中國乳腺癌相關(guān)心臟病診療共識（2022年版）

上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科行政主任。擔(dān)任中華醫(yī)學(xué)會腫瘤分會委員兼腫瘤支持康復(fù)治療學(xué)組組長、國家衛(wèi)健委骨軟組織腫瘤合理化用藥專家組常委兼秘書、中國醫(yī)藥教育協(xié)會疑難腫瘤專委會主任委員、中國宋慶齡基金會腫瘤產(chǎn)學(xué)研醫(yī)聯(lián)體常務(wù)副理事長、擅長乳腺癌內(nèi)科治療、骨轉(zhuǎn)移癌及骨和軟組織肉瘤的診治。以第一作者和通信作者身份在SCI收錄期刊上發(fā)表論文61篇，總影響因子150.7分。作為項(xiàng)目負(fù)責(zé)人主持國家重點(diǎn)研發(fā)專項(xiàng)1項(xiàng)、國家008年獲上海市高級歸國人才計(jì)劃“浦江人才計(jì)中國乳腺癌相關(guān)心臟病診療共識(2022年版)沈贊1，邵志敏2，中華醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)分會腫瘤支持康復(fù)治療學(xué)組，中國乳腺癌相關(guān)心臟病診療共識編寫委員會腺外科，上海200032[摘要]乳腺癌和心血管疾病是現(xiàn)代社會的兩大“殺手”，嚴(yán)重威脅著中國女性的健康，目前兩個(gè)學(xué)科之間關(guān)聯(lián)共性尚未引起臨床醫(yī)師足夠的重視，為相關(guān)的跨學(xué)科合作實(shí)踐帶來一定困難。因此，對于那些已存在心血管系統(tǒng)疾病或心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的乳腺癌患者，臨床醫(yī)師在進(jìn)行相關(guān)抗腫瘤診療時(shí)，應(yīng)用類似乳腺癌干預(yù)策略的方法來綜合評估相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)行相關(guān)心臟毒性的預(yù)防及治療干預(yù)。目前不少發(fā)達(dá)國家，已經(jīng)建立了腫瘤心臟病?？崎T診、病房和對應(yīng)的多學(xué)科治療團(tuán)隊(duì)(multidisciplinarytreatmentteams，MDT)。而在國內(nèi)，相關(guān)學(xué)科發(fā)展才剛剛開始?？梢灶A(yù)見的是，隨著乳腺癌檢測和治療手段的不斷進(jìn)步，會有越來越多的乳腺癌患者獲得長期的生存，這意味著其中部分患者必然要面臨抗腫瘤治療相關(guān)心臟毒性所帶來的并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。因此，一份具有強(qiáng)有力循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持的相關(guān)指南和臨床共識能夠?yàn)榕R床醫(yī)師提供針對性的隨訪、監(jiān)測、治療流程和有效的管理手段，具有十分重要的臨床指導(dǎo)意義。本共識旨在指導(dǎo)臨床醫(yī)師對乳腺癌患者進(jìn)行相關(guān)抗腫瘤治療(化療、靶向治療、手術(shù)、內(nèi)分泌治療、免疫治療及放療)的前提下，將心臟保護(hù)作為一個(gè)整體進(jìn)行評估和監(jiān)測，根據(jù)監(jiān)測的結(jié)果決定后續(xù)干預(yù)手段，并決定是否及何時(shí)由心臟科醫(yī)師進(jìn)行專業(yè)會診，避免因?qū)θ橄侔┫嚓P(guān)心臟毒性認(rèn)識不夠，導(dǎo)致治療不及時(shí)產(chǎn)生相關(guān)不良后果，為中國乳腺癌心臟病診療防治提供一份切實(shí)可行的臨床實(shí)踐操作流程，RAChineseconsensusofcardio-oncologyinbreastcancerSHENZan1,SHAOZhimin2,CancerSupportRehabilitationTherapyGroupofChineseMedicalAssociationOncologyBranch,andtheDraftingCommitteeofChinaBreastCancerRelatedHeartDiseaseDiagnosisandTreatmentConsensus(1.DepartmentofOncology,AffiliatedSixthPeople's第一作者：沈贊(ORCID:0000-0002-7934-4396)，主任醫(yī)師，上海市第六人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科行政主任，E-mail:sshenzzan@通信作者：部志敏，主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科行政主任，E-mail:zhimingshao@Hospital,ShanghaiJiaoTongUniversity,Shanghai,200233,China;2.DepartmentofBreastSurgery,FudanUniversityShanghaiCancerCenter,DepartmentofOncology,ShanghaiMedicalCollege,FudanUniversity,Shanghai200032,Correspondenceto:SHAOZhimin,E-mail:zhimingshao@.