口飼毒性在大鼠身上進行了評價。這里所用的大鼠是SD衍派生的大鼠，日齡45-50天大，并根據(jù)性別分成兩組，每組20只。這些大鼠通過強飼法經口攝入

。劑量分為這些藥按0、10、20、40、80mg/kg的梯度進行飼養(yǎng)。每組里面有五只動物作為恢復期的指定為康復大鼠，這些大鼠要在最后一個劑量階段結束四周之后進行觀測。所有的這些大鼠每天都要進行兩次死亡發(fā)病率和瀕臨死亡活力的觀測。在100mg/kg給藥劑量后24小時，一只個雄性動物個體出現(xiàn)了活動減少力降低、瀕垂死跡象，它被處死。該動物個體在50mg/kg給藥劑量的第2天開始出現(xiàn)了嘔吐現(xiàn)象，并持續(xù)到200mg/kg給藥劑量期間。

例要求中、英文資料的內容一致

-非逐字翻譯

-非格式完全一致

-各項試驗報告的中、英文意思一致

XXX片（3.1類）藥理毒理

-資料：總結性的，

無詳細試驗數(shù)據(jù)

-資料：整理散亂，不規(guī)范

-翻譯：語句不通順，不符合專業(yè)規(guī)范產品：70年代僅某一國上市結論：無法對該藥品進行安全和有效性評價

例試驗項目的選擇共性問題

注意不同動物的研究目的注意不同動物的種屬差異注意不同階段研究的重點注意研究結論中的異同點國外資料選擇需注意的幾點

馬來酸A

前期篩選的研究比較試驗

與申報無關的內容

藥效試驗：

-申報：po

sc、ip

-有無參考意義？

-摸索性試驗：硫酸A

鹽酸A

例

資料的階段提供共性問題

必要的資料補充影響安全評價的必要資料補充

-正在進行中的試驗長期毒性發(fā)現(xiàn)重要器官的增生

-致癌試驗？

例申報前的必要溝通共性問題

國家間要求存在差異缺項是否影響安全有效評價

-如無科學的試驗方法或模型

-使用臨床資料替代的可能性

-補充試驗的必要性

同時申報iv、im資料替代的可能性？藥代比較的支持性？搭橋試驗的科學性？

例共性問題各項資料要求與問題藥理毒理

藥理毒理資料

中國

藥理毒理研究資料綜述（16#）

16

藥理毒理研究資料綜述

參考ICH的CTD文件

II

A

概述：非臨床研究

結合我國的要求

16

藥理毒理研究資料綜述

參考其他文件研究者手冊（Investigator’sBrochure，IB）

綜合概要（IntegratedSummary）

結合我國的要求

16

藥理毒理研究資料綜述目錄頁碼術語縮寫詞列表………………1摘要內容……………………2

1、主要藥效學………………

2、一般藥理………………

3、急性毒性………………

4、長期毒性………………

5、局部耐受………………

6、復方制劑………………

7、致突變…………………

8、生殖毒性………………

9、致癌試驗………………

10、依賴性…………………

11、藥代……………………12、其他資料………………

參考文獻………

16

藥理毒理研究資料綜述建議總體可考慮

1概述內容

2藥理毒理綜述和評價

1概述內容

藥物背景：結構/組分/處方、專利、作用機制、適應證、給藥方案、作用特點、藥物相關的研究進展及支持該藥物研發(fā)的有關依據(jù)等。同類結構/組分藥物的臨床使用情況：最新療效、不良反應評價。與已上市同類藥比較的預測優(yōu)勢等。注冊分類依據(jù)：法規(guī)條文依據(jù)與檢索情況等。2

藥理毒理各試驗的綜述和評價重點：提煉各試驗的精華主要研究結果的全面、扼要總結

全面反映申報藥物的藥理毒理基本情況即：有效性特點是否支持臨床申報的適應證？安全范圍和毒性反應有哪些及可接受程度？綜合利弊評價是否能保證臨床試驗安全？

可從綜述性資料中精練文字用于3、4號等資料

側重品種基本背景概述闡述立題依據(jù)、藥物結構特點、作用特征和機制、劑型；臨床適應證、用藥人群、用藥劑量、途徑和周期等。闡述產品及同類化合物的研究進展，尤其是臨床安全性和有效性評價。目前同品種國外申報情況（何時進入臨床或生產）和存在的關鍵問題對藥理毒理特點和文獻資料結果進行評價，闡述安全有效的特點，并提出臨床應注意的問題

