QIU(4.4)-制藥工藝用水

4.4制藥工藝用水

工藝用水是藥品生產(chǎn)工藝中使用的水，其中包括飲用水、純化水和注射用水。純化水為采用離子交換法、反滲透法、蒸餾法或其他適宜的方法制得供藥用的水，不含任何附加劑。對工藝用水的水質(zhì)要定期檢查。一般，飲用水每月檢查部分項目一次，純化水每2h在制水工序抽樣檢查部分項目一次，注射用水至少每周全面檢查一次。工藝用水的水質(zhì)要求和用途見下表。水質(zhì)類別

用途水質(zhì)要求飲用水1.口服制劑瓶子初洗2.制備純化水的水源3.中藥材、飲片清洗、浸潤、提取用水生活飲用水標準GB5749–85純化水去離子水1.口服制劑配料、洗瓶2.注射劑、無菌沖洗劑瓶子的初洗3.非無菌原料藥精制4.制備注射用水的水源參照中國藥典電阻率>0.5Ω?m蒸餾水1.溶媒2.口服制劑、外用藥配料3.非無菌原料藥精制4.制備注射用水的水源符合中國藥典標準注射用水1.注射劑、無菌沖洗劑配料2.注射劑、無菌沖洗劑洗瓶（經(jīng)0.45μm濾膜過濾后使用）3.無菌原料藥精制符合中國藥典標準1.純化水工藝流程一般有4種（1）原水----

預(yù)處理----

陽離子交換----

陰離子交換----混床----純化水（2）原水----預(yù)處理----電滲析----陽柱----陰柱----混床----純化水（3）原水----預(yù)處理----弱酸床----反滲透----

陽柱----陰柱----混床----純化水（4）原水----預(yù)處理----弱酸床----反滲透----脫氣----

混床----

純化水

流程(1)：為全離子交換法，用于符合飲用水標準的原水，常用于原水含鹽量＜500mg／L?；齑彩顷?、陽=2:1混合，起再一次凈化作用。1.轉(zhuǎn)子流量；

2.真空泵；

3.貯水箱；

4.過濾器；

5.酸液罐；

6.堿液罐；

7.陽柱；

8.陰柱；

9.混合柱；10.再生柱

流程（2）：常用于原水含鹽量大于500mg／L，增加電滲析，可減少樹脂頻繁再生，能去除75％～85％的離子，減輕離子交換負擔(dān)，使樹脂制水周期延長，減少再生時酸、堿和排污用量。流程（3）：以反滲透代替流程(2)的電滲析。反滲透能除去85％～90％的鹽類，脫鹽率高于電滲析；此外，反滲透還具有除菌、去熱原、降低COD作用；但其投資和運行費用較高。流程（4）：以反滲透直接作為混床的前處理，此時為了減輕混床再生時堿液用量，在混床前設(shè)置脫氣塔，以脫去水中的CO2。2.純化水設(shè)備（1）離子交換柱結(jié)構(gòu)示意圖4-72產(chǎn)水量

5m3/h以下常用有機玻璃制造，其柱高與柱徑之比為5～10。

產(chǎn)水量較大時，材質(zhì)多為鋼襯膠或復(fù)合玻璃鋼的有機玻璃，其高徑比為2-5。樹脂層高度約占圓筒高度的60％。上排污口工作期用以排空氣，在再生和反洗時用以排污。下排污口在工作前用以通入壓縮空氣使樹脂松動，正洗時用以排污。1.進水口；2.上排污口；

3.上布水器；4.樹脂進料口；

5.樹脂放出口；6.下布水器；7.下排污口；8.出水口離子交換柱工作原理

陽、陰離子交換柱的運行操作，可分四個步驟；制水、反洗、再生、正洗。原水由上部進入粒子層，經(jīng)與樹脂粒子充分接觸，將水中的陽離子和樹脂上的H+離子進行交換，并結(jié)合成無機酸，其原理如下。交換后的水呈酸性。

