抗體藥物現(xiàn)狀與產(chǎn)業(yè)發(fā)展前景

抗體藥物現(xiàn)狀與產(chǎn)業(yè)發(fā)展前景陳志南國家“863”計劃生物工程主題專家組抗體系指機體在抗原性物質(zhì)的刺激下所產(chǎn)生的一種免疫球蛋白（主要由淋巴細胞所產(chǎn)生），因其能與細菌、病毒或毒素等異源性物質(zhì)結(jié)合而發(fā)揮預防、治療疾病作用。近年，抗體類藥物以其高特異性、有效性和安全性正在發(fā)展成為國際藥品市場上一大類新型診斷和治療劑。1.抗體藥物的發(fā)展歷程抗體作為藥物用于人類疾病的治療擁有很長歷史。但整個抗體藥物的發(fā)展卻并非一帆風順，而是在曲折中前進（圖1）。第一代抗體藥物源于動物多價抗血清，主要用于一些細菌感染性疾病的早期被動免疫治療。雖然具有一定的療效，但異源性蛋白引起的較強的人體免疫反應(yīng)限制了這類藥物的應(yīng)用，因而逐漸被抗生素類藥物所代替。第二代抗體藥物是利用雜交瘤技術(shù)制備的單克隆抗體及其衍生物。單克隆抗體由于具有良好的均一性和高度的特異性，因而在實驗研究和疾病診斷中得到了廣泛應(yīng)用。單抗最早被用于疾病治療是在1982年，美國斯坦福醫(yī)學中心Levy等人利用制備的抗獨特型單抗治療B細胞淋巴瘤，治療后患者病情緩解，瘤體消失，這使人們對抗體藥物產(chǎn)生了極大的期望。1986年，美國FDA批準了世界上第一個單抗治療性藥物—一抗CD3單抗OKT3進入市場，用于器官移植時的抗排斥反應(yīng)。此時抗體藥物的研制和應(yīng)用達到了頂點。隨著使用單抗進行治療的病例數(shù)的增加，鼠單抗用于人體的毒副作用也越來越明顯。同時一些抗腫瘤單抗未顯示出理想效果。人們的熱情開始下降。到20世紀90年代初，抗內(nèi)毒素單抗用于治療膿毒敗血癥失敗使得抗體藥物的研究進入低谷。由于大多數(shù)單抗均為鼠源性，在人體內(nèi)反復應(yīng)用會引起人抗鼠抗體（HAMA）反應(yīng)，從而降低療效，甚至可引起過敏反應(yīng)。因此，一方面在給藥途徑上改進，如使用片段抗體、交聯(lián)同位素、局部用藥等使鼠源性抗體用量減少，也增強了療效；另一方面，積極發(fā)展基因工程抗體和人源抗體。近年來，隨著免疫學和分子生物學技術(shù)的發(fā)展以及抗體基因結(jié)構(gòu)的闡明，DNA重組技術(shù)開始用于抗體的改造，人們可以根據(jù)需要對以往的鼠抗體進行相應(yīng)的改造以消除抗體應(yīng)用不利性狀或增加新的生物學功能，還可用新的技術(shù)重新制備各種形式的重組抗體?？贵w藥物的研發(fā)進入了第三代，即基因工程抗體時代。與第二代單抗相比，基因工程抗體具有如下優(yōu)點：①通過基因工程技術(shù)的改造，可以降低甚至消除人體對抗體的排斥反應(yīng)；②基因工程抗體的分子量較小，可以部分降低抗體的鼠源性，更有利于穿透血管壁，進入病灶的核心部位；③根據(jù)治療的需要，制備新型抗體；④可以采用原核細胞、真核細胞和植物等多種表達形式，大量表達抗體分子，大大降低了生產(chǎn)成本。自從1984年第一個基因工程抗體人一鼠嵌合抗體誕生以來，新型基因工程抗體不斷出現(xiàn)，如人源化抗體、單價小分子抗體（Fab、單鏈抗體、單域抗體、超變區(qū)多肽等）、多價小分子抗體（雙鏈抗體，三鏈抗體，微型抗體）、某些特殊類型抗體（雙特異抗體、抗原化抗體、細胞內(nèi)抗體、催化抗體、免疫脂質(zhì)體）及抗體融合蛋白（免疫毒素、免疫粘連素）等。另外，用于制備新型抗體的噬菌體抗體庫技術(shù)成為繼雜交瘤技術(shù)之后生命科學研究中又一突破性進展。采用噬菌體抗體庫技術(shù)篩選抗體不必進行動物免疫，易于制備稀有抗原的抗體、篩選全人源性抗體和高親和力抗體。同時也將抗體工程的研究推向了一個新的高潮。在噬菌體抗體庫基礎(chǔ)上，近幾年又發(fā)展了核糖體展示抗體庫技術(shù)。利用核糖體展示技術(shù)篩選抗體的整個過程均在體外進行，不經(jīng)過大腸桿菌轉(zhuǎn)化的步驟，因此可以構(gòu)建高容量、高質(zhì)量的抗體庫，更易于篩選高親和力抗體和采用體外進化的方法對抗體性質(zhì)進行改造。核糖體展示抗體庫技術(shù)代表了抗體工程的未來發(fā)展趨勢。各種形式基因工程抗體的成功制備和應(yīng)用將抗體藥物的研制帶入一個快速發(fā)展的新時期。到目前為止，美國FDA已經(jīng)批準了16個抗體治療藥物，其中12個均為基因工程抗體（見表1）。2.應(yīng)用圖1.治療性抗體發(fā)展歷程和事件1.單克隆抗體-雜交瘤技術(shù)宣告誕生2.應(yīng)用抗體治療淋巴瘤取得成功3.OKT3單抗被美國FDA批準上市4.