以簡要的文字描述為主文字中可附重要表格數(shù)據(jù)側重各試驗之間的關聯(lián)性結合各專業(yè)綜合評價與分析藥理毒理研究資料綜述

17-27號藥理毒理試驗資料及文獻資料

各藥理毒理試驗書寫摘要約300字

基本格式試驗1試驗2試驗3目錄摘要各試驗分別書寫參考文獻

分類3I地區(qū)管理資料IIA

概述質量、臨床、非臨床----------------------------------------非臨床摘要B

II

C臨床摘要III IVV質量研究報告非臨床試驗報告臨床試驗報告書面總結 表格總結分類1資料來源

主要藥效學

Primary

Pharmacodynamic

試驗資料及文獻資料（17#）（含作用機制）

(Mechanism)

主要藥效研究各試驗總結先體外后體內先重要后次要

結合適應證，依主次排序動物藥效例如：治療過敏性鼻炎過敏抗炎止癢作用機制文獻必要的臨床有效性總結

尤其動物模型與臨床相關性不佳時

針對適應證：方法學、動物模型、生物材料-選擇依據(jù)給藥途徑：先擬臨床途徑、后其他途徑劑量設計：體內：3個劑量-量效/時效關系或測定ED50值體外：>5個劑量-量效曲線或IC50值陽性對照藥：如沒有應說明理由陰性對照：結果以及評價與分析:研究數(shù)據(jù)-文字+表格為主，必要圖片

試驗要求有差異

-說明理由

-及早溝通主要藥效資料問題

要求雌雄各半如某些適應證僅選擇雄性動物建議說明理由如：動物更敏感常規(guī)模型的要求必要的文獻資料

例

抗腫瘤藥物研究國內要求體外：腫瘤細胞株>12株重復試驗

體內：腫瘤細胞株>8株重復2-3次陽性對照藥物的比較

例

抗腫瘤藥物研究

如果與國內要求有差異建議：

臨床試驗如使用了腫瘤病人：替代？

將臨床有效評價整理在動物研究后強調其評價意義，彌補動物研究不足

例抗生素（1、3類）國內分離菌株國內耐藥菌株體外抗菌試驗：1000株以上耐藥變異株體內抗菌試驗：針對適應證2-3株

例

試驗資料的規(guī)范劑量單位的統(tǒng)一

主要藥效資料問題

1）裸鼠移植人黑色素瘤試驗

2、4、8IU/只

,3次/wX4w2）裸鼠移植人肝細胞腫瘤試驗

2、4、8IU/m2，1次/wX4w

例

試驗數(shù)據(jù)整理要求

-圖、表詳細表格數(shù)據(jù)-平均數(shù)和標準誤圖不能代替表格數(shù)據(jù)主要藥效資料問題

必要的文獻支持與翻譯

-重要的

-支持性的主要藥效資料問題

動物藥代動力學

Pre-clinical/AnimalPharmacokinetics

試驗資料及文獻資料（27#）

了解藥物在體內的代謝和轉運過程了解不同種屬動物之間的差異解釋藥效和毒性作用為毒性試驗的設計與結果的分析提供依據(jù)為臨床研究設計提供參數(shù)

評價藥物有效、安全的重要組成部分之一

動物藥代動力學研究目的方法學的選擇與確證的數(shù)據(jù)藥代動力學的數(shù)學模型主要動力學參數(shù)：藥-時曲線、藥-時曲線下面積（AUC）、吸收速度（Ka）、最高血藥濃度（Cmax）、達峰時間（Tmax）、半衰期（t1/2）、表觀分布容積（V）、總清除率（CLs）、消除速度（Ke）等藥物體內吸收、分布、代謝和排泄(ADME)特征蛋白結合或藥物的相互影響口服制劑-生物利用度研究藥代動力學研究內容血漿蛋白結合率-藥物血漿蛋白結合程度和量效關系體外或體內給藥后取樣的體外方法動物和人的血漿蛋白結合試驗至少設置3個濃度，每一濃度至少3次試驗

