第三章分子的拆開

第三章分子的拆開

—逆合成法的手段有機(jī)合成路線設(shè)計的基本方法逆合成法分子簡化法官能團(tuán)置換或消去法分子拆解（拆開）法分子的拆開：——沃倫所用的“分子的切斷”（DisconnectionofMolecules)法——科里所提出的“合成子法”（Synthonapproach),是將分子結(jié)構(gòu)中的化學(xué)鍵人為地斷裂，使分子變?yōu)榭赡茉系囊环N過程?；疽螅海?）會運(yùn)用分子拆開法設(shè)計合成路線（2）熟練掌握所介紹的幾類分子拆開的方法分子拆開的原理通過碳—碳成鍵反應(yīng)，能夠用小的分子去合成較大分子，這是合成的基本原理。反過來，通過碳—碳鍵的拆開，把較大的分子變成它的原料和較小的試劑分子，然后把原料和試劑通過一系列反應(yīng)步驟串聯(lián)起來，也就形成了合成路線。實(shí)際上，分子拆開的原理就是逆合成法的原理。即以合成子概念和切斷法為基礎(chǔ)，從目標(biāo)化合物出發(fā)；通過官能團(tuán)轉(zhuǎn)換或鍵的切斷；去尋找一個又一個前體分子（合成子），直至前體分子為最易得的原料為止，這是完成合成設(shè)計的一條有效途徑。3.1幾個常用術(shù)語1、切斷(disconnection)：一種分析方法，將分子中的一個鍵切斷，使分子轉(zhuǎn)變成為一種可能的原料，這是一個化學(xué)反應(yīng)的逆過程。常用符號和穿過切斷價鍵的“S”線來表示dis例：disabCCHCHCNOH332、合成子(Synthon)：將分子切斷后所得到的非實(shí)際存在的、概念性的分子碎片，通常是個離子。上述切斷得出的a和b就是兩個合成子。3、合成等價物（Syntheticequivalents)：一種能起合成子作用的試劑（化合物）。合成子常因其本身不太穩(wěn)定而不能直接使用。a的合成等價物是丙酮。b的合成等價物是HCN反應(yīng)dis產(chǎn)物等價試劑等價中間體目標(biāo)分子合成子合成子等價物(Equivalent)：與合成子相對應(yīng)的化合物OHCH3EtOHCH3Et+-CH3O+Et-MgBrOHCH3Et合成子(Synthons):反合成分析時，目標(biāo)分子切割成的片段(Piece)。合成子的分類離子合成子：電子接受體合成子a-（acceptorsynthons）合成子—正離子供電子合成子d-（donersynthons）合成子—負(fù)離子自由基合成子:r-合成子——自由基R周環(huán)反應(yīng)合成子:e-合成子——分子烷基合成子：沒有官能團(tuán)的合成子稱為烷基合成子。a-合成子——正離子，親電性

合成子等價物官能團(tuán)d-合成子——負(fù)離子，親核性

合成子等價物官能團(tuán)

r-合成子(自由基)e-合成子(分子)合成子名稱合成子等價物OOH..COOEtCOOEt+COOMeCOOMe(e)(e)(e)(e)(r)(r)+COOMeCOOMe4、官能團(tuán)互換（FunctionalGroupInterconversion,FGI)：把一個官能團(tuán)轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪粋€官能團(tuán)，以便進(jìn)一步的反合成操作。表示為：FGI例：FGI3.2分子拆開應(yīng)遵循的原則一、優(yōu)先考慮骨架的形成有機(jī)合成的任務(wù)往往包含著骨架和官能團(tuán)兩方面的變化。解決問題時要抓住主要矛盾-優(yōu)先考慮分子骨架的形成。官能團(tuán)是依附于骨架上，骨架不建立起來，官能團(tuán)則成為“無源之水，無本之木”了。二、考慮骨架的過程中不能脫離官能團(tuán)形成新骨架的反應(yīng)，總是發(fā)生在官能團(tuán)上，或受官能團(tuán)的影響而產(chǎn)生的活潑部位上。分析：分子骨架是如何形成的？分子骨架又是通過小分子的什么官能團(tuán)形成的？羥醛縮合三、化學(xué)鍵切斷的原則：當(dāng)我們用切斷這一手段對目標(biāo)分子的結(jié)構(gòu)進(jìn)行分析時，可能會有幾種切斷方法。但一個好的切斷必須具備下列原則：a、應(yīng)具有合理的反應(yīng)機(jī)理和形成合理的合成子。b、應(yīng)最大可能的簡化c、應(yīng)形成易于得到的合成等價物3.3.1分子拆開的方法在目標(biāo)分子中把某些鍵逐一打開，從而推導(dǎo)出合成它應(yīng)使用的較小的“碎片”（Fragment)-原料和試劑。表示式：G