當(dāng)水進入陰離子交換柱時，利用樹脂去除水中的陰離子生成水，其反應(yīng)如下。

混合離子交換柱中是陰、陽離子樹脂按照2:1的比例混合放置的，其作用是將水質(zhì)再一次凈化。再生柱是配合混合柱使用的。再生過程當(dāng)樹脂交換平衡時，就會失去置換能力，則需停止生產(chǎn)而進行樹脂活化再生。陽離子樹脂需用5％的鹽酸溶液再生，陰離子樹脂則用5％氫氧化鈉再生?；旌洗驳脑偕鷷r，因為陰、陽離子樹脂再生所用藥品不同，再生前需于柱底逆流給水，利用陰、陽離子樹脂的密度差，使其分層。再將上層的陽離子樹脂引入再生柱，兩種樹脂分別于兩個容器中再生。其后將陽離子樹脂抽入混合柱內(nèi)，柱內(nèi)加水超過樹脂面，由下部通入壓縮空氣進行混入。（2）電滲析器原理：在外加直流電場作用下，利用離子交換膜對溶液中離子的選擇透過性，使溶液中陰、陽離子發(fā)生離子遷移，分別通過陰、陽離子交換膜而達到除鹽或濃縮的目的。離子交換膜可分為均相膜、半均相膜、導(dǎo)相膜3種。純水用膜都用導(dǎo)相膜，它是將離子交換樹脂粉末與尼龍網(wǎng)在一起熱壓，固定在聚乙烯膜上。陽膜是聚乙烯苯乙烯磺酸型，陰膜是聚乙烯苯乙烯季胺型，陽膜只允許通陽離子，陰膜只允許通過陰離子。膜厚0.5mm。由于電滲析器是由多層隔室組成，淡化室中陰、陽離子遷移到相鄰的淡室，達到除鹽淡化目的。電滲析器原理見下圖圖4-731.陽極；2.極室；3.陽膜；4.濃室；5.陰膜；6.淡室；7.陰極

濃室中離子在電場作用下被滯留于濃室中。注意事項：由于陽極的極室中有初生態(tài)氯產(chǎn)生，對陰膜有毒害作用，故貼近電極的第一張膜宜用陽膜，因為陽膜價格較低且耐用。因在陰極的極室及陰膜的濃室側(cè)易有沉淀，故電滲析每運行4～8h，需倒換電極，此時原濃室變?yōu)榈?，逐漸升到工作電壓，以防離子迅速轉(zhuǎn)移使膜生垢。電滲析器的組裝方式是用“級”和“段”表示，一對電極為一級，水流方向相同的若干隔室為一段。增加段數(shù)可增加流程長度，所得水質(zhì)較高。極數(shù)和段數(shù)的組合由產(chǎn)水量及水質(zhì)確定。（3）反滲透裝置