藥物代謝的相互影響

探討藥物對藥物代謝酶的影響，如對細胞色素P450同工酶的誘導或抑制多種藥物同時使用的藥物間相互作藥物動力學：毒代研究口服制劑：生物利用度

毒理試驗要求

毒性試驗的階段性

降低風險→提高成功率I期臨床前：一般藥理急毒長毒<1個月

-結合毒代

遺傳毒性生殖毒性I、II段毒性試驗的階段性II、Ⅲ

期臨床/上市前：長毒試驗：滿足要求期限的完整長毒其余試驗：生殖毒性和/或致癌性等全部完成根據(jù)臨床周期的長短分階段提供

多大劑量/暴露量在動物上產生毒性作用？

多大劑量/暴露量在動物上未產生毒性作用？

所用的動物相關模型是否能預示人體毒性？

毒性反應的表現(xiàn)和持續(xù)時間？

單次和多次給藥的作用是否不同？

毒性反應是否可逆？

毒性靶器官或靶系統(tǒng)是什么？

所表現(xiàn)的毒性是否為該類化合物可預期的？

是否為毒性代謝產物所致？

是否可產生適應性調節(jié)？

根據(jù)臨床醫(yī)生的需要，毒理學研究需要回答以下問題國外試驗資料的選擇

原則：相關的：毒理(最終報告)

其他試驗：預試驗/劑量摸索試驗？個體試驗數(shù)據(jù)（附錄）？不可替代性：其他試驗未觀察到的陽性結果：僅在某一動物出現(xiàn)如進行了3種動物

一般（安全）藥理學

（GeneralPharmacology）

（SafetyPharmacology）（SecondaryPharmacodynamic）

試驗資料及文獻資料（18#

）

國外研究多較廣泛（+藥物特點）國內主要針對三大系統(tǒng)申請I期

完成核心組合（corebattery）試驗結合藥物特點選擇其他試驗申報生產完成追加/補充的安全藥理學

（Follow-upSafetyPharmacolog)（SupplementalSafetyPharmacology）

一般藥理研究

一般藥理學試驗缺項

-其他毒性試驗獲?。块L期毒性

-心血管、呼吸系統(tǒng)

-一般CNS癥狀觀察

臨床研究數(shù)據(jù)或評價已獲得臨床研究，其參考價值更高

例非臨床概述

急性毒性

（Acute/Single

DoseToxicity）

試驗資料及文獻資料（19#）

國外資料：多種動物多種途徑多結合毒代多非規(guī)范

-動物只數(shù)少

-劑距不規(guī)律我國設置對照組，如未設置需說明要求2種動物，僅1種需說明理由某藥物僅使用了一種動物

理由：敏感動物-自發(fā)黑色素瘤毒性可充分暴露

例

長期毒性

(Repeateddoes/ChronicToxicity)

試驗資料及文獻資料（20#）

※超臨床劑量/時間的研究

-充分暴露毒性※盡可能設法發(fā)現(xiàn)毒性特點

-劑量與毒性反應的關系

-中毒表現(xiàn)和程度、靶器官、可逆性※臨床初始劑量和指標選擇的重要參數(shù)

※預測臨床研究安全范圍和毒性制定相關急救措施長毒研究基本原則

重復劑量給藥毒性研究劑量范圍尋找研究亞急性毒性：1-3個月長期毒性：>3個月長期毒性劑量探索試驗預實驗

-如對評價有幫助應提供

2、4、13周

周期長的試驗可分階段，但需滿足要求

已獲得試驗數(shù)據(jù)的完整性滿足I期臨床適應證的要求結合毒代試驗

注意

注意表格以平均數(shù)±SD

個體動物數(shù)據(jù)

-全部提供?-原文資料?長期毒性研究過敏性、溶血性、刺激性

Hypersensitive(topical,systemicandphoto-toxicity)Hemolytic、TopicalIrritative

試驗資料及文獻資料（21#）

根據(jù)不同藥物

-