拆開F+E拆開D+C拆開A+B目標(biāo)大分子小分子較大小分子較大原料試劑碎片注：對于目標(biāo)分子決不能任意亂拆！“拆”是手段，“合”是目的！能合才能拆正確的拆開法來自正確的合成法！3.3分子的拆開法和注意點(diǎn)為滿足上述原則，在對分子進(jìn)行切斷時要注意下列幾點(diǎn)：1、嘗試在不同部位將分子切斷分子切斷部位選擇是否合適，對合成的成敗有著決定性的影響，有時一個分子存在幾個合適的切斷部位，這時必須嘗試在不同部位將分子切斷，以便從中選出最合理的合成路線。3.3.2分子拆開應(yīng)注意的問題例1：設(shè)計的合成路線：分析：可以有兩種切斷：

ab路線b較路線a短，也更合理。兩個片段近似相等它的合成不亞于目標(biāo)分子，很少情況下切下一個碳原子合成：對于a路線中的切斷方法：FGIdis請合成之。例2：試設(shè)計（4-硝基苯基-2-甲氧-5-甲基苯基甲酮）的合成路線：a硝基苯不起Friedel-Crafts反應(yīng)，此路不通b甲氧基定位能力比甲基強(qiáng)，?；磻?yīng)發(fā)生在甲氧基的鄰位。2、考慮問題要全面在判斷分子的切斷部位時，考慮問題要全面。譬如，要考慮如何減少，甚至避免可能發(fā)生的副反應(yīng)。例1Williamsonsynthesis(威廉姆森合成法)合成異丙基正丁基醚，X有兩個切斷部位：ab為減少副反應(yīng)，選擇路線b。易消除，有烯烴生成3、要在回推的適當(dāng)階段將分子拆開因為有的目標(biāo)分子并不是直接由碎片構(gòu)成的，碎片構(gòu)成的是目標(biāo)分子的前身，這時就要將目標(biāo)分子回推到它的前身（即回推到適當(dāng)階段），然后進(jìn)行拆開。例1：試設(shè)計1,3-丁二醇的合成路線FGI適當(dāng)階段例2：試設(shè)計3,3-二甲基-2-丁酮的合成路線FGI分析：目標(biāo)產(chǎn)物是片吶酮，而片吶酮是通過片吶醇脫水重排得到的，所以逆合成分析：Mg-Hg苯2H2O合成:還記得片吶醇重排嗎？練習(xí)合成：螺[5,4]-1-癸酮4、加入官能團(tuán)(functionalgroupadditionFGA)幫助拆開例3：試設(shè)計以苯為原料合成1,2,3,4-四氫化萘的合成路線。分析：分析：苯是平面結(jié)構(gòu)，而環(huán)丁基要連上去就要遷就苯環(huán)平面，并且環(huán)丁基不是一下子連上去的，而是分步連上。所以這個鏈應(yīng)該是一個順式烯烴的衍生物，而且鏈的兩端應(yīng)當(dāng)存在有利于連入苯環(huán)的官能團(tuán)。有時分子直接拆開比較困難；或是拆開了幾步以后再往下拆比較困難，但如果在某個部位加一個適當(dāng)?shù)墓倌軋F(tuán)，再往下拆就比較順利了。逆合成拆分如下：合成合成路線的推導(dǎo)，必須具有豐富的想象力。而想象力的來源：一方面在于熟練的方法、技巧；另一方面，最根本的在于熟練地掌握大量的、重要的基本有機(jī)反應(yīng)，其中包括反應(yīng)的實(shí)施方法、條件和機(jī)理。小結(jié)有機(jī)合成是從原料出發(fā)合成目標(biāo)化合物的過程。為了實(shí)現(xiàn)這一合成，首先必須著眼于目標(biāo)化合物分子結(jié)構(gòu)的剖析。逆合成法的基本原理就是在分子結(jié)構(gòu)剖析的基礎(chǔ)上，采用從產(chǎn)物逐一逆向推理最后達(dá)到原料的邏輯推理方法—逆推法。ABCDEFGHIJKLMNOPQR這種分析方法又稱合成樹法。一個有機(jī)化合物的合成可能有多種路線，這就需要選擇最合理的路線。在以后的學(xué)習(xí)中我們主要運(yùn)用這種分析方法來進(jìn)行有機(jī)合成路線設(shè)計。3.4醇的拆開法一、醇的合成：要想把多種類型的醇（包括表面看不是醇，實(shí)則與醇密切相聯(lián)）的分子拆開，就必須熟悉各種類型的醇的合成方法?，F(xiàn)將有關(guān)醇的重要合成反應(yīng)整理如下：表1飽和醇的制備比格氏試劑烴基多一個碳的伯醇；比格氏試劑烴基多兩個碳伯醇仲醇仲醇帶兩個相同烷基的仲醇叔醇有兩個相同烷基的叔醇190~220℃110℃表2不飽和醇的制備----利用炔基氫的活潑性二、合成路線設(shè)計實(shí)例例1試設(shè)計的合成路線（1）分析：先弄清TM是什么化合物，結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，可以拆成什么樣的合成子或等價物。顯然，它是一種具有對稱結(jié)構(gòu)的仲醇，一般有兩種拆法：①分步拆—拆成格氏試劑和醛較麻煩②一齊拆—拆成格氏試劑和甲酸酯怎樣合成較簡單注意產(chǎn)率僅40%。一般情況下劈開一個碳原子的手法是蹩腳的！另一種合成方法為：（2）合成例2：為提供一個好的切斷，并合成之。（1）分析是一個穩(wěn)定的負(fù)離子；而正離子上的正電荷被氧原子上的一對未共用電子所穩(wěn)定，它的等價物實(shí)際上是丙酮。所以，這個切斷是合理的。（2）合成實(shí)際上，所有簡單的醇均可按此法進(jìn)行拆開。我們只選擇取代基中最穩(wěn)定的負(fù)離子，并把分子切成一個羰基化合物：小結(jié)例3：為提供一種切斷并合成之。（1）分析：（2）合成：注意通常情況下，沒有一個取代基能給出穩(wěn)定的負(fù)離子，因而就得使用負(fù)離子的合成等價物—格氏試劑或烷基鋰。即：例如把Et-做合成子的話,就是它的合成等價物例4：為提供一種切斷并合成之。分析：這是一個叔醇，而且含有兩個相同的基團(tuán)，就是將該兩個基團(tuán)一次切斷，倒退到一個酯和兩摩爾格氏試劑.合成：分析：例5：為提供一種切斷并合成之。AA如何合成呢？從A中可看出，六元環(huán)中有一個雙健，因而我們可以采用Diels-Alder切斷：共軛二烯親二烯組分3.5由醇衍生的化合物的拆開