反滲透是用一定的大于滲透壓的壓力，使鹽水經(jīng)過反滲透器，其中純水透過反滲透膜，同時鹽水得到濃縮，因為它和自然滲透相反，故稱反滲透（RO）。原理圖示反滲透膜反滲透膜的孔徑較小，一般0.1～1.0nm。膜材料多為醋酸纖維素（CA）或三醋酸纖維素等。反滲透膜組件有螺旋卷式和中空纖維式。螺旋卷式是在兩層反滲透膜中間加入一層多孔支撐材料用以通過淡化水，密封二層膜的三個邊緣，使鹽水與通過膜的淡水隔開，再于膜下鋪一層隔網(wǎng)（用以通過鹽水）。然后沿著鉆有孔眼的中心管卷繞依次疊好的多層材料，就形成一個卷式反滲透膜元件。如圖所示。螺旋卷式反滲透膜中空纖維式反滲透中空纖維式反滲透組件是由數(shù)萬至數(shù)十萬根中空纖維，其端部由樹脂固接的封頭組成。用于純化水制備時，高壓鹽水流過纖維外壁，而純化水由纖維中心流出。l.中空纖維；2.外殼；3.原水分布管；4.密封隔圈；5.端板；6.多孔支撐板；7.環(huán)氧樹脂管板；8.中空纖維端部示意；9.隔網(wǎng)反滲透特點：中空纖維反滲透膜組件與卷式組件相比，具有單位體積內(nèi)膜面積大，結(jié)構(gòu)緊湊，工作壓力較低，不會受污染等優(yōu)點，但組件價格較高。反滲透運行時，水和鹽的滲透系數(shù)都隨溫度的升高而加大，溫度過高，將會增加膜的壓實作用或引起膜的水解，故宜在20～30℃條件下運行。透水量隨壓力的升高而加大，應(yīng)根據(jù)鹽類的含量、膜的透水性能及水的回收率來確定操作壓力，一般1.5～3MPa。膜表面的鹽濃度較高，以至同原液間產(chǎn)生濃差極化，阻力增加，透水量下降，甚至引起鹽在膜表面沉淀。為此，需要提高進液流速，保持湍流狀態(tài)。3.注射用水工藝注射用水可用蒸餾水機或反滲透法制備，其流程如下。①純化水——蒸餾水機——微孔濾膜——注射用水貯存②自來水——預(yù)處理——弱酸床——反滲透——脫氣——混床——紫外線殺菌——超濾——微孔濾膜——注射用水。流程①是純化水經(jīng)蒸餾所得的注射用水，各國藥典均收載。注射用水的儲存可采用80℃以上保溫、65℃以上保溫循環(huán)或4℃以下存放。保溫循環(huán)時，用泵將注射用水送經(jīng)各用水點，剩余的回至貯罐。若有些品種不能用高溫水，在用水點可冷卻降溫。

流程②是用反滲透加離子交換法制成高純水，再經(jīng)紫外線殺菌和用超濾去除熱原，經(jīng)微孔濾膜濾除微粒得注射用水。此操作費用較低，但受膜技術(shù)水平的影響。我國尚未廣泛用于針劑配液，可用于針劑洗瓶或動物注射劑。美國藥典已收載反滲透制備注射用水方法。4.注射用水設(shè)備

蒸餾水機可分為多效蒸餾水機和壓汽式，其中多效蒸餾水機又可分為列管式、盤管式和板式3種型式。（1）列管式多效蒸餾水機

采用列管式的多效蒸發(fā)制取蒸餾水的設(shè)備。蒸發(fā)器的結(jié)構(gòu)有降膜式蒸發(fā)器、外循環(huán)長管蒸發(fā)器及內(nèi)循環(huán)短管蒸發(fā)器。蒸發(fā)器型式如下圖。（a）Finn一Aqua系列；（b）Stilmas系列；1.進料水；2.加熱蒸汽；3.冷凝水；4.排放水；5.純蒸汽

Finn—Aqua系列，在我國采用較多。內(nèi)部為傳熱管束與管板、殼體組成的降膜式列管蒸發(fā)器。蒸發(fā)器內(nèi)還有發(fā)夾形換熱器，用以預(yù)熱加料水。Stilmas系列，是降膜蒸發(fā)器，具有傳熱系數(shù)大、設(shè)備緊湊等優(yōu)點，分離器置于下部，并有絲網(wǎng)除沫器。此種型式管長較短。（c）Barnstead系列；（d）Olsa系列1.進料水；2.加熱蒸汽；3.冷凝水；4.排放水；5.純蒸汽Barnstead系列采用外循環(huán)長管蒸發(fā)器，具有拆裝清洗方便、加工精細等優(yōu)點，但傳熱系數(shù)較小，設(shè)備較大。

Olsa系列采用短管內(nèi)循環(huán)蒸發(fā)器，具有設(shè)備管路少、外觀整齊等優(yōu)點，但傳熱系數(shù)小，起動時間較長。圖4-77列管式四效蒸餾水機流程