[Abstract]Recentadvancesinthemedicaloncologicaltreatmentoptionsforcancerhaveledtoaclearimprovementinthesurvivalrateworldwide;however,manyoftherecentlydevelopednewdrugsaredirectlyorindirectlyassociatedwithcardiovascularsideeffects.Cardiovasculardiseasesarealreadythemostfrequentnon-cancerouscauseofdeathintumorpatients.Preventionandearlydetectionofthesecomplications,correctmanagementandtimelyinitiationofspecifccardiacmedicaltreatmentarethekeystoimprovementofthecardiovascularprognosis.Atpresent,manydevelopedcountrieshaveestablishedoncology-cardiologyspecialistclinics,wardsandrelatedmultidisciplinaryteams(MDT).Inourcountry,developmentofcardio-oncologyhasjustontheway.Withimprovementofsurvivalofbreastcancerpatients,itisreasonabletoforeseethatmoreandmorebreastcancerpatientsmightsuferfromcardiovasculardisease,whichindicatesthatitisnecessarytofocusonriskassociatedwithantitumortherapy-relatedcardiotoxicity.Therefore,anelaborateguidelinesupportedbysolidmedicalevidenceisstronglyneededforcliniciansmajorinoncology.Thisconsensusprovidesanoverviewandcomprehensivesummaryofthepossiblecardiotoxicsideefectsofimportantoncologicaltherapiesandofferspossiblepracticalstrategieswithrespecttoriskstratification,cardiologicalfollow-upcareandmanagementapproachesforchemotherapy-inducedleftventriculardysfunction.Webelievethisconsensuswillprovideapracticalclinicalproceduresfortreatmentandpreventionofcardio-oncologyinbreastcancerinChina,andmakecontributionstoimprovementofoutcomeofcardiotoxicityinChinesebreastcancerpatients.[Keywords]Breastcancer;Cardio-oncology;Prevention;Treatment乳腺癌和心血管疾病是現(xiàn)代社會的兩大“殺手”，嚴(yán)重威脅著中國女性的健康。盡管乳腺癌和心血管疾病在相關(guān)危險(xiǎn)因素預(yù)防和治療方面存在一些共同點(diǎn)[1]，但目前這兩個(gè)學(xué)科之間的關(guān)聯(lián)共性尚未引起臨床醫(yī)師足夠的重視。乳腺癌相關(guān)心臟病學(xué)涵蓋兩類亞群：O乳腺癌治療引起的相關(guān)心血管疾病(cardio-vasculardisease，CVD)；Q乳腺癌患者合并的心血管疾病。因此，綜合評估相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，對于那些已存在心血管系統(tǒng)疾病或心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的乳腺癌患者，具有十分重要的臨床意義[2-3]。本共識旨在指導(dǎo)臨床醫(yī)師對乳腺癌患者進(jìn)行相關(guān)抗腫瘤治療(化療、靶向治療、手術(shù)、內(nèi)分泌治療、免疫治療及放療)的前提下，將心臟保護(hù)作為一個(gè)整體進(jìn)行評估和監(jiān)測，根據(jù)監(jiān)測的結(jié)果決定后續(xù)干預(yù)手段，并決定是否及何時(shí)由心臟科醫(yī)師進(jìn)行專業(yè)會診，避免因?qū)θ橄侔┫嚓P(guān)心臟毒性認(rèn)識不夠，導(dǎo)致治療不及時(shí)而產(chǎn)生不可挽回的后果[4]。本臨床共識聲明中使用的方法旨在讓臨床醫(yī)師能早期識別抗腫瘤治療相關(guān)心臟毒性/并發(fā)癥，及時(shí)發(fā)現(xiàn)患有心臟合并癥風(fēng)險(xiǎn)的乳腺癌患者，進(jìn)而指導(dǎo)個(gè)體化的診療，實(shí)施有效的管理(圖1)。本共識意見以國內(nèi)外相關(guān)詢證醫(yī)學(xué)證據(jù)為基石，經(jīng)專家組成員通過共識形成會議法及投票所1中國心血管病和乳腺癌疾病流行病學(xué)現(xiàn)狀心血管病已成為嚴(yán)重影響中國居民健康的疾病之一[5]，據(jù)估計(jì)中國心血管病現(xiàn)患人數(shù)約3.3億，農(nóng)村和城市心血管疾病分別占死因的46.74%和44.26%，而乳腺癌更是嚴(yán)重威脅中國女性的健康，根據(jù)預(yù)測，2022年中國新發(fā)乳腺癌為429105例，占中國新發(fā)癌癥病例數(shù)8.9%，新發(fā)乳腺癌死亡病例數(shù)約43780例，占中國新發(fā)癌癥死亡病例數(shù)7.2%[6]。此外，心血管病和乳腺癌也給國民經(jīng)濟(jì)帶來了巨大的負(fù)擔(dān)，《中國心血管健康與疾病報(bào)告2021》指出，中國心血管病住院總費(fèi)用逐年增長，尤其是2004年后呈現(xiàn)快速上升趨勢，高于同期GDP增速[5]。乳腺癌方面，目前中國尚缺少全國層面的乳腺癌經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)研究，但基于個(gè)體和地區(qū)層面的系統(tǒng)性綜述研究均提示1996—2015年，乳腺癌經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)呈上升趨勢[7-8]。隨著乳腺癌診療水平的提高，患者的生存期明顯延長，同主要發(fā)達(dá)國家類似，中國乳腺1018沈贊，等中國乳腺癌相關(guān)心臟病診療共識(2022年版)診斷治療結(jié)束 階段I階段I階段m階段N療開始前關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)防策略.心血管危險(xiǎn)因素評估和.心血管疾病篩查和治療.心臟功能評估(回聲和其他成像方式)作出臨床相關(guān)決策，應(yīng)用的風(fēng)險(xiǎn)降至最低.