醇中的羥基在合成中是關(guān)鍵官能團(tuán)，因為他們的合成可通過一個重要切斷來加以設(shè)計，而且他們又可轉(zhuǎn)變成含別的官能團(tuán)的化合物。一、合成ROH(消除）烯HX鹵代烴醚酯(O)醛、酮、羧酸分析這一類化合物的合成時，最好先倒推到醇，然后分析。二、合成路線設(shè)計實(shí)例例1怎樣合成分析：合成路線：請同學(xué)們補(bǔ)充完整例2合成（丙酮縮-2-丁烯-1，4-二醇）這個古怪分子被Cory用作合成美登木素，一種抗腫瘤化合物的中間體。分析：官能團(tuán)是由醇和一個羰基化合物衍生而來的縮醛。該二醇必定具有一個順式雙建，所以可以使用炔烴這個訣竅。合成：①堿HCHO②堿HCHOLindlarTM復(fù)習(xí)醇的制備方法表1飽和醇的制備比格氏試劑烴基多一個碳的伯醇；比格氏試劑烴基多兩個碳伯醇仲醇仲醇帶兩個相同烷基的仲醇叔醇有兩個相同烷基的叔醇190~220℃110℃表2不飽和醇的制備----利用炔基氫的活潑性由醇衍生的化合物的拆開

醇中的羥基在合成中是關(guān)鍵官能團(tuán)，因為他們的合成可通過一個重要切斷來加以設(shè)計，而且他們又可轉(zhuǎn)變成含別的官能團(tuán)的化合物。ROH(消除）烯HX鹵代烴醚酯(O)醛、酮、羧酸分析這一類化合物的合成時，最好先倒推到醇，然后分析。3.6簡單烯烴的拆開（1）烯烴的分析比醇類要復(fù)雜一些，它們可以由醇脫水來制備。因此，在設(shè)計烯烴的合成時官能團(tuán)互換這一步是加水到雙鍵上。（2）烯烴的合成也可以通過雙健的直接切斷，這條路線相當(dāng)于Wittg反應(yīng)。磷葉立德也稱為魏悌息試劑(Wittig,德1953)。硫或磷與碳結(jié)合形成極性鹽結(jié)構(gòu)的化合物，稱葉立德（Ylide，yl—有機(jī)基團(tuán)的詞尾，ide－鹽的字尾）