進料水經(jīng)過冷凝器5蒸發(fā)器4、3、2到達蒸發(fā)器1時，進料水溫度為142℃，加熱蒸汽165℃，30%進料水被蒸發(fā)成純蒸汽，作為熱源進入蒸發(fā)器2，其余進料水也進入蒸發(fā)器2。在蒸發(fā)器2中純蒸汽冷凝為蒸餾水，產(chǎn)生純蒸汽130℃，再作熱源進入蒸發(fā)器3，依次類推。蒸餾水出口溫度為97~99℃1，2，3，4.蒸發(fā)器；5.冷凝器165℃142℃141℃130℃130℃97~99℃（2）塔式（盤管式）多效蒸餾水機塔式（盤管式）多效蒸餾水機系采用盤管式多效蒸發(fā)來制取蒸餾水的設(shè)備。此種蒸發(fā)器是屬于蛇管降膜蒸發(fā)器，蒸發(fā)傳熱面是蛇管結(jié)構(gòu)，蛇管上方設(shè)有進料水分布器，將料水均勻地分布到蛇管的外表。蛇管降膜蒸發(fā)器原理進料水經(jīng)進料水分布器，均勻地分布到蛇管上，蛇管內(nèi)通入熱蒸汽，將進料水部分蒸發(fā)，剩余的水流至器底排出。二次蒸汽經(jīng)絲網(wǎng)除沫，將外來進料水預(yù)熱，出蒸發(fā)器，作為下一效的加熱蒸汽。圖4-78

盤管多效蒸餾水器由鍋爐來的蒸汽進入第一效蛇管內(nèi)，冷凝水排出。第一效產(chǎn)生的二次蒸汽進人第二效蛇管作為熱源。至第N效。二次蒸汽的冷凝水匯流到蒸餾水貯罐，蒸餾水溫度95～98℃。第一效第二效第N效冷凝器具有傳熱系數(shù)大、安裝不需支架、操作穩(wěn)定等優(yōu)點。其蒸發(fā)量與蛇管加工精度關(guān)系很大。5.制水工藝的設(shè)計（1）純化水與注射用水管路系統(tǒng)的要求①采用低碳不銹鋼，內(nèi)壁拋光并作鈍化處理；②管路采用氬弧焊焊接或用衛(wèi)生夾頭連接；③閥門采用不銹鋼隔膜閥，衛(wèi)生夾頭連接；④管路適度傾斜，以便排除積水；⑤管路采用串聯(lián)循環(huán)布置，經(jīng)加熱回流入貯罐。閥門盲管段長度對加熱系統(tǒng)＜6d，對冷卻系統(tǒng)＜4d,d為管徑；⑥注射用水回路保持65℃以上循環(huán)，用水點處冷卻；⑦系統(tǒng)能用純蒸汽滅菌。典型的注射用水管道布置的系統(tǒng)圖如下圖所示。

注射用水管道系統(tǒng)圖（2）典型純化水系統(tǒng)裝置單元簡介2m3/h純化水工藝流程及設(shè)備平面布置圖詳見教材中圖4-81。（3）典型注射用水系統(tǒng)簡介包括純化水貯罐、多效蒸餾水機、純蒸汽發(fā)生器、注射用水貯罐、注射用水泵換熱器（一臺加熱器和一臺冷卻器）。其系統(tǒng)流程見圖4-82所示。

我國《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》規(guī)定。純化水、注射用水的制備、貯存和分配應(yīng)能防止微生物的滋生和污染。貯存和輸送管道所用材料應(yīng)無毒、耐腐蝕。管道的設(shè)計和安裝應(yīng)避免死角、盲管。貯罐和管道要規(guī)定清洗、滅菌周期。注射用水貯罐的通氣口應(yīng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。注射用水的貯存可采用80t以上保溫、65t以上保溫循環(huán)或4℃以下存放。有關(guān)注射用水系統(tǒng)驗證的重點有以下5方面。6.水系統(tǒng)驗證（1）注射用水管路系統(tǒng)的要求①采用低碳不銹鋼，內(nèi)壁拋光并作鈍化處理。②管路采用氬弧焊焊接或用衛(wèi)生夾頭連接。③閥門采用不銹鋼隔膜閥，衛(wèi)生夾頭連接。④管路適度傾斜，以便排除積水。⑤管路采用串聯(lián)循環(huán)布置，經(jīng)加熱回流入貯罐。閥門盲管段長度對加熱系統(tǒng)小于6d，對冷卻系統(tǒng)小于4d，d為管徑。⑥回路保持65℃以上循環(huán)，用水點處冷卻。⑦系統(tǒng)能用純蒸汽滅菌。⑧管路安裝完成后進行水壓試驗，不得有滲漏。（2）注射用水水貯罐的要求①采用低碳不銹鋼，內(nèi)壁拋光并作鈍化處理。②罐外有夾層，外罩保溫層，有水位自控系統(tǒng)。③呼吸器裝有小于0.45μm疏水性無菌過濾器。（3）管路清洗、鈍化和滅菌