抗癌心臟保護(hù)治療管理.主要有氧保護(hù)策略確定乳腺癌治療期間最合測/監(jiān)測方法.持續(xù)心血管監(jiān)測和心臟策略.如有必要可以收集心臟和病理學(xué)樣本.心臟功能評估(回聲和其他成像方式)確定乳腺癌治療后最合適的監(jiān)測/監(jiān)測方法.持續(xù)心血管監(jiān)測和心臟策略.心血管評估治療任何癥狀.高風(fēng)險(xiǎn)成像.常規(guī)生物標(biāo)志物篩選療相關(guān)心血管毒性全程管理流程heprocessofmanagingcardiovasculartoxicityassociatedwithbreastcancertreatment癌患者的生存預(yù)后較前已有了明顯的改善[9]，但是國內(nèi)乳腺癌患者的治療后康復(fù)水平仍不令人滿意[10]。因治療或患者自身代謝因素變化(年齡、激素水平等)引起的伴隨性疾病日益明顯；其中，心血管疾病是主要的伴隨性疾病之一[11-12]。研究[7]顯示，隨著生存時(shí)間的延長，乳腺癌患者中因乳腺癌導(dǎo)致的死亡持續(xù)下降，尤其在診斷后生存時(shí)間超過10年的乳腺癌患者中，非癌癥原因?qū)е碌乃劳霰壤^60%，其中心血管疾病是最常見的非癌癥死亡原因。另一項(xiàng)研究[13]則發(fā)現(xiàn)，老年乳腺癌患者中，隨訪至確診后7年其死于心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于無乳腺癌病史的婦女。因此，提高對乳腺癌相關(guān)心臟病的認(rèn)知，及時(shí)發(fā)現(xiàn)相關(guān)危險(xiǎn)因素并進(jìn)行相應(yīng)的治療，有助于進(jìn)一步提高乳腺癌患者長期生存率，改善生活質(zhì)量。2乳腺癌治療與心臟毒性及全程管理2.1化療與心臟毒性蔥環(huán)類藥物作為乳腺癌化療的基石藥物之一，其心臟毒性主要表現(xiàn)為心功能不全、心力衰竭、心律失常和心包疾病，尤其是左心功能不全。常表現(xiàn)為：O左心室射血分?jǐn)?shù)(leftventricularejectionfraction，LVEF)降低的心肌病，表現(xiàn)為整體功能降低或室間隔運(yùn)動減弱；Q充血性心力衰竭(congestiveheartfailure，CHF)；含CHF相關(guān)的體征，如第三心音奔馬律、心動過速，或兩者都有；QLVEF較基線降低至少10%，伴或不伴有癥狀或體征。此外，其他毒性還包括冠狀動脈受損、心臟瓣膜損傷、心律失常(主要是QT間期延長)、高血壓、血栓形成、外周血管疾病和腦卒中、肺動脈高壓等。蔥環(huán)類藥物致心臟毒性通常表現(xiàn)為進(jìn)行性加重和不可逆性，按照心臟毒性出現(xiàn)的時(shí)間，可分為急性、慢性和遲發(fā)性心臟毒性3類。急性：給藥后數(shù)小時(shí)或數(shù)日內(nèi)發(fā)生，臨床表現(xiàn)為室上性心律失常、短暫性心功能異常、心電圖(electrocardiogram，ECG)改變，常常為可逆性損傷。慢性：多在化療后1年內(nèi)發(fā)生，臨床表現(xiàn)為心功能降低、心力衰竭。為不可逆的損傷。遲發(fā)性：治療后數(shù)年發(fā)生(平均7年)，臨床表現(xiàn)為心力衰竭、心肌病、心律失常，病程不可逆其他常見化療藥物的心臟毒性見表1[18-41]。總體而言，化療藥物引起的心肌損傷癥狀多樣，需要臨床醫(yī)師結(jié)合患者情況綜合判斷。表1乳腺癌常規(guī)化療藥物及心臟毒性防治管理(強(qiáng)烈推薦)FigRoutinechemotherapydrugsforbreastcancerandpreventionandmanagementofcardiactoxicity(highlyrecommended)稱管理功能障礙O識別危險(xiǎn)因素，包括既往可能發(fā)生心臟毒性藥物的使用(多柔比星累積劑量＞450mg/m2，表柔比星累積劑量＞900mg/m2)、年齡(＜18歲，＞65歲)、肝腎功能不全、既往腫瘤治療史、既往心血管Q先蔥環(huán)后紫杉，分開輸注。如先用紫杉類藥物，將會降低蔥環(huán)類藥物的清除率，可能增加心臟毒性含高?；颊呋虻臀；颊?，但預(yù)計(jì)阿霉素累積劑量＞250~300mg/m2(或等量的結(jié)構(gòu)類似物)可使用心臟保護(hù)劑右雷位生/右丙亞股，且不會顯著降低治療乳腺癌患者的總生存率或無進(jìn)展生存率Q使用脂質(zhì)體包裹的阿霉素：心臟毒性發(fā)生率降低，但仍具有心臟毒性風(fēng)險(xiǎn)囚癥狀性心衰：需按照最新的中國心力衰竭診斷和治療指南開展治療。病情穩(wěn)定后，是否繼續(xù)原方案合考慮左室功能異常的嚴(yán)重程度、臨床心衰狀態(tài)、腫瘤預(yù)后以及抗腫瘤治療的效果功能障O具有高危因素者可考慮使用脂質(zhì)體包裹的紫杉醇，但仍具有一定心臟毒性風(fēng)險(xiǎn)。白蛋白結(jié)合型紫杉險(xiǎn)可能稍高或類似于溶劑型紫杉醇，這取決于白蛋白結(jié)合型紫杉醇的用量Q無癥狀心功能異常的管理同蔥環(huán)類心臟毒性管理類藥物心臟毒性管理6Q心肌缺血：臨床表現(xiàn)個(gè)體化差異明顯，可采取心肌缺血的標(biāo)準(zhǔn)處理流程始繼續(xù)化療原發(fā)疾病，必要時(shí)考慮停藥，或聯(lián)系?？漆t(yī)師行起搏器植入功能障血同紫杉醇疾病管理Q、含、Q功能障礙左心室功能障礙的處理同紫杉醇疾病管理Q、含O可選用雷替曲塞代替Q心肌缺血的處理同紫杉醇QO可選用雷替曲塞代替Q心肌缺血的處理同紫杉醇疾病管理Q鑰栓栓塞O停藥；Q遵照相關(guān)抗凝指南建議執(zhí)行布林天性長QT重O糾正低鉀/低錢血癥Q避免與其他延長QT間期的藥物共同給藥，可能會引起累加效應(yīng)(例如，Ia或m類抗心律失常藥)2.2靶向治療與心臟毒性(表2)2.2.1曲妥珠單抗絕大多數(shù)情況下，這種損害是可逆的，多數(shù)患者在發(fā)現(xiàn)損害后中斷曲妥珠單抗治療，其LVEF在1~3個(gè)月內(nèi)得到恢復(fù)，但也有一部分證據(jù)表明曲妥珠單抗的心臟毒性可能在治療結(jié)束后持續(xù)多年(30個(gè)月以上)，因此，這些不良反應(yīng)并不像最初所說的那樣總是可逆的[42-44]。此外，蔥環(huán)類藥物和曲妥珠單抗聯(lián)合使用可明顯增加發(fā)生心肌功能障礙和嚴(yán)重心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)]。