三苯基膦鹵代烴四級鏻鹽磷葉立德

制備三苯氧膦

與醛酮的反應(yīng)例1：Wittg反應(yīng)路線的優(yōu)點(diǎn)在于十分簡短，而且生成的雙健在我們所期望的地方。上面的反應(yīng)還可以通過FGI變成醇，再由醇脫水而制得。分析：A脫水主要得共軛烯烴B

主要

次要

合成：例2：分析：TM是一個含有羥基、三鍵和芳環(huán)的醚鏈骨架。根據(jù)合成經(jīng)驗，首先從醇的官能團(tuán)處拆開較合適。合成：你做對了嗎？思考：用甲苯、乙烯等合成3.7烷烴的拆開（完全不帶官能團(tuán)的化合物）這一類化合物通常借助于雙健的氫化反應(yīng)制得，因此我們可以任意地在任何地方進(jìn)行拆開。注意要根據(jù)經(jīng)驗找出兩個大致相等的認(rèn)可的片段例1：如何制備有許多答案，其中之一是使雙健盡可能靠近苯環(huán)合成：例2：如何合成分析：用分支點(diǎn).作指南合成：3.8

β-羥基羰基化合物和α,β-不飽合羰基化合物的拆開3.8.1β-羥基羰基化合物的拆開原則：“會合才能拆”。因此，要研究拆開，還得先研究合成。1、β-羥基醛酮的合成回憶羥醛縮合：含有活潑α-H的醛（酮），在稀堿或稀酸的催化作用下，發(fā)生縮合而生成β-羥基醛（酮）的反應(yīng)稱為羥醛縮合反應(yīng)。此類反應(yīng)是可逆反應(yīng)。⑴堿催化下的反應(yīng)歷程（以乙醛為例）歷程：一分子醛提供羰基，一分子醛提供碳負(fù)離子，所以羥醛縮合過程是親核加成過程。⑵酸催化下的反應(yīng)歷程（以乙醛為例）①烯醇式重排：②親核進(jìn)攻：你能找出酸、堿催化的差異嗎？⑶醛酮的交錯縮合反應(yīng)原則：醛提供羰基（更活潑），酮供給α-H。堿催化反應(yīng)機(jī)理是堿首先奪取α-碳上氫形成碳負(fù)離子，然后碳負(fù)離子同另一分子羰基發(fā)生親核加成，生成β-羥基羰基化合物。常用的堿有：氫氧化鈉、乙醇鈉、叔丁醇鋁等。酸催化反應(yīng)使羰基質(zhì)子化，增加羰基碳正電性，從而增加活性。小結(jié)2、β-羥基醛酮的拆開法從羰基起，將α,β-碳碳健打開，β-羥基氫回到α-碳上，β-碳恢復(fù)為原來的羰基。例1：推論在醇醛型縮合反應(yīng)中，原料的一分子供給羰基，另一分子供給α-H。例2：但是，能使α-H活化的基團(tuán)，除了醛酮的羰基外，其它的強(qiáng)吸電子基團(tuán)，如：甚至于鹵原子、不飽和健等，也有致活作用。例3：因此，把這一類化合物稱為β-羥基-α-吸電子基化合物3、合成實(shí)例例1：設(shè)計2-（1-羥代環(huán)戊基）-1-環(huán)戊酮的合成路線分析：屬哪一類化合物，從骨架、官能團(tuán)及官能團(tuán)間的位置，即整體來看有何聯(lián)系。合成：例2：設(shè)計2-(2-環(huán)己酮)基-2-羥基二苯乙酮的合成路線分析：從羰基著眼，向外推移，找到β位有羥基的羰基，按β-羥基羰基化合物拆開：合成：討論早些年用劇毒的KCN或NaCN，使用不便，近年來有人采用廣泛存在的生物輔酶—維生素B1(ThiamineHydrochlorine鹽酸硫胺）作催化劑。材料易得，價格便宜，操作方便，效果良好。例4：設(shè)計5-硝基-4-辛醇的合成路線分析：這是一種β-羥基-α-吸電子基化合物。合成：420~450℃3.8.2α、β-不飽合羰基化合物的拆開（一）α、β-不飽合羰基化合物的形成1、β-羥基醛酮的脫水反應(yīng)—開鏈α,β-不飽合羰基化合物的制備1）易脫水的原因：①β-羥基和羰基之間的α-H,受二者吸電子的影響更為活潑；②脫水后形成π-π共軛體系很穩(wěn)定。2）促進(jìn)脫水的原因:①加熱-給以能量幫助脫水;②酸催化,似醇脫水。反應(yīng)歷程:規(guī)律在醇醛縮合反應(yīng)中，用堿催化，可以停留在β-羥基羰基化合物的階段；若酸催化，就容易進(jìn)一步發(fā)生不可逆的失水反應(yīng)，得到α,β-不飽合羰基化合物。例如：而但是堿催化下,若反應(yīng)條件激烈(堿太濃或太強(qiáng)、溫度過高），α-碳上還有氫也會進(jìn)一步失去一分子水生成α,β-不飽合羰基化合物。2、環(huán)狀α,β-不飽合醛酮的制備反應(yīng)二元醛或酮在酸或堿的催化下發(fā)生縮合反應(yīng)，生成環(huán)狀α,β-不飽合醛酮。例1：而不是？例23、克萊森(Claisen)-施密特(Schmidt)反應(yīng)在稀的強(qiáng)堿存在下，含有α-H脂肪醛酮與不含α-H芳醛進(jìn)行交叉縮合反應(yīng)，可得產(chǎn)率較高的α,β-不飽合醛酮。反應(yīng)1：反應(yīng)2：其歷程:規(guī)律①芳醛與一個不對稱酮縮合,總是取代基較少的α-碳參加反應(yīng),取代基較多的α-碳(甲基酮的亞甲基、環(huán)酮α位取代的次甲基）不易進(jìn)行縮合反應(yīng)。②Claisen-Schmidt反應(yīng)總是生成帶羰基的大基團(tuán)和另一個大基團(tuán)成反式的產(chǎn)物。反應(yīng)3：主次反應(yīng)5：反應(yīng)4：4、克腦文格縮合(E.Knoevenagel)醛、酮在弱堿(胺,六氫吡啶,二乙胺)催化下,與具有活潑亞甲基化合物發(fā)生類似羥醛縮合的反應(yīng)。反應(yīng)通式:堿Y和Y’為等吸電子基團(tuán).歷程:以為例