管路清洗時，首先用去離子水循環(huán)預(yù)清洗，然后用堿液循環(huán)清洗，最后用去離子水直接排放清洗。系統(tǒng)鈍化時，用酸液循環(huán)一定時間對內(nèi)壁進行鈍化，最后用高壓蒸汽沖洗干凈。管路滅菌時，將純蒸汽通入整個不銹鋼管路系統(tǒng)，每個使用點至少沖洗15min。每周滅菌1次。

（4）系統(tǒng)運行：開動整個系統(tǒng)，檢查設(shè)備操作情況和性能，測試水質(zhì)，連續(xù)測試三星期。（5）注射用水日常監(jiān)測：送回水總管和各使用點每日檢測1次。監(jiān)測標準如化學(xué)指標、微生物指標和細菌內(nèi)毒素指標按有關(guān)藥典規(guī)定，每周至少全面檢查一次。案例講解制水工藝管道流程圖制水間平面布置及系統(tǒng)圖談?wù)摰膯栴}我們制備系統(tǒng)所處理涉及到的東西我們純化水處理采取的方法及優(yōu)勢（包括其潔凈程度和優(yōu)良性）注射用水的處理方法及優(yōu)勢純蒸汽的制備采用的方法工藝過程的選擇程序和選擇原則水系統(tǒng)分布圖的主要原則是什么水系統(tǒng)管路圖的設(shè)計原則及其優(yōu)勢水系統(tǒng)中有考慮了哪些問題水系統(tǒng)工藝用水是藥品生產(chǎn)工藝中使用的水，其中包括飲用水、純化水和注射用水。在此設(shè)計過程中我們主要對純化水和注射用水做了一個較為詳細的設(shè)計。同時考慮到制藥車間的GMP要求，必須對管道和其他系統(tǒng)做消毒滅菌處理，將純蒸汽的制備也做了一下簡單的考慮。該水系統(tǒng)的設(shè)計主要包括純化水、注射用水、純蒸汽的制備和管路的相關(guān)設(shè)計。水的制備純化水的制備以自來水為源水，首先通過預(yù)處理，然后在經(jīng)過純化水處理。流程：純化水處理流程：絮凝劑處理多介質(zhì)過濾活性炭過濾反滲透處理精濾調(diào)節(jié)pH離子交換處理臭氧消毒紫外線殺菌微孔過濾（說說該種方法的有點，每一步能除去什么東西，并達到什么效果）注射用水：以純化水做原水，通過多效蒸餾的方法制備注射用水純蒸汽：以純化水為源水，利用加熱的方式使水汽化產(chǎn)生純蒸汽設(shè)備選型1、水用量的計算根據(jù)整個車間每小時用水量的最大值進行設(shè)備的選型，由于純化水也為注射用水和純蒸汽提供源水，故先考慮后兩者的根據(jù)車間的運行模式和和各個車間的用水量，可以知道：純化水的最大需求量=

注射用水制備所需純化水+純蒸汽制備所需的純化水+純化水最大需求量注射用水最大需求量則是某一時刻系統(tǒng)所需最大的注射用水量純蒸汽最大需求量則為某一時刻系統(tǒng)所需最大的蒸汽用量2、設(shè)備的選擇根據(jù)所選擇的處理程序，網(wǎng)上查詢水處理設(shè)備公司，進行一一選擇。說說該系統(tǒng)的管路的要求工藝用水系統(tǒng)布置說明