單抗用于腫瘤治療效果不佳5.抗內(nèi)毒素單抗試用于治療敗血癥性休克失敗6.抗17-1A和ReoPro上市7.FDA批準21個治療性單抗上市表1.美國FDA批準的抗體藥物（TherapeuticmonoclonalantibodiesapprovedbytheUSFDA）學名(Genericname)商品名（Tradename）生產(chǎn)廠家（Sponsorcompany）抗體類型（Type）批準日期(Approvaldate)Muromonab-CD3OrthocloneOrthoBiotech鼠源（Murine）1986MurineMab(B72.3)OncoScintCYTOGEN鼠源（Murine）1992AbciximabReoProCentocor嵌合（Chimeric）1994MurineMAb(PMSA)ProstaScintCYTOGEN鼠源（Murine）1996MurineFab'fragment(Anti-CEA)CEA-ScanImmunomedics鼠源（Murine）1996

T99nofetumomabmerpentanMurineMAbVerlumaDuPontMerck鼠源（Murine）1996RituximabRituxanGenentech嵌合（Chimeric）1997DaclizumabZenapaxHoffman-LaRoche人源化（Humanized）1997BasiliximabSimulectNovartis嵌合（Chimeric）1998PalivizumabSynagisMedlmmune人源化（Humanized）1998InfliximabRemicadeCentocor嵌合（Chimeric）1998TrastuzumabHerceptinGenentech人源化（Humanized）1998GemtuzumabMylotargWyeth-Ayerst人源化（Humanized）2000AlemtuzumabCampathMillennium/ILEX人源化（Humanized）200190Y-IbritumomabZevalinIDEC鼠源（Murine）2002InfliximabRemicadeCentocor嵌合（Chimeric）2002

AdalimumabHumiraAbbotLaboratories人源化(Humanized)2002LFA-3/IgG1LFA-3mAbBiogen人源化(Humanized)2003TositumomabandIodineIi3iTositumomabBexxarCorixa鼠源(Murine)2003omalizumabXolairNovartis人源化(Humanized)2003cetuximabErbituxImclone嵌合(Chimeric)2004bevacizumabAvastinGenentech人源化(Humanized)20042.抗體藥物的應(yīng)用進展抗體分子是生物學和醫(yī)學領(lǐng)域用途最為廣泛的蛋白分子。以腫瘤特異性抗原或腫瘤相關(guān)抗原、抗體獨特型決定簇、細胞因子及其受體、激素及一些癌基因產(chǎn)物等作為靶分子，利用傳統(tǒng)的免疫方法或通過細胞工程、基因工程等技術(shù)制備的多克隆抗體、單克隆抗體、基因工程抗體廣泛應(yīng)用在疾病診斷、治療及科學研究等領(lǐng)域。根據(jù)美國藥物研究和生產(chǎn)者協(xié)會（PhRMA）的調(diào)查報告，目前正在進行開發(fā)和已經(jīng)投入市場的抗體藥物主要有以下幾種用途：1．器官移植排斥反應(yīng)的逆轉(zhuǎn)；2．腫瘤免疫診斷；3．腫瘤免疫顯像；4．腫瘤導向治療；5．哮喘、牛皮癬、類風濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡、急性心梗、膿毒癥、多發(fā)性硬化癥及其他自身免疫性疾??；6.抗獨特型抗體作為分子瘤苗治療腫瘤；7.多功能抗體（雙特異抗體、三特異抗體、抗體細胞因子融合蛋白、抗體酶等）的特殊用途。癌癥是威脅人類健康的主要疾病之一，預防和治療癌癥也是研究和開發(fā)抗體藥物的主要目標之一。最初抗體主要被用于腫瘤體外免疫診斷和體內(nèi)免疫顯像，隨著抗體工程技術(shù)的不斷進步，近年來人們將更多的目光集中在治療腫瘤的抗體藥物開發(fā)上。第一個被美國批準用于人腫瘤治療的基因工程抗體一一Rituxan最初被用于非何杰金氏淋巴瘤，總有效率達60%，現(xiàn)在正在探索用于治療抗體病相關(guān)淋巴瘤和中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤。目前在臨床中使用的腫瘤治療藥物多數(shù)存在“敵我不分”的問題，即在殺死腫瘤細胞的同時，也破壞了人體正常細胞?！吧飳棥睘榻鉀Q這個難題提供了一個理想的思路。“生物導彈”，即將各種毒素、放射性同位素、化療藥物與識別腫瘤特異抗原或腫瘤相關(guān)抗原的抗體偶聯(lián)后，能夠特異殺傷腫瘤細胞的一類藥物。這種藥物經(jīng)由靜脈注入人體內(nèi)，藥效分子集中作用于腫瘤細胞，既增強療效又減少對機體的毒副作用。放射性同位素與抗體的偶聯(lián)物在體內(nèi)能將前者運至藥靶部位，并通過其放射性活性殺傷靶細胞，還可通過X射線照相機拍攝核素放射線圖像，用于體內(nèi)治療和定位診斷。抗體與化療藥物分子的偶聯(lián)方法一般采用化學法。這些偶聯(lián)物對結(jié)腸癌、肝癌和胃癌等多種腫瘤均有一定的抗癌效應(yīng)?？贵w與生物毒素交聯(lián)制備的偶聯(lián)物稱為免疫毒素。免疫毒素基于抗體部分對相應(yīng)抗原的特異識別作用及毒素部分具有的細胞毒作用，對腫瘤細胞具有殺傷效應(yīng)，是很有潛力的免疫治療方法。抗腫瘤血管生成抗體治療腫瘤的研究最近也取得了很大的進展。在動物模型中用抗血管生成因子（FGF、VEGF）抗體封閉血管內(nèi)皮生長因子取得了抑制腫瘤生長的作用，此法仍有待于臨床驗證；而抗erbB-2癌基因產(chǎn)物抗體一一Herceptin作為生物技術(shù)藥品已經(jīng)在美國上市，配合化療用于乳腺癌和卵巢癌的治療，獲得較好療效。治療腫瘤的雙特異抗體、三特異抗體及抗體細胞因子融合蛋白的研制開發(fā)正在各國緊張進行，相信在不久的將來，第一個同類新藥將會面市。在進行器官移植時，可以采用某些抗體類藥物來逆轉(zhuǎn)器官移植引起的排斥反應(yīng)。如最早批準（1986年）進入美國市場的治療性抗體類藥物一一抗CD3單抗即被用于腎、心臟、肝臟移植排斥的逆轉(zhuǎn)?？贵w酶是具有酶活性的抗體分子，具有酶的生物催化活性和抗體的高度特異性，是抗體工程技術(shù)與現(xiàn)代酶工程技術(shù)相結(jié)合的產(chǎn)物。由于酶的作用范圍非常廣泛，所以抗體酶藥物具有非常好的發(fā)展前景?？傊S著抗體工程技術(shù)的不斷進步，越來越多的新型抗體分子將被推出。國際抗體藥物的研究和產(chǎn)業(yè)化現(xiàn)狀21世紀，生物技術(shù)將與信息技術(shù)一起為全球經(jīng)濟發(fā)展提供強大的動力，成為全社會最重要并可能改變未來工業(yè)和經(jīng)濟格局的技術(shù)?？贵w工程技術(shù)隨著現(xiàn)代生物技術(shù)的發(fā)展而不斷完善，并且是生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化的主力軍，尤其在生物技術(shù)制藥領(lǐng)域占有重要地位。單克隆抗體由于可精確的攻擊靶分子，且具有較少的毒副作用而成為人們期望中的理想藥物。經(jīng)過一段曲折的發(fā)展歷程之后，于二十世紀九十年代進入了一個新的快速成長期。Pharmaproject的一份統(tǒng)計資料顯示，截止2001年為止，全球共有11個抗體藥物被批準上市；截至2004年已達22個，其中以人源化和嵌合抗體為主。進入臨床研究的共有123件，其中23件已進入111期臨床或新藥申報階段。而這些藥物所用的抗體均以人源化抗體為主，約占39%，其次是完全人源的抗體和鼠源性抗體。具體數(shù)據(jù)見表2表2全球2001年抗體藥物的發(fā)展現(xiàn)狀￥段來源、、、嵌合人源化人鼠其他合計上市6907022新藥申請011103in期1838020II期627145860

長。在研發(fā)中,其中64%進入臨床前研究,臨床應(yīng)用以癌癥最多,占50%,自體免疫疾病占18%,長。在研發(fā)中,其中64%進入臨床前研究,臨床應(yīng)用以癌癥最多,占50%,自體免疫疾病占18%,感染占13%,心血管疾病占6%,器官移植引起的排斥占5%,其它疾病占8%,2002至2004年又有5個新的抗體藥物被批準上市，使抗體產(chǎn)品總數(shù)達到16個。2000年銷售額達21億美元。2001年總的銷售額已達29億美元。2002年接近40億美元，平均年增長率為30%。參見圖2和表3。預估2005年將有45個產(chǎn)品上市，達到產(chǎn)品上市的高峰期，到2008年將有近70個產(chǎn)品上市，預估市場銷售將達140億美元。隨者臨床治療用單抗大量上市，未來臨床治療用單抗制造的需求也相當可觀。圖2抗體藥物的銷售趨勢銷售額表3.上市的治療用抗體2000年銷售概況百萬美元產(chǎn)品名/公司適應(yīng)癥上市年代2000年銷售額