2.2.2帕妥珠單抗帕妥珠單抗是一種新型的重組人源化單克隆抗體，目前認(rèn)為它在心臟毒性方面是安全的，與曲妥珠單抗一起使用時(shí)，并沒有使LVEF降低的風(fēng)險(xiǎn)增加[46]。但也有使用曲妥珠單抗和帕沈贊，等中國乳腺癌相關(guān)心臟病診療共識(2022年版)表2乳腺癌靶向治療及心臟毒性(強(qiáng)烈推薦)mentandcardiotoxicityofbreastcancerhighlyrecommended稱初始負(fù)荷劑量4mg/kg；維持劑量2mg/kg；mg/kg之后6mg/kg功能不全，心律失常，心力衰竭，心肌病40mg；之后420mg功能不全；罕見左心功能衰竭尼約為2.7%，多表現(xiàn)為射血分?jǐn)?shù)下降那替尼mg/qd狀性左室射血分?jǐn)?shù)下降mg/qd抗體偶聯(lián)藥物3.6mg/kg心律失常，多為可逆性CDK劑阿貝西利(100mgbid或150mgbid)125mgqd，d21，休息7天)600mgqd，d21，休息7天)時(shí)，增加靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)；瑞博妥珠單抗后誘發(fā)Tako-Tsubo心肌病(tako-tsubocardiomyopathy，TTC)的報(bào)道[47]。2.2.3拉帕替尼拉帕替尼引起的心臟毒性的總發(fā)生率約為2.7%[48]。而與紫杉醇合用時(shí)，拉帕替尼可以使心臟毒性的發(fā)生率從5%增加到9%[49]。與曲妥珠單抗類似，拉帕替尼對心臟的不良影響會因合用蔥環(huán)類藥物而增強(qiáng)。2.2.4來那替尼近年來多篇文獻(xiàn)報(bào)道使用來那替尼后的患者出現(xiàn)無癥狀性LVEF下降[50-52]。2.2.5咐略替尼相關(guān)臨床試驗(yàn)中，咐略替尼聯(lián)合卡培他濱治療后，12.5%的患者出現(xiàn)了QTcF超過480ms或較基線增加60ms以上，但其中部分患者混雜有低鉀血癥和相關(guān)心血管基礎(chǔ)疾病，故目前尚不能明確咐略替尼會導(dǎo)致QT間期延長；此外，觀察到10.2%的患者出現(xiàn)2級LVEF下降，未觀察到下降低于50%的情況[53]。2.2.6抗體藥物偶聯(lián)物之前認(rèn)為T-DM1在心臟方面是安全的，但最近的一項(xiàng)匯總分析發(fā)現(xiàn)，使用T-DM1的患者其心臟毒性的總體發(fā)生率為3.37%，多為可逆性心臟毒性，其中高齡和基線LVEF低于55%是主要危險(xiǎn)2.2.7CDK4/6抑制劑一項(xiàng)meta分析表明，當(dāng)CDK4/6抑制劑加入內(nèi)分泌治療時(shí)，靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)增加3.5倍[55]。此外，瑞博西尼的一項(xiàng)研究顯示，從600mg/d開始出現(xiàn)劑量依賴性QTc延長[56]。有鑒于此，瑞博西尼的用藥手冊建議在基線、第14天、第2個(gè)周期開始時(shí)(第28天)以及此后根據(jù)臨床需要定期監(jiān)測QTc，如果QTc延長，則應(yīng)減少劑量和(或)中斷治療。2.3乳腺癌免疫療法(表3)近年來，乳腺癌的免疫治療開始大規(guī)模進(jìn)入臨床實(shí)踐，但其心肌炎的真實(shí)發(fā)生率并不明確。鑒于IMpassion130、KEYNOTE-522、KEYNOTE-355以及FUTURE-C-plus等諸多研究中使用的阿替利珠單抗、帕博利珠單抗、卡瑞利珠單抗在其他癌種的治療中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)存在心肌炎免疫不良反應(yīng)，因此推測乳腺癌患者接受上述免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療后也有可能出現(xiàn)類似不良反應(yīng)。心肌炎可以呈無癥狀、輕微癥狀、明顯癥狀或暴發(fā)性心肌炎表現(xiàn)。初起癥狀多為非特異性，如乏力、心悴和氣短等，也可出現(xiàn)心悴、胸痛、呼吸困難等，嚴(yán)重時(shí)可能出現(xiàn)端坐呼吸、下肢浮腫，甚至癢死等[57-62]。表3乳腺癌免疫治療及心臟毒性管理(強(qiáng)烈推薦)FigImmunotherapyandcardiactoxicitymanagementofbreastcancer(highlyrecommended)稱管理mgdd15q4w激素+其他治療措施激素+其他治療措施0mg,d1d15q4w激素+其他治療措施對不穩(wěn)定的亞臨床心肌損傷[心肌肌鈣蛋白 (cardiactroponin，cTn)進(jìn)行性升高]，推薦每次減量25%~40%，以后每周減量一次，減量過程不宜短于4周，直至心臟損傷生物標(biāo)志物恢復(fù)到基線水平后停用。對輕癥型心肌炎患者推薦每日靜脈注射甲基潑尼松龍1~2mg/kg(或視情況口服等效潑尼松，甲基潑尼松龍4mg=潑尼松5mg)5~7天，病情改善后開始減量，每1~2周減量一次，減量過程不宜短于4~6周，直至心臟損傷生物標(biāo)志物恢復(fù)到基線水平后停用。對重癥型和危重型心肌炎患者推薦靜脈注射甲基潑尼松龍沖擊治療(1g/d)3~5天，病情改善后每日甲基潑尼松龍的劑量改為1~2mg/kg(視情況緩慢過渡到口服等效潑尼松)，待傳導(dǎo)阻滯及心功能恢復(fù)后開始減量，每1~2周減量一次，減量過程可能持續(xù)6~8周，甚至更長，直至心臟損傷生物標(biāo)志物恢復(fù)到基線水平后停用。重癥型心肌炎接受糖皮質(zhì)激素沖擊劑量治療24h后如病情無改善，推薦增加1~2類其他藥物聯(lián)合或序貫應(yīng)用(1種化學(xué)藥物或1種生物制劑+IVIG)，ATG或阿侖單抗可能優(yōu)于其他生物制劑。危重型心肌炎接受糖皮質(zhì)激素沖擊治療24h后如病情無改善，推薦增加1~2類甚至3類其他治療藥物(1種化學(xué)藥物+1~2種生物制劑+IVIG)，也可以考慮起始即選擇糖皮質(zhì)激素沖擊劑量聯(lián)合上述藥物治療。危重型心肌炎如醫(yī)療機(jī)構(gòu)條件許可且患者預(yù)期壽命較長，可以考慮聯(lián)合血漿置換和淋巴細(xì)胞清除以及生命支持治療等措施[62-64]。