注意酮一般不與丙二酸或丙二酸酯起Knoevenagel反應(yīng)。但是，酮能與氰乙酸或氰乙酸酯等更活潑的亞甲基縮合。例如:5、克萊森縮合(Claisen)-α,β-不飽和酯無α-H的醛與含兩個α-H的酯(即能夠烯醇化的酯)在堿性條件下發(fā)生縮合反應(yīng)，生成α,β-不飽和酯?！?、浦爾金（Perkin）縮合芳醛與含兩個α-H的脂肪酸酐及其相應(yīng)的羧酸鉀(或鈉)鹽一起加熱，發(fā)生類似醇醛縮合反應(yīng)，生成β-芳基取代的丙烯酸及其衍生物的反應(yīng)。①縮合②水解

總結(jié)上述的幾類反應(yīng)可以歸納為一大類型------合成α,β-不飽和羰基化合物。即:堿性條件加熱,水醛酮α,β-不飽和羰基化合物.X=H或吸電子基，Y=H、R、OH、OR、OAc等。這樣,α,β-不飽和羰基化合物的拆開就易理解了.(二)α,β-不飽和羰基化合物的拆開推論如果有α,β氫且是飽和的羰基化合物,也能按上式拆開拆開規(guī)律：沿著雙鍵切斷，一端寫成C=O，另一端寫成CH2合成實(shí)例例1:試設(shè)計對硝基苯丙烯醛的合成路線分析:合成：氯化鉻?；蜚t酰氯（CrO2Cl2）在有機(jī)合成中可作氧化劑或氯化劑，鉻酰氯可將末端烯烴氧化為醛，將非末端烯烴氧化為α-氯代酮及衍生物，以及將與芳環(huán)相連的甲基氧化為醛基。例2：設(shè)計1，5-二苯基-1，4-戊二烯-3-酮的合成路線。分析：合成:20～25℃例3：設(shè)計β-（α’-呋喃基）丙烯酸的合成路線。分析：OCHCHCOOHFGA合成：吡啶/哌啶100℃①OH-,水解