臨床治療用單抗制造的需求也相當可觀。圖2抗體藥物的銷售趨勢銷售額表3.上市的治療用抗體2000年銷售概況百萬美元產(chǎn)品名/公司適應(yīng)癥上市年代2000年銷售額OthoClone/J&J治療腎臟移植引起的急性排斥1986<5ReoPro/Centocor(J&J)1994418Rituxan/IDEC(Genentech)治療急性冠狀動脈癥候群1997512Simulect/Novartis治療復發(fā)性非何杰金氏199730Remicade/Centocor(J&J)淋巴瘤1998&1999370Zenapax/Roche(PDL)治療腎臟移植引起的排199720Synagis/Medlmmune斥1998427Herceptin/Genentech治療克隆氏病及風濕性心臟病1998276治療腎臟移植引起的排200020斥預防呼吸道融合細胞病毒感染治療HER2陽性移轉(zhuǎn)性乳癌治療急性骨髓性白血病但是，單克隆抗體藥物的陸續(xù)上市也引發(fā)了全球生產(chǎn)能力的不足。目前，全球哺乳動物細胞培養(yǎng)能力估計在40?50萬升之間，主要控制在Genentech,BoehringerIngelheim和LonzaBiologics三家公司手中，生產(chǎn)能力已趨飽和。由于許多生物技術(shù)公司長期處于臨床研究延遲的實驗室研究階段，面對突然間取得的成功估計不足，造成了生產(chǎn)能力的不足。Datamonitor指出，2002年有近160個單克隆抗體產(chǎn)品正在進行臨床研究，吸引了制藥行業(yè)和生物行業(yè)的廣泛投資，截至2004年已有22個產(chǎn)品上市，超過35個產(chǎn)品進入了11期臨床研究階段。2006年，當越來越多產(chǎn)品進入到臨床研究后期及上市階段時，治療性蛋白的生產(chǎn)能力需要在現(xiàn)有基礎(chǔ)上增加5倍，由于生產(chǎn)廠房的建設(shè)需要4?5年時間，5億美元以上的資本投入，到2005年時的生產(chǎn)能力最多也只能增加3.5倍，達到130?140萬升，尚無法滿足。顯而易見，對大多數(shù)生物技術(shù)公司和生物制藥公司來說要自己擁有生產(chǎn)能力是非常困難的，這些公司缺少用于投資生產(chǎn)設(shè)施的資金。解決這個難題最有效的辦法是與其他合同加工企業(yè)或制藥公司建立長期的戰(zhàn)略合作伙伴關(guān)系，這種方式對小型的生物技術(shù)公司很有效。通常，他們會在上市拓展階段尋找合作伙伴，通過合作解決生產(chǎn)加工難題。當然，在開發(fā)抗體藥物產(chǎn)品方面美國憑借其先進的生物工程技術(shù)和雄厚的財力與人力資源早已“一騎絕塵”，領(lǐng)先于世界各國。據(jù)統(tǒng)計目前世界市場上銷售的MAbs產(chǎn)品中大約有90%為美國公司開發(fā)上市，而其它國家僅占10%左右，至于第三世界國家所開發(fā)生產(chǎn)的MAbs產(chǎn)品在市場上可能不到1%份額。單克隆抗體迄今為止主要用于診斷試劑以及治療藥。近幾年來，國外在用單抗制作“生物導彈”的技術(shù)方面又有重大進展（主要是單抗與抗腫瘤劑的整合技術(shù)）。如據(jù)國外最新報道，美國已有數(shù)家公司在“生物導彈”單克隆抗體/放射性同位素整合技術(shù)方面取得了成功，這些公司包括美國ImmunoGen,西雅圖市的Genetics和ImmunomedicsCo.等?？梢詳嘌裕S著嶄新的單克隆抗體“生物導彈”抗癌新制劑在今后幾年內(nèi)的不斷上市，必將為眾多癌癥患者帶來福音。另據(jù)最新報道，國外已開始利用轉(zhuǎn)基因農(nóng)作物（如番茄、土豆、香蕉、煙草）生產(chǎn)一系列的抗體產(chǎn)品。如抗麻疹抗體、乙型肝炎抗體、霍亂抗體和流感抗體等等。尤其值得一提的是，這類植物抗體不用提取，可隨植物一起進入人體。它們可經(jīng)受烹調(diào)時的高溫不被破壞。今后吃一份土豆泥，喝一碗番茄湯即可起到（免疫）防病作用，這將不再是神話或幻想（據(jù)了解土豆抗體與番茄抗體正在臨床試驗階段）。展望二十一世紀，植物來源的抗體將成為醫(yī)藥市場上一大類全新醫(yī)藥產(chǎn)品，其價格低廉，可為廣大低收入病人所接受。我國抗體藥物的研究和產(chǎn)業(yè)化現(xiàn)狀早在20世紀八十年代初，我國科學家就利用雜交瘤技術(shù)成功開展了單克隆抗體的研制工作，截止目前已經(jīng)獲得了一大批針對各種抗原的鼠源性單克隆抗體。這些抗原主要有：（1）細胞表面抗原，如血型抗原、白細胞分化抗原、組織相容性抗原、膜受體等。