2.4乳腺癌內(nèi)分泌療法(表4)乳腺癌患者內(nèi)分泌治療中，其血脂受到卵巢功能異常以及內(nèi)分泌治療藥物的雙重影響，容易出現(xiàn)血脂代謝異常，尤其是絕經(jīng)后的乳腺癌患者，血脂異常的發(fā)生率明顯升高[65]。段體類芳香化購抑制劑(aromataseinhibitor，AI)(依西美坦)的高膽固醇血癥發(fā)生率與他莫昔芬基本相似[66]，而非段體AI(阿那曲吵、來曲吵)的高膽固醇血癥發(fā)生率顯著高于他莫昔芬[67-69]和段體類AI[70]。氮維司群則未見血脂不良事件[71-72]。AI類藥物對血脂的影響結(jié)論不一，一篇基于中國人群的研究發(fā)現(xiàn)非段體AI可以導(dǎo)致總膽固醇(Totalcholesterol，TC)、三酷甘油(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low-densitylipoproteincholesterol，LDL-C)以及高密度脂蛋白膽固醇(high-densitylipoproteincholesterol，HDL-C)的升高[73]。相比之下，段體類AI對血脂的影響明顯較小，甚至幾乎不影響TC、HDL-C、LDL-C的水平[74]。氮維司群對血脂譜影響較小，可能會降低TC和LDL-C[75]。促性腺激素釋放激素激動劑(gonadotropin-releasinghormoneagonist，GnRHa)多引起全血脂譜的升高[76-77]。內(nèi)分泌治療中乳腺癌患者的血脂監(jiān)測頻率缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，尚無統(tǒng)一推薦，《絕經(jīng)后早期乳腺癌患者血脂異常管理的中國專家共識》中建議動脈粥樣硬化性心血管疾病(atheroscleroticcardiovasculardisease，ASCVD)高危風(fēng)險(xiǎn)的患者每6個(gè)月檢測血脂一次，普通患者每6~12個(gè)月檢測血脂一次。針對腫瘤患者內(nèi)分泌治療期間出現(xiàn)的血脂異常的診治方法主要遵循《中國成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)》，由心血管專家和腫瘤專家。2.5乳腺癌的放療與心臟毒性(表5)在乳腺癌放療期間，心臟結(jié)構(gòu)的偶然輻射沈贊，等中國乳腺癌相關(guān)心臟病診療共識(2022年版)表4乳腺癌內(nèi)分泌治療及血脂管理(強(qiáng)烈推薦)FigEndocrinetherapyandbloodlipidmanagementforbreastcancer(highlyrecommended)稱效應(yīng)管理芬mg/dTCJ，LDL-CJ，HDL-Ct或J或-，TGt或-測mg/d測芳香化購抑制劑d測TC-或輕度t或J，LDL-Ct或J或-，HDL-Ct或J或-，TGt或J或--測mgqd測腺激素釋放激素激動劑瑞林3.75mgq28d戈舍瑞mgq28dTCtLDLCt，HDL-Ct，TGt或-測表5乳腺癌放療及心臟毒性(強(qiáng)烈推薦)FigRadiotherapyandcardiotoxicityofbreastcancer(highlyrecommended)人群系預(yù)防(參照心血管疾病的零級預(yù)防、一級預(yù)防、二級預(yù)防的表述)I級預(yù)防(放療計(jì)劃與實(shí)施階段，以降低MHD為標(biāo))n級預(yù)防主要冠狀動脈事件(心肌梗死，冠狀動脈血運(yùn)重建，或死于缺血性心臟病)平均心臟劑量(MHD)每增加1Gy，主要冠狀動脈事件發(fā)生率線性增加7.4%充分評估患者情況(根據(jù)指南決定是否可減免放療？若符合低危乳腺癌特征，是否可考慮部分乳腺放療？區(qū)域淋巴引流區(qū)預(yù)防放療是否可減免內(nèi)乳區(qū)照射？)O體位固定：側(cè)臥位或俯臥位，適合大乳房或乳房下垂，僅需要乳房放療；Q模擬定位：首選CT模擬定位；含呼吸控制技術(shù)：仰臥位時(shí)采用深吸氣屏氣(DIBH)，呼吸門控；Q放療計(jì)劃：三維適形放療或調(diào)強(qiáng)放療(IMRT或VMAT)技術(shù)；囚治療實(shí)施：圖像引導(dǎo)的精度；光子放療的替代治療技術(shù)：質(zhì)子治療RIHD干預(yù)會產(chǎn)生炎癥和促纖維化環(huán)境，可導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙、加速動脈粥樣硬化和心肌纖維化，臨床上可表現(xiàn)為冠狀動脈疾病或心肌病[79]，心包疾病(包括急性心包炎，以及遲發(fā)性和縮窄性心包炎)、充血性心力衰竭、瓣膜損害以及心律失常[80]。這種與放療相關(guān)的心臟不良反應(yīng)通常稱為輻射誘發(fā)的心臟病(radiationinducedheartdisease，RIHD)。在早期乳腺癌試驗(yàn)者協(xié)作組對＞23000名女性所進(jìn)行的meta分析中，發(fā)現(xiàn)5年后死于非腫瘤原因的比例高于未接受放療者，主要?dú)w因于CVD和肺癌[81]。多項(xiàng)流行病學(xué)研究支持這一結(jié)果。對來自美國國立癌癥研究所的監(jiān)測、流行病學(xué)和最終結(jié)果(theSurveillance,Epidemiology,andEndResults，SEER)項(xiàng)目的558871例乳腺癌女性患者，以偏側(cè)性定義的死亡率比率為衡量標(biāo)準(zhǔn)，與右側(cè)乳腺癌患者相比，接受放療的左側(cè)乳腺癌患者的CVD死亡率增加到1.19~1.90[82]。接受左側(cè)和右側(cè)乳腺放療的患者冠心病和心源性死亡的風(fēng)險(xiǎn)分別增加了29%和22%[83]。乳腺癌放療后幸存者褪患RIHD的風(fēng)險(xiǎn)增加2.0~5.9倍，這種風(fēng)險(xiǎn)會由于放療時(shí)年齡較小、接受其他心臟毒性藥物治療[蔥環(huán)類藥物、抗人表皮生長因子受體2(humanepidermalgrowthfactorreceptor2，HER2)靶向藥物等]、合并CVD和心血管病危險(xiǎn)因素等因素而增加[84]。乳腺癌患者放療時(shí)心臟所接受輻射的體積-劑量參數(shù)，主要是平均心臟劑量(meanheartdose，MHD)已被證實(shí)與RIHD的風(fēng)險(xiǎn)大小相關(guān)[85-86]。