②加熱,-CO2

例4：設(shè)計的合成路線分析：目標(biāo)分子是一個α,β-不飽和內(nèi)酯。合成:100℃例5：設(shè)計的合成路線分析：α-苯氧基-β-（對羥基苯基）丙烯酸，從骨架及功能團(tuán)看，為α,β-不飽和羰基化合物。你能拆開嗎？合成:設(shè)計下列化合物的合成路線3.9.11,3-二羰基化合物的拆開對1,3-二羰基化合物的結(jié)構(gòu)分析,可將該化合物骨架看作兩部分:α-碳和右邊的羰基看作母體;左邊的羰基看作?；?1,3-二羰基骨架是?；〈甩?H形成的3.91,3-二羰基化合物的拆開母體?；?,3-二羰基化合物?；噭┎痖_的方法應(yīng)當(dāng)是從?；挺撂贾g的健斷開,分成?；噭┖蛶в谢顫姦?H的羰基衍生物.即:X=Cl,Br,RCOO,ROY=H,R,OH,RCOO,RO3.9.21,3-二羰基化合物的合成反應(yīng)最重要的合成方法是Claisen酯縮合反應(yīng)。即一種具有α-H的酯和另一分子相同或不相同的(酯)在堿性條件下進(jìn)行的縮合反應(yīng)。反應(yīng)的結(jié)果是脫掉一分子醇形成β-羰基酸酯?，F(xiàn)在把提供?；幕衔?，如酯、酰氯、酸酐與酯、醛、酮、腈(提供α-H)的反應(yīng)都稱為Claisen縮合反應(yīng)。堿性試劑常用的堿性試劑:醇鈉、氨基鈉、三苯甲基鈉等。1.相同酯間的縮合-----克萊森(Claisen)酯縮合反應(yīng)例:反應(yīng)歷程:①pKa~24弱酸pKa~16弱堿②③④酯的α碳上必須有兩個氫注意若酯的α-碳上只有一個氫，則縮合反應(yīng)不能在C2H5O-的作用下進(jìn)行。例:A的酸性很弱(pKa~20),其共軛堿的堿性遠(yuǎn)大于C2H5O-,因此必須使用更強(qiáng)的堿,如三苯甲基鈉,才能使反應(yīng)順利進(jìn)行。產(chǎn)率為0%A2、二元或多元酯的分子內(nèi)縮合----狄克曼（Dickmann)縮合反應(yīng)含有α-H的二元酯，在強(qiáng)堿EtONa等存在下，分子內(nèi)發(fā)生酯縮合反應(yīng)，形成一個環(huán)狀β-酮酸酯，再經(jīng)水解加熱脫羧反應(yīng)得到五員或六員環(huán)狀酮。注意①狄克曼分子內(nèi)酯縮合反應(yīng)實(shí)際是在分子內(nèi)部進(jìn)行的克萊森酯縮合反應(yīng)。是合成含五員或六元環(huán)及其衍生物的主要方法之一。②二元羧酸酯的α-氫的活性是亞甲基大于次甲基，因此，β-氧代-α-環(huán)狀羧酸酯的拆開始從α,β處開環(huán)，α碳上加上一個氫，β羰基恢復(fù)為酯基；環(huán)酮的拆開可在羰基的α碳上加入-COOEt,以便變成原料。3、不同酯間的縮合反應(yīng)回憶兩個都含有α-氫的不同酯縮合，沒有意義；所以，其中之一應(yīng)不含α-氫，或雖有α-氫但在反應(yīng)條件下不發(fā)生自身縮合反應(yīng)。無α-氫得酯：草酸酯、甲酸酯、苯甲酸酯、碳酸酯。（1）草酸二乙酯的?；磻?yīng)及應(yīng)用注意①反應(yīng)結(jié)束時，含α-氫酯的α-碳上引入了乙草?；?。②為了減少副反應(yīng)—含α-氫酯的自身縮合，先把草酸二乙酯和乙醇鈉混合均勻，再慢慢地把含α-氫的酯滴加到過量的草酸二乙酯等混合物中。不同的處理可得不同的產(chǎn)物：a、α-草酰酯直接受熱脫去羰基放出一氧化碳170℃軟玻璃粉你會合成α-苯基丙二酸二乙酯?b、α-草酰酯先酸性水解,再受熱時,羰基的β-位羧基失去,生成α-羰基羧酸。10%H2SO4回流C、也可以用來制備含有羰基的二元羧酸.例:設(shè)計α-羰基戊二酸的合成路線.分析:α-羰基酸合成:(2)甲酸酯?；磻?yīng)及其應(yīng)用甲酸乙酯與含有α-氫的酯在強(qiáng)堿作用下反應(yīng),可在含α-氫的酯的α-位引入一個甲?；?。(3)碳酸二乙酯?；磻?yīng)及其應(yīng)用可直接在含α-氫的酯的α-位引入酯基。但與草酸二乙酯相比，碳酸二乙酯活性較低，一般不。例如:小結(jié)利用草酸二乙酯向分子內(nèi)引入乙草?；眉姿狨ヒ爰柞；锰妓岫阴ヒ膈セ?-COOR)例:設(shè)計2,3-二氧代環(huán)戊烷-1,4-二羧酸二乙酯的合成路線.分析:合成:4、酯與酮的縮合很多酮或醛，可用酯?；癁棣?二酮或β-酮醛。根據(jù)酮的結(jié)構(gòu)及?；瘎┑牟煌?，其?；碾y易程度各有差別。規(guī)律α-甲基-亞甲基α-次甲基α(1)對于酮，α-氫的活性為：①α-甲基：可以被甲酸酯以外的所有酯優(yōu)先?；?。②α-亞甲基：甲酸酯優(yōu)先?；?。此外，還可以被草酸酯、乙酸乙酯、苯甲酸苯酯和甲酯等?；?。③α-次甲基：很難被各種酯所?；?。（2）對于酰化劑，在乙醇鈉的作用下，最重要的是草酸二乙酯?；姆磻?yīng)。分為三種情況：①一分子酯和一分子酮反應(yīng)—適應(yīng)于各種酮。②兩分子酯和一分子酮反應(yīng)—適應(yīng)于丙酮和環(huán)戊酮。此例說明：同樣的原料，由于分子摩爾比不同，即使在相同的條件下反應(yīng)，也可得到不同的產(chǎn)物。插烯規(guī)律在甲基和羰基之間被一個或多個共軛的雙鍵隔開時，甲基的活性不變。