（2）腫瘤相關(guān)抗原，如胃癌、肝癌、大腸癌、結(jié)腸癌、肺癌、卵巢癌、腦膠質(zhì)瘤、乳腺癌等。（3）病原微生物：如流感病毒、甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒等病毒抗原；痢疾桿菌脂多糖，沙門氏菌等細菌抗原；惡性瘧原蟲、血吸蟲等寄生蟲抗原；大腸桿菌內(nèi)毒素、破傷風類毒素等微生物毒原抗原。（4）其它抗原，如細胞因子、酶、血漿原蛋白、免疫球蛋白、補體、激素等。針對上述抗原的鼠單抗大部分被用于實驗研究，如抗原分類、鑒定和功能研究、抗原基因克隆、蛋白分離純化等，有一部分抗體用于檢驗、疾病診斷、預后判斷等，少部分鼠單抗也被用于人類疾病治療研究。1987年，“863”計劃生物技術(shù)領(lǐng)域?qū)⒖贵w導向藥物作為一個專題，開展了針對肝癌、肺癌、胃癌、白血病的導向藥物研究。經(jīng)過十幾年的努力，在實驗室和動物模型上評價了以鼠抗體為載體的同位素一抗體、藥物一抗體和毒素一抗體等導向藥物的治療作用，并逐步從實驗室走向臨床。如抗T細胞免疫毒素經(jīng)SFDA批準后用于異基因骨髓移植時清除供體骨髓中成熟T細胞，以預防移植物抗宿主病（GVHD）；99mTc標記人小細胞肺癌單抗2F7的F（ab'）2片段放射免疫診斷試劑盒已經(jīng)過國家SFDA批準進入臨床研究。從20世紀八十年代中期開始，我國的科學家緊跟世界抗體工程研究的最新研究動向，開始了基因工程抗體的研制。首先，開展人-鼠嵌合抗體的研究，成功地獲得了抗CD3人-鼠嵌合抗體。以后，又利用CDR區(qū)移植的方法獲得抗CD3改形抗體（或稱重構(gòu)抗體）。隨著基因操作技術(shù)的發(fā)展和普及，許多實驗室成功地獲得針對各種抗原，如VEGF、CEA、TNFa等的人-鼠嵌合抗體和各種單鏈抗體。九十年代后又開始了雙特異性抗體和其它小分子抗體的研制，如SZ-51Hu-scuPA雙特異性抗體，它兼有抗人活化血小板特性和纖溶酶原激活劑特性的雙重功能，成為導向溶栓劑，與單獨的uPA進行比較，溶栓效率提高4倍。其它的雙功能抗體有抗Her2/neuFab-IL-2，抗Her2/neu-抗CD16等。完成yDiabody和Minibody等小分抗體的研究，如CD20/CD3Diabody。隨著基因工程抗體技術(shù)的發(fā)展，在我國有些實驗室開始了噬菌體抗體庫的構(gòu)建。用抗體庫技術(shù)直接制備人源抗體，例如利用被病原微生物感染的病人外周血細胞制備噬菌體抗體庫，用特定抗原進行篩選，獲得抗乙肝表面抗原、甲肝病毒的人源抗體。抗體庫技術(shù)也被用于抗體性能改良。例如：用鏈替換(ChainShuffling)方法，以親本抗體的一條鏈(輕鏈)與另一條鏈(重鏈)的文庫組合，構(gòu)建抗體庫，篩選高親和力的克隆，再固定重鏈，用同樣方法選擇具有高親和力的輕鏈。一些特異性好，有應(yīng)用前景的鼠抗體，利用抗原表位定向選擇(epitopeguidedselection,EGS)方法，以鼠單抗可變區(qū)為模板，經(jīng)噬菌體展示技術(shù)，通過抗原導向，篩選能夠模擬鼠單抗可變區(qū)，結(jié)合相同抗原決定簇的人抗體，經(jīng)這一方法獲得人源抗體。國內(nèi)也有實驗室采用計算機輔助設(shè)計下，將鼠抗體表面氨基酸殘基“人源化”，主要將鼠Fv段表面暴露的骨架區(qū)殘基中與人Fv不同者改為人源性，使Fv的表面人源化，但仍保留其與抗原結(jié)合的特性。目前，我國已批準的診斷性單抗有31個，已有7個治療性單抗產(chǎn)品獲準在我國上市應(yīng)用。其中5個為國外進口產(chǎn)品。分別是：鼠源性抗人T淋巴細胞CD3單抗—一莫羅莫那-CD3(Muromonab-CD3)，是最早從國外引進的單抗，用于抑制排斥反應(yīng)。羅氏(Roche)公司的利妥昔單抗注射液(Rituximab)，用于治療非何杰金淋巴瘤，和曲妥珠單抗Herceptin3(Trastuzumab)，用于治療乳腺癌。諾華制藥的巴利昔單抗注射液，用于臨床各種器官移植的抗排斥治療，尤其在對腎移植后急性排斥反應(yīng)的治療。3個批準上市的治療性抗體藥物為我國自行開發(fā)的單抗。分別是：武漢生物制品研究所抗腎移植單抗OKT3(注射用鼠源性抗人T淋巴細胞CD3抗原單克隆抗體)，也是最早批準上市的國內(nèi)自行研制的抗體，具有免疫抑制作用，可逆轉(zhuǎn)對移植器官的排斥反應(yīng)；東莞宏遠逸士生物技術(shù)藥業(yè)有限公司的抗人IL-8單克隆抗體乳膏，用于牛皮癬的治療；上海美恩生物技術(shù)有限公司開發(fā)的碘［i3i口人鼠嵌合型腫瘤細胞核單克隆抗體注射液（i3iI-chTNT）,用于多種實體瘤，該藥物為國家I類新藥，它的批準上市標志著我國抗體藥物的研究已經(jīng)進入全新發(fā)展階段?，F(xiàn)在有7個治療性產(chǎn)品處在臨床研究階段，包括：濟南天康生物制品有限公司的注射用鼠抗人T淋巴細胞CD3表面抗原單克隆抗體，用于抗移植排斥；武漢生物制品所與第四軍醫(yī)大學合作研制的注射用抗腎病綜合癥出血熱病毒單克隆抗體（I型），用于出血熱的治療；第四軍醫(yī)大學細胞工程研究中心研制的國家I類新藥碘［⑶口肝癌片段抗體注射液，用于原發(fā)性肝癌的靶向治療，已完成臨床研究，臨床有效率（CR+PR+MR）為27.40%,臨床獲益率（CR+PR+MR+SD）達86.30%,21個月的生存率為44.54%,適用于各期肝癌的治療，有望2004年上市。該抗體藥物的中試生產(chǎn)下游工藝經(jīng)不斷優(yōu)化，通過使用SREAMLINE擴張柱床吸附技術(shù)再配合疏水層析，取得了比傳統(tǒng)工藝更為理想的結(jié)果；北京百泰生物藥業(yè)公司的人源化單克隆抗體藥物H-R3也已經(jīng)進入11期臨床，有望于明年投產(chǎn)，該產(chǎn)品具有大批量發(fā)酵和規(guī)模生產(chǎn)的特點。H-R3是繼用于治療結(jié)腸癌淋巴轉(zhuǎn)移患者的PANOREX和用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的HERCTPTIN之后，又一個面世的單克隆抗體實體瘤治療藥物，比美國的同類藥物Erbitux人源化程度更高；中科院細胞所的抗人肝癌單抗、北京生物制品所與第四軍醫(yī)大學合作研制的抗乙型腦炎單抗和最近新批準的注射用重組人H型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白也進入了臨床研究階段。另外，多個抗體藥物正處于臨床前研究階段，其中包括：抗CEA嵌合抗體（北京賽科藥業(yè)），用于治療結(jié)腸癌；抗破傷風抗體（軍事醫(yī)學科學院），用于預防破傷風；抗FabC1027（醫(yī)科院醫(yī)生所），用于治療肝癌。（見表4）表4中國SFDA批準上市和進入臨床的抗體藥物抗體名稱商品名廠家抗體類型研發(fā)階段Muromonab-CD3Orthoclone奧多生物技術(shù)公司鼠源批準上市

(OrthoBiotech)Rituximab利妥昔羅氏(Roche)公司嵌合批準上市Trastuzumab和曲妥珠羅氏(Roche)公司人源化批準上市Basiliximab巴利昔諾華制藥(Novartis)嵌合批準上市Trastuzumab賀塞汀基因工程技術(shù)公司(Genentech)人源化批準上市注射用鼠源性抗人T淋巴細胞CD3抗原單克隆抗體武漢生物制品研究所鼠源批準上市抗人IL-8單克隆抗體乳膏東莞宏遠逸士生物技術(shù)藥業(yè)有限公司鼠源批準上市碘［⑶口人鼠嵌合型腫瘤細胞核單克隆抗體注射液(i3iI-chTNT)上海美恩生物技術(shù)有限公司嵌合批準上市碘［⑶口美妥昔單抗注射液第四軍醫(yī)大學成都華神集團鼠源完成臨床待批上市H-R3北京百泰生物藥業(yè)公司人源化II期臨床注射用鼠抗人T淋巴細胞CD3表面抗原單克隆抗?jié)咸炜瞪镏破酚邢薰臼笤磁R床研究

體注射用抗腎病綜合癥出血熱病毒單克隆抗體（I型）武漢生物制品所第四軍醫(yī)大學鼠源臨床研究抗人肝癌單抗Hepama1中科院細胞所鼠源臨床研究抗乙型腦炎單抗北京生物制品第四軍醫(yī)大學鼠源臨床研究注射用重組人n型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白上海美恩生物技術(shù)有限公司嵌合臨床研究二十多年來，我國抗體研究領(lǐng)域初步形成了北京、上海和西安三個研發(fā)中心，北京以軍事醫(yī)學科學院、中科院遺傳所、醫(yī)科院腫瘤所、預防醫(yī)學科學院病毒所和北京義莊國家“863”抗體工程基地等為主體，主要在抗體上游及中游技術(shù)方面（如抗體的基因克隆、人源化改造、高效表達以及噬菌體抗體庫技術(shù)）建立了多個平臺，取得了較大的進展。上海主要是以上海生命科學院、第二軍醫(yī)大學腫瘤研究所和張江高新區(qū)的眾多抗體公司為主，在抗體的引進、仿制、下游制備和產(chǎn)業(yè)化開發(fā)方面形成了較大的合力。如上海單抗制藥技術(shù)有限公司，該公司的HumyTech皿技術(shù)平臺是以酵母為基礎(chǔ)用以高效篩選人源單抗。該公司在開發(fā)以抗非典病毒抗體為基礎(chǔ)的診斷、預防和治療產(chǎn)品方面已取得重大突破，現(xiàn)已申報一項美國專利和一項中國專利。上海美恩生物技術(shù)有限公司及前身從1995年開始致力于人鼠嵌合腫瘤細胞核單抗（TNT）的研制，在工程細胞構(gòu)建、細胞大規(guī)模培養(yǎng)、蛋白質(zhì)純化等方面進行了大量的研究，并于1997年獲得衛(wèi)生部藥政管理局的批準（97XL-77號）進入臨床試驗，于2003年6月獲得新藥證書。目前正在研發(fā)的主要產(chǎn)品有：⑶1人鼠嵌合腫瘤細胞核單抗注射液（ml-chTNT）治療腦膠質(zhì)瘤（臨床）、131I惡性淋巴瘤特異性單克隆抗體注射液（131I-chLym-1）和重組人腫瘤壞死單抗白介素2融合蛋白rhTNT-IL-2（將于近期申報臨床）。西安主要以第四軍醫(yī)大學為依托，聯(lián)合協(xié)興集團共建國家細胞工程中試基地，在腫瘤、抗炎和抗病毒抗體藥物方面進入了較快速的研發(fā)階段，現(xiàn)已有3項抗體藥物進入臨床研究，其中碘Im口美妥昔單抗注射液，現(xiàn)已完成臨床，申報新藥證書；并已完成哺乳動物細胞500L無血清流加大規(guī)模培養(yǎng)生產(chǎn)工藝，形成抗體的大規(guī)模制備技術(shù)平臺，包括動物細胞表達產(chǎn)品大規(guī)模高效培養(yǎng)技術(shù)和目標產(chǎn)品的交聯(lián)、制備、純化、質(zhì)控和產(chǎn)業(yè)化；西安交通大學、西北大學、西北農(nóng)林科技大學、陜西力邦制藥集團等也正在進行此類項目的研發(fā)；盡管我國在抗體藥物的研制和產(chǎn)業(yè)化方面取得了有目共睹的成績，但整體水平與西方先進國家相比還有很大的差距。主要表現(xiàn)在：（1）現(xiàn)有的產(chǎn)品開發(fā)項目多數(shù)原始創(chuàng)新性不夠，治療用抗體只有少數(shù)進入臨床試驗。（2）盡管我們已經(jīng)擁有一批接近或已經(jīng)達到世界先進水平的研究項目，但基本處于實驗室研究階段，距產(chǎn)業(yè)化還有相當?shù)木嚯x；（3）與國外相比，在我國的3700多家制藥公司和300家生物技術(shù)公司中，雖然也有公司在研究生產(chǎn)單克隆抗體藥物，但是規(guī)模遠遠不夠。（4）工程抗體表達量較低。治療用抗體除個別抗體（如Fab）用大腸桿菌表達外，大部分（如全抗體或二價diabody或minibody）需要在CHO等哺乳動物細胞中表達。國內(nèi)很多實驗室，真核細胞中抗體表達量在1mg/L以下，很難用于生產(chǎn)。僅個別實驗室在對載體進行改造后，抗體表達量達到60-100mg/L；（5）動物細胞規(guī)?；囵B(yǎng)技術(shù)與國外相比存在很大差距。由于技術(shù)和經(jīng)費等原因，我國動物細胞培養(yǎng)規(guī)模普遍在80L以下，個別抗體及疫苗生產(chǎn)達到500L,培養(yǎng)方式大多采用微載體培養(yǎng)，連續(xù)灌流和流加培養(yǎng)產(chǎn)業(yè)化工藝尚在形成之中。上述抗體開發(fā)中存在的問題阻礙了我國抗體藥物開發(fā)和產(chǎn)業(yè)化，因此國家科技重大專項和863“十五”計劃中列入了“動物細胞表達產(chǎn)品的大規(guī)模高效培養(yǎng)技術(shù)平臺”等專題，希望經(jīng)過3-5年我國自主的抗體藥物產(chǎn)業(yè)能跟上國際同類先進水平。另外，還應(yīng)進一步改善科研、開發(fā)體制，在加強國家投入的同時，拓寬投資渠道，加快基礎(chǔ)研究和產(chǎn)業(yè)化開發(fā)進程。近幾年來，國內(nèi)生物工程產(chǎn)業(yè)逐漸形成規(guī)模。據(jù)國內(nèi)醫(yī)藥信息刊物報道，我國正處在實驗室研究階段的單克隆抗體產(chǎn)品至少有數(shù)十種，這類產(chǎn)品一旦上市無疑將有巨大的市場需求。相信隨著我國生物工程技術(shù)的不斷發(fā)展,更多的國產(chǎn)新型抗體藥物產(chǎn)品將會投放市場從而造福于社會和人類?？贵w藥物的前景展望毫無疑問，人類基因組的解碼將已經(jīng)蓬勃發(fā)展的生物產(chǎn)業(yè)又推上一個新的高峰。人類對生命的認識正在轉(zhuǎn)化為具體的社會效益，一代代生物藥品的推出，不僅為病人帶來了新的生命之光，同時也為投資者創(chuàng)造了豐厚的回報。自1975年單克隆抗體技術(shù)問世以來，到1986年的第一個單克隆抗體藥物的上市，再到1998年的單克隆抗體藥物的起飛，科學家的夢想正在一步步變成現(xiàn)實。今天，已有22個治療性抗體藥品通過了美國FDA的批準進入市場，100多個單克隆抗體藥品進入臨床研究，500多個單克隆抗體藥品進入臨床前研究。據(jù)統(tǒng)計，在生物制藥中，單克隆抗體藥物占了31%?？贵w藥物憑借其獨特的療效在市場上廣受歡迎。治療乳腺癌的單克隆抗體藥物Herceptin，250mg/支的價格為15000元左右；治療淋巴瘤的單克隆抗體藥物Rituxan，400mg/支的價格為21000元左右，盡管其價格可謂天價，但在市場上卻供不應(yīng)求。美國治療淋巴癌的單克隆抗體藥物中，每年單品的銷售額就在10億美元以上。2002年單克隆抗體藥品的銷售額已達40億美元，美國的一家投資公司分析預測2010年其銷售額可達200億美元，這個數(shù)字意味著其市場空間將要擴大5倍。單克隆抗體藥物所帶來的巨大的經(jīng)濟效益，促使上百家生物技術(shù)公司全力投入單克隆抗體藥品的研發(fā)。據(jù)統(tǒng)計，現(xiàn)在全世界所有的大型制藥公司和100多個中小生物技術(shù)公司，無一不涉足單克隆抗體藥物的研究與開發(fā)。單克隆抗體現(xiàn)已成為世界生物工程制藥業(yè)的支柱產(chǎn)品。目前國際市場上銷售的抗體藥物按其用途的不同，大體可分成3大類，即治療劑、診斷用試劑和“生物導彈”。單克隆抗體具有其它藥物所無法比擬的優(yōu)點，簡而言之，一是抗體本來就是人體內(nèi)固有的生理物質(zhì)，故抗體在體內(nèi)不會產(chǎn)生類似化學合成藥那樣的毒副作用。科學家不過是借用現(xiàn)代制藥手段（重組DNA技術(shù)）使其成為工業(yè)化產(chǎn)品。二是單克隆抗體品種多，用途廣。三是隨著世界各國科學家協(xié)力進行的“人類基因組順序解析”工程計劃的圓滿完成，今后各國科學家可望從中直接受益，即根據(jù)某一基因組中的蛋白質(zhì)/氨基酸順序開發(fā)出相應(yīng)的單克隆抗體類治療新藥。隨著生物工程技術(shù)的日臻完善以及生物工程制藥業(yè)的高速發(fā)展，西方生物工程公司已陸續(xù)開發(fā)上市了一大批市場熱銷的抗體新產(chǎn)品?？贵w類藥物在生物工程制藥業(yè)中的地位逐漸突出，開發(fā)速度加快。其中有巨大市場潛力的新型抗體類藥物（指年銷售額在3-5億美元的大品種）至少有10—20種。單克隆抗體即將進入第二輪開發(fā)高潮。由于抗體的生產(chǎn)技術(shù)已趨成熟。除傳統(tǒng)的“嵌合體法”和“人源化法”兩大技術(shù)外，美國公司已開發(fā)出利用轉(zhuǎn)基因動物與轉(zhuǎn)基因植物生產(chǎn)人用單克隆抗體的新技術(shù)，從而大大拓展了抗體的新來源并為產(chǎn)品的降價奠定基礎(chǔ)。據(jù)樂觀的估計，在今后幾年內(nèi)隨著單抗“生物導彈”技術(shù)的成熟及相關(guān)產(chǎn)品的上市，來自抗癌藥市場的巨大需求量將使抗體產(chǎn)品市場總值上升為200億美元或更高。這一切均預示著新的“抗體藥物時代”即將到來。研發(fā)單克隆抗體藥物都需要哪些條件呢？有關(guān)專家認為以下四個條件是必要的：一是多領(lǐng)域生物技術(shù)專家的合作，即一個良好的創(chuàng)業(yè)團隊；二是多學科和交叉的技術(shù)，特別是高效的人源化技術(shù)和親合力技術(shù)；三是要有先進復雜的生產(chǎn)基地和設(shè)施；四是需要較大規(guī)模的投資。事實上，對于我國的生物制藥公司來說，研發(fā)單克隆抗體藥物較之開發(fā)傳統(tǒng)的化學藥物具有一定的有利條件。有關(guān)專家分析認為，目前絕大多數(shù)的單克隆抗體藥物的靶標沒有專利保護或者專利已經(jīng)過了有效保護期。更為重要的是，單克隆抗體藥物的研發(fā)具有自己的特點，即多家開發(fā)公司可以針對同一靶標研發(fā)單克隆抗體藥物，雖然藥物的效果作用相同，但抗體的表位卻可以有很多不同的選擇，因此可以生產(chǎn)出許多療效相同但又不侵犯他人專利的單克隆抗體藥物。最后，加快我國開發(fā)單克隆抗體藥物的步伐，最大的受益者當然是病人，同時也將有力推動我國的生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)，使我國在生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)上能夠與世界先進國家展開強有力的競爭。總而言之，單克隆抗體市場前景廣闊無限。加強我國抗體藥物研究開發(fā)，加快抗體相關(guān)技術(shù)的發(fā)展，將對人民健康，經(jīng)濟發(fā)展，國家強盛產(chǎn)生不可估量的影響，并將較大幅度的提高我國整體科技實力和水平。培養(yǎng)和造就一大批工程抗體研究的學科帶頭人和技術(shù)骨干，建立一支高水平高素質(zhì)的的生物工程研究