Taylor等[87]對2010年—2015年乳腺癌放療方案的系統(tǒng)綜述顯示，當(dāng)代乳腺癌放療患者的平均心臟劑量為4.4Gy。Darby等[86]提供了一項(xiàng)基于人群的病例對照研究，分析了2168例接受放療的女性乳腺癌患者的主要冠狀動脈事件(定義為心肌梗死，冠狀動脈血運(yùn)重建，或死于缺血性心臟病)，結(jié)果表明，MHD每增加1Gy，主要冠狀動脈事件發(fā)生率線性增加7.4%。左心室心尖和左前降支段由于靠近前胸壁而特別容易受到較高劑量的輻射[88-90]。較新的放療技術(shù)試圖通過深吸氣屏氣、呼吸門控、患者體位(側(cè)臥位或俯臥位)和三維治療計(jì)劃[如調(diào)強(qiáng)適形放射治療(intensity-modulatedradiationtherapy，IMRT)和容積弧形調(diào)強(qiáng)放療(volumetric-modulatedarctherapy，VMAT)]來限制輻射劑量和暴露于輻射的心臟體積，這些策略現(xiàn)在已經(jīng)成為最佳實(shí)踐標(biāo)準(zhǔn)的一部分[87，91-95]。這些較新的技術(shù)可能與較低的并發(fā)癥發(fā)生率相關(guān)，但目前無法獲得長期隨訪數(shù)據(jù)。鑒于輻射暴露和臨床心血管事件之間的長潛伏期，進(jìn)一步降低MHD的影響仍然未知。質(zhì)子治療是一種替代放療技術(shù)，可進(jìn)一步最大限度地減少心臟的輻射劑量，超出傳統(tǒng)的基于光子的放療技術(shù)所能達(dá)到的水平[96]。RADCOMP研究(NCT02603341)是一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)，將比較接受質(zhì)子放療與光子放療患者的10年心血管事件放療前評估是否合并CVD，以及是否存在影響RIHD發(fā)生的因素，如年輕體胖、吸煙史、是否應(yīng)用了具有心臟毒性的化療藥物、抗HER2藥物及內(nèi)分泌治療藥物等。心臟超聲檢查、磁共振成像(magneticresonanceimaging，MRI)、超聲心肌應(yīng)變率顯像和生物標(biāo)志物等常用于化療相關(guān)心臟毒性的評估，這些手段在評估和檢測RIHD方面也可能有一定價(jià)值[97-99]。然而，如何應(yīng)用這些檢測手段早期發(fā)現(xiàn)RIHD仍有待研究。2.6乳腺癌手術(shù)與心臟毒性(表6)在全世界范圍內(nèi)，接受非心臟手術(shù)的患者中每年有1.4%~3.9%會發(fā)生心臟并發(fā)癥，這也是患者出現(xiàn)圍術(shù)期并發(fā)癥和死亡的重要原因[100]。在手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)分級中，乳房手術(shù)屬于低危手術(shù)，心臟風(fēng)險(xiǎn)＜1%，通常不需要進(jìn)一步行術(shù)前心臟檢查[101]。不過，部分乳腺癌患者在手術(shù)前先接受了新輔助治療，由于部分藥物的心臟毒性損傷了人體正常的心肌細(xì)胞，這些患者在術(shù)前可能存在有臨床癥狀或無癥狀的心血管不良反應(yīng)。有研究[102]顯示，10%~26%的患者服用累積劑量超過推薦劑量(多柔比星≥500mg/m2，表柔比星1000mg/m2)的蔥環(huán)類藥物時(shí)會發(fā)生充血性心力衰竭，并且超過50%的患者會在治療結(jié)束后數(shù)月至數(shù)年間仍存在器質(zhì)性心功能損害。對接受蔥環(huán)類等藥物化療的患者，手術(shù)時(shí)可能恰好處于化療藥物的急性或慢性心肌損傷期。有研究[103]顯示，蔥環(huán)類藥物治療后的患者在術(shù)前無心血管癥狀的情況下，在全身麻醉期間可發(fā)生嚴(yán)重的心臟不良事件，如蜜房傳導(dǎo)阻滯等。即使在靜息狀態(tài)下心功能表現(xiàn)正常的患者(特別是兒童)中，術(shù)前接受的蔥環(huán)類藥物也可能增強(qiáng)麻醉劑的心肌抑制作用[104]。就常用的麻醉劑而言，七氮燒具有確切的心肌保護(hù)作用，是有圍手術(shù)期心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)的患者行非心臟手術(shù)時(shí)全身麻醉用藥的推薦藥物[105-106]。此外，乳腺癌患者術(shù)前化療后存在以紅細(xì)胞變形性下降為特征的血液流變學(xué)變化，不利于微循環(huán)灌注。而全麻復(fù)合硬膜外麻醉較單純?nèi)槟芨黠@地改善血液流變學(xué)指標(biāo)，可能對預(yù)防心臟毒性有一定作用[107]。表6乳腺癌手術(shù)用藥及心臟毒性(謹(jǐn)慎推薦)FigBreastcancersurgerymedicationandcardiactoxicity(cautiouslyrecommended)名稱管理燒氧化亞氮吸入)；麻醉維持階段濃度：常為%以下藥物導(dǎo)致的心肌細(xì)，術(shù)中起保護(hù)心肌的用*藥物導(dǎo)致的心肌損心肌細(xì)胞調(diào)亡*沈贊，等中國乳腺癌相關(guān)心臟病診療共識(2022年版)聯(lián)系專科醫(yī)師會診恢復(fù)用藥指征用藥續(xù)用藥對新輔助化療患者的麻醉及手術(shù)管理中要重視心血管狀況。接受手術(shù)治療的患者，術(shù)前心臟風(fēng)險(xiǎn)評估及管理的流程主要遵循《2014年歐洲心臟病協(xié)會非心臟手術(shù)患者圍術(shù)期評估管理指南》。乳腺癌手術(shù)屬于低危手術(shù)，通常不需要進(jìn)一步行術(shù)前心臟檢查；有心血管病高危因素的患者，則考慮術(shù)前及術(shù)后48~72h內(nèi)進(jìn)行肌鈣蛋白、腦鈉膿(brainnatriureticpeptide，BNP)和N-末端腦鈉膿前體(N-terminalpro-brainnatriureticpeptide，NT-proBNP)的檢測，以獲得有關(guān)圍術(shù)期及長期的預(yù)后信息[108]。3乳腺癌各診療手段相關(guān)心臟毒性管理流程(圖2~7)3.1乳腺癌化療相關(guān)心血管毒性管理在化療前應(yīng)充分評估風(fēng)險(xiǎn)因素，選用最佳的化療方案；整個(gè)治療流程中應(yīng)密切監(jiān)測心功能并根據(jù)監(jiān)測結(jié)果調(diào)整治療，必要時(shí)及時(shí)尋求多學(xué)科3.2乳腺癌靶向治療相關(guān)心血管毒性管理用藥前充分評估風(fēng)險(xiǎn)因素，盡可能避免與其他可能損傷心功能的藥物合用，治療期間密切監(jiān)測心功能，及時(shí)調(diào)整用藥。