③多種環(huán)酮的亞甲基，也可以草酰化。例如:(3)甲酸酯與酮的?；磻?yīng)----脂肪酮優(yōu)先發(fā)生在亞甲基上。重排堿性介質(zhì)中可形成穩(wěn)定的烯醇例1:設(shè)計天然產(chǎn)物白屈菜酸的合成路線.合成:分析:例2:設(shè)計庚二酸的合成路線分析:合成:玻璃粉濃NaOH,H2O1,3-二羰基化合物的拆開復(fù)習(xí)回顧1,3-二羰基化合物?；噭=Cl,Br,RCOO,ROY=H,R,OH,RCOO,RO1,3-二羰基化合物的合成反應(yīng)克萊森(Claisen)酯縮合反應(yīng)酮與酯縮合反應(yīng)5.酯與腈縮合酯與腈的縮合，常用到的反應(yīng)有三種，均屬于Claisen縮合類型。（1）乙酸乙酯與腈的縮合—主要用來制備β-酮腈。產(chǎn)物中含有CN-,Ph-,α-甲基等基團(tuán)，在有機(jī)合成中有著廣泛的應(yīng)用。（2）草酸二乙酯與腈的縮合1）醇鈉2）水解(3)碳酸二乙酯與腈的縮合—α-腈酯(自完成）在堿性試劑存在下，形成的α-碳負(fù)離子進(jìn)攻酯的羰基而得。例：試設(shè)計的合成路線。分析：合成：3.101,5-二羰基化合物的拆開一、1,5-二羰基化合物的合成-邁克爾（Michael)加成反應(yīng)1、實(shí)質(zhì)含活潑亞甲基的化合物與α，β-不飽和共軛體系化合物在堿性催化劑存在下發(fā)生1，4-加成，稱為Michael加成反應(yīng)。本反應(yīng)是形成新的C-C健的方法，可將多種官能團(tuán)引入分子中。2、通式A可以是α，β-不飽和醛、酮、酯、酰胺、腈、硝基物、砜等。B中的X，Y為吸電子的活化基：-COOR,-COR,-CN,-CONH2,-NO2,-CHO,-SO2等基團(tuán)。3、常用的催化劑，都是較強(qiáng)的堿例，六氫吡啶、醇鈉、二乙胺、氫氧化鈉（鉀）、叔丁醇鉀（鈉）、三苯甲基鈉、氫化鈉等。4、產(chǎn)物若B中的X或Y為-COOR,-COR,-CHO,-CONH2，A是α，β-不飽和羰基化合物，則產(chǎn)物為1，5-二羰基化合物。因此Michael反應(yīng)可用于1，5-二羰基化合物的合成。5、Michael反應(yīng)的選擇性①如果B為不對稱的酮（如2-丁酮）時，Michael反應(yīng)發(fā)生在含活潑氫較少的碳原子上。即活性：次甲基＞亞甲基＞甲基。原因:可能是因為取代較多的烯醇負(fù)離子比取代較少的穩(wěn)定.-②有時在條件允許的情況下,可進(jìn)一步縮和。由開鏈變?yōu)榄h(huán)狀。例如:2-辛酮與丙烯酸乙酯的反應(yīng).二、1，5-二羰基化合物的拆開法：1，5-是相對的，有兩個部位的拆法：三、合成實(shí)例例1：設(shè)計5，5-二甲基-1，3-環(huán)己二酮的合成路線分析：請合成之。例2：設(shè)計3-氧代-6-乙氧羰基二環(huán)[4，3，0]-1-壬烯的合成路線。分析：請合成之。例3：設(shè)計9-甲基-3，5，6，7，8，9-六氫化-3-萘酮的合成路線。分析：合成：例4：設(shè)計1，4-二苯基-3-乙氧羰基-2，6-二氧代哌啶的合成路線。分析：既是1,3-又是1,5-二羰基化合物，C-N雜原子鍵可看作是N-苯基取代的雙酰胺，作為優(yōu)先拆解部位，回憶酰胺的形成（1）胺的直接?；唬?）羧酸衍生物的胺解。合成：在前面討論的1,5-二羰基化合物的合成反應(yīng)中，中間體或原料涉及乙烯基酮（α,β-不飽和羰基）的結(jié)構(gòu)部分。乙烯基酮為不穩(wěn)定的物質(zhì)，作為原料在放置過程中會發(fā)生聚合反應(yīng)，合成中甲醛是非?；顫姷娜趬A性條件下，由于聚合及其他副反應(yīng)導(dǎo)致烯酮的產(chǎn)率低，影響最終產(chǎn)率。假如能把它們在作為原料或中間體時暫時隱蔽起來，而在反應(yīng)時能釋放出來并用掉，則在合成效果上會更好些。四、曼尼希（Mannich)反應(yīng)及其應(yīng)用1、曼尼希反應(yīng)含有活潑氫的化合物,如含有α-H的醛、酮與甲醛和脂肪族伯胺或仲胺反應(yīng)得到β-氨基羰基化合物-曼尼希堿(MannichBase).歷程:2、特點(diǎn):曼尼希堿與鹵代烴作用形成季胺鹽,在較低的溫度下，即可分解生成α,β-不飽和化合物。3、注意:①幾乎含有結(jié)構(gòu)的醛、酮、酯都能發(fā)生曼尼希反應(yīng)，此外含活潑α—?dú)涞南趸衔?、酸、酚、乙炔及其一元取代衍生物均能發(fā)生此反應(yīng)。乙酰乙酸乙酯和丙二酸酯類是廣泛用于曼尼希反應(yīng)的試劑。②只有仲胺生成單一的產(chǎn)物，而胺和伯胺可繼續(xù)反應(yīng)到氮原子上所有可利用的氫原子都被取代為止。常用的仲胺有：回流67%33%③對于不對稱的酮，縮合反應(yīng)主要發(fā)生在取代程度較高的α-亞甲基或環(huán)酮的次亞甲基上。例如：4、合成實(shí)例:設(shè)計的合成路線.分析:需活化合成:TM=O=O練習(xí)題：設(shè)計下列化合物的合成路線：3.10α-羥基羰基化合物的拆開3.10.1α-羥基酸的合成與拆解①α-鹵代酸的水解—單官能團(tuán)的變化

②羰基的羥氰化反應(yīng)，然后氰基的徹底水解—雙官能團(tuán)變化。該法較常用。H3O+△一、α-羥基酸的合成二、α-羥基酸的拆開三、合成實(shí)例例1：設(shè)計2-羥基-3-異丁基丁二酸的合成路線分析：甲酰基合成：①NaOH/H2O②H+,-CO2EtOH,H+△①NaOEt②HCOOEtHCN/H+H3O+TM例2:設(shè)計1,1-二苯基-3,3-二甲基-1,2,4-丁三醇的合成路線分析:合成:HCN,H+EtOH,H+H2O4PhMgBrH2OTM例3：設(shè)計2，4，4-三甲基-6-氧代-2-哌喃甲酸的合成路線。合成：H+△CH2(COOEt)2NaOEt①NaOH②H+,-CO2HCN,H+H3O+,回流3.10.2α-羥基酮的拆開一、α-羥基酮的合成①酮的α-氫鹵代，然后水解②炔的金屬化合物與羰基化合物的加成，再水合、異構(gòu)化。例如：Hg2+,H2O,H2SO4二、α-羥基酮的拆開三、合成實(shí)例：例1：設(shè)計2-甲基-2-羥基-5-(α-呋喃)-4-戊烯-3-酮的合成路線。α,β3.111,4-和1，6-二羰基化合物的拆開3.11.11,4-二羰基化合物的拆開一、通式提供α-氫原子為什么這樣拆開呢？二、1,4-二酮的合成1，4-二酮常由乙酰乙酸乙酯的羰基衍生物的酮式分解來制得。提供α-鹵原子合成:①②例2：設(shè)計的合成路線分析：合成：②①Hg2+,稀硫酸H+規(guī)律一個連有兩個甲基同時又連有-O-或-OH的碳結(jié)構(gòu)，往往與丙酮有關(guān)或視為丙酮的衍生物。例1：2，5-己二酮的合成三、應(yīng)用實(shí)例例1：設(shè)計3-甲基-2-乙?；?4-氧代戊酸乙酯的合成分析：合成