3.3乳腺癌免疫治療相關(guān)心血管毒性管理用藥期間密切監(jiān)測心功能，如出現(xiàn)心功能損傷應(yīng)綜合評估，以明確是否為ICIs所致，并及時(shí)3.4乳腺癌內(nèi)分泌治療相關(guān)心血管毒性管理治療期間監(jiān)測血脂變化，根據(jù)調(diào)脂目標(biāo)評估危險(xiǎn)級別，進(jìn)行對應(yīng)的調(diào)脂治療。3.5乳腺癌放療的相關(guān)心血管毒性管理根據(jù)基線風(fēng)險(xiǎn)評估進(jìn)行放療決策，0級、I級、I級預(yù)防應(yīng)貫徹全程。3.6乳腺癌手術(shù)治療相關(guān)心血管毒性管理根據(jù)手術(shù)緊迫程度及伴隨風(fēng)險(xiǎn)因素綜合評估手術(shù)的必要性，并制定個(gè)體化的圍手術(shù)期管理流程。療停藥、尋求多學(xué)科治療訪檢測訪檢測是具有否評估風(fēng)險(xiǎn)因素，佳化療療相關(guān)心血管毒性管理流程FigTheprocessofmanagingchemocardiovasculartoxicityassociatedwithbreastcancer伴隨疾病、既往治療史及用藥史(尤其注意部分化療藥物累計(jì)劑量及放療史)是否同時(shí)在合并使用其他可能損功能藥物否依據(jù)指南，是否是估檢查心肌購譜、proBNP等)衡利弊據(jù)指南給療是否存在毒性因素及分定用用性向治療相關(guān)心血管毒性管理流程FigTheprocessofmanagingtargettherapycardiovasculartoxicityassociatedwithbreastcancer評估異常結(jié)果讀加強(qiáng)監(jiān)測的亞臨床傷ICI療恢復(fù)正常ICI關(guān)心肌炎O心電圖Q超聲心動圖判讀脈或肺動檢查ICI治療原因心肌炎土藥物土換等措施評估后7天C~C8C~C6前后的每個(gè)給藥前型心肌炎土其他藥物土血漿置換等措施土生命支持O既往病史和體格檢查Q心動圖Q自身免疫抗體O癥狀和體格檢查Q心電圖含cTnQMbCKO癥狀和體格檢查Q心電圖含cTnQ利鈉膿Mb或CK等O癥狀和體格檢查Q心電圖含cTn(僅在有指征時(shí))Q利鈉膿、Mb或CK等(僅在有指征時(shí))ICI劑素定可ICI療的亞臨損傷肌損傷進(jìn)一步檢查疾病所致心肌炎圖4乳腺癌免疫治療相關(guān)心血管毒性管理流程FigTheprocessofmanagingimmunotherapycardiovasculartoxicityassociatedwithbreastcancer中危LDCC.4mmol/LLDCC.1mmol/LmmolLLDCC.4mmol/LmmolLLDCC.6mmol/L*：參照《中國成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)》(他江類)、笨氧芳酸類(貝特類)、煙酸類、膽酸贅合劑(樹脂類)、腸道膽固醇吸收抑制劑、前蛋白轉(zhuǎn)化購枯草溶菌素/Kexin9型抑制劑等腫瘤科醫(yī)生和心內(nèi)科醫(yī)內(nèi)分泌治療方案(如：優(yōu)先使用段體類AI及SERM或SERD類藥物)脂強(qiáng)度*選擇他物干預(yù)#定心危險(xiǎn)治療或腫瘤診就診節(jié)(減重、運(yùn)動、戒煙等)血脂食療是否圖5乳腺癌內(nèi)分泌治療相關(guān)心血管毒性管理流程FigTheprocessofmanagingendocrinecardiovasculartoxicityassociatedwithbreastcancer沈贊，等中國乳腺癌相關(guān)心臟病診療共識(2022年版)乳腺癌放療患者中輻射誘發(fā)心臟病(乳腺癌放療患者中輻射誘發(fā)心臟病(RIHD)的預(yù)防和診斷檢測病專科I級預(yù)防？擇：仰臥位還是仰臥/側(cè)臥位？大乳房或乳房下垂，僅需部分乳腺或全乳放療但無區(qū)域放療指征者可考慮仰臥位/側(cè)臥位定位：首選CT模擬定位體位選擇：仰臥位時(shí)，采用深吸氣后屏氣(DIBH)或呼吸門控技術(shù)計(jì)劃類型：首選三維計(jì)劃(IMRT或VMAT)圖像引導(dǎo)的放療提高治療精度的替代治療技術(shù)：質(zhì)子治療評估放療決策放療計(jì)劃圖像引導(dǎo)下實(shí)施治療VD險(xiǎn)評估斷診斷I級預(yù)防HDFigTheprocessofmanagingradiationcardiovasculartoxicityassociatedwithbreastcancerET(心肺儲備差)有活動性(心臟風(fēng)險(xiǎn)＜1%)術(shù)前超聲心電圖或檢測肌鈣蛋白和腦鈉膿，掌握患者圍術(shù)期及術(shù)后心預(yù)后信息進(jìn)一步術(shù)前心臟檢查，進(jìn)行手術(shù)個(gè)體化圍術(shù)期管理，根據(jù)患者情況方案2014年歐洲心臟病協(xié)會非心臟手術(shù)患者圍術(shù)期評估管理指南手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)和進(jìn)行評和治療備估心臟風(fēng)險(xiǎn)術(shù)診手術(shù)ET否否是是程FigTheprocessofmanagingsurgerycardiovasculartoxicityassociatedwithbreastcancer4心臟毒性監(jiān)測與管理4.1超聲心動圖超聲心動圖是監(jiān)測抗腫瘤治療相關(guān)心肌損害及心臟結(jié)構(gòu)、形態(tài)學(xué)變化的重要方法，具有便捷、敏感、無創(chuàng)、可重復(fù)及經(jīng)濟(jì)等優(yōu)點(diǎn)，相關(guān)心肌損傷的建議指標(biāo)包括LVEF、左心室舒張功能指標(biāo)和心臟瓣膜結(jié)構(gòu)與功能。4.1.1LVEFLVEF是最常用于監(jiān)測心肌損傷及抗腫瘤治療心臟毒性的診斷指標(biāo)，建議常規(guī)使用雙平面Simpson方法測量。不伴有心力衰竭相關(guān)癥狀時(shí)LVEF降低≥10%且低于正常值下限(50%)，或伴有心力衰竭癥狀時(shí)LVEF降低≥5%且低于正常值下限(50%)時(shí)可認(rèn)為出現(xiàn)心臟毒性[109-112]。但LVEF敏感性低，不易發(fā)現(xiàn)亞臨床心肌損傷，且測量時(shí)存在較高的變異性，可高達(dá)12%~15%[113]。整體縱向應(yīng)變(globallongitudinalstrain，GLS)評估左心室收縮功能減低較LVEF更敏感，是ASE/EACVI以及ESC等指南公認(rèn)用于早期監(jiān)測心臟毒性的最敏感指標(biāo)，可早期發(fā)現(xiàn)亞臨床心肌損害[114-118]。研究顯示，在LVEF出現(xiàn)降低前3個(gè)月GLS即出現(xiàn)異常，這為早期啟動旨在預(yù)防心臟毒性的心臟保護(hù)治療提供機(jī)會。通常LGS較基線值降低超過10%~15%，即使LVEF仍處于正常水平，亦可認(rèn)為存在早期心國際心臟腫瘤學(xué)會(InternationalCardio-OncologySociety，IC-OS)關(guān)于“癌癥治療心血管毒性的定義”的共識聲明中推薦采用以下標(biāo)準(zhǔn)診斷癌癥治療相關(guān)的心功能不全(cancertherapy-relatedcardiacdysfunction，CTRCD)：山輕度CTRCD：LVEF絕對值≥50%，且新出現(xiàn)的GLS較基線降低＞15%(相對百分?jǐn)?shù))，伴有或不伴有新出現(xiàn)的心臟標(biāo)志物升高(肌鈣蛋白cTnI/T高于正常參考上限第99百分位，BNP≥35pg/mL，NT-proBNP≥125pg/mL，或新出現(xiàn)的測量值顯著超出所用檢測方法的正常參考值范圍。)；份中度CTRCD：O新出現(xiàn)的LVEF下降≥10%(絕對百分點(diǎn))，LVEF40%~49%；Q新出現(xiàn)的LVEF下降＜10%(絕對百分點(diǎn))，LVEF為40%~49%，且GLS較基線下降＞15%(相對百分?jǐn)?shù))；伴有或不伴有新出現(xiàn)的心臟標(biāo)志物升高；偽重度CTRCD：新出現(xiàn)的LVEF下降至40%下。4.1.2左心室舒張功能指標(biāo)目前推薦左心室舒張功能監(jiān)測主要測量指標(biāo)包括E、e’、a’、LAVI、三尖瓣反流速度等。抗E/A、e’、E/e’等指標(biāo)可出現(xiàn)明顯異常[119-120]，但目前對左心室舒張功能評估心臟損害的價(jià)值尚未達(dá)成共識。臨床常用的右心功能監(jiān)測指標(biāo)主要有三尖瓣環(huán)收縮期位移(tricuspidannularplanesystolicexcursion，TAPSE)、三尖瓣環(huán)收縮期運(yùn)動速度(S’)、右心室面積變化率(rightventricularfractionalareachange，RVFAC)＜35%、右心室GLS(rightventricularGLS，RVGLS)絕對值＜20%均可提示右心室收縮功能減退[121]。RVGLS在監(jiān)測抗腫瘤治療心肌損傷方面最為敏感。4.1.3心臟瓣膜結(jié)構(gòu)與功能胸部放療尤其左側(cè)胸部放療可直接影響心臟瓣膜結(jié)構(gòu)及功能。超聲心動圖可及時(shí)發(fā)現(xiàn)這些異。4.2ECG藥物誘導(dǎo)的QTc延長是藥物安全的關(guān)鍵參數(shù)之一。QT間期顯著延長，增加室性心律失常(如尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速)的發(fā)生。已知可能導(dǎo)致QT間期延長的抗腫瘤藥物包括三氧化二碑、組蛋白去乙酷化購抑制劑、酪氨酸激購抑制劑和細(xì)胞周期蛋白依賴性激購4/6抑制劑等[124-125]。當(dāng)合并低鉀血癥或低錢血癥等電解質(zhì)紊亂、遺傳性長QT綜合征以及使用其他可能延長QT間期的藥物(如部分抗生素、止吐藥物)時(shí)，QT間期易出現(xiàn)延長。在開始治療前和治療期間應(yīng)及時(shí)糾正任何電解質(zhì)失衡，并應(yīng)定期監(jiān)測ECG是否有QT間期延長和其他心律失常。4.3生物標(biāo)志物4.3.1肌鈣蛋白心肌肌鈣蛋白T(cardiactroponinT，cTnT)和心肌肌鈣蛋白I(cardiactroponinI，cTnI)是心臟特有的結(jié)構(gòu)蛋白，是心肌損傷的特異性生物標(biāo)志物。急性心肌梗死、急性心肌炎發(fā)生時(shí)會導(dǎo)致cTnT/cTnI顯著升高。然而除了心肌梗死、心肌炎外，還有多種原因可導(dǎo)致心肌損傷，而引起cTnT/cTnI小幅度升高，則需要進(jìn)行鑒別診斷和因分析[126-128]。4.3.2利尿鈉膿(natriureticpeptid，NP)血中BNP/NT-proBNP是目前最有價(jià)值的心衰診斷標(biāo)志物，可用于多種類型心衰診斷：無癥狀性心衰、慢性失代償性心衰、急性失代償性心衰。BNP/NT-proBNP是急性心衰最重要的生物標(biāo)志物，具有極高的敏感性和陰性預(yù)測價(jià)值。BNP＜100pg/mL和NT-proBNP＜400pg/mL是排除急1028沈贊，等中國乳腺癌相關(guān)心臟病診療共識(2022年版)性失代償性心衰的可靠標(biāo)準(zhǔn)。但其特異性較差，多種臨床情境可導(dǎo)致其上升：高齡、ACS、腎功能不全、房顫、肺高壓、急性肺栓塞、貧血、膿毒血癥、二尖瓣反流及應(yīng)用特定藥物(rhBNP、ARNI)等，因此，其用于診斷心衰的界值較難確定，目前認(rèn)為BNP＞400pg/mL或NT-proBNP大于各年齡層界值應(yīng)警惕心衰發(fā)生。4.4放射性核素顯像有一定的輻射暴露，LVEF可以較準(zhǔn)確地評估局部室壁運(yùn)動，可重復(fù)性好，但不能顯示瓣膜的狀況，對早期的心臟損傷敏感性較差。4.5心臟磁共振成像(MRI)應(yīng)費(fèi)用稍貴而使其臨床應(yīng)用受限，但對心肌損傷的評估有臨床價(jià)值，是其他檢查項(xiàng)目的有益補(bǔ)充。在超聲心動圖檢查存在疑問或患者胸壁厚、合并有COPD使得超聲檢查條件受限、且圖像不理想時(shí)，心臟MRI可以考慮作為高危人群的檢查方法，因?yàn)镸RI可以提供心臟解剖、收縮功能和舒張功能的詳細(xì)信息且沒有輻射損傷。4.6心內(nèi)膜心肌活檢(endomyocardialbiopsy，EMB)是目前公認(rèn)的評估蔥環(huán)類藥物心臟毒性最敏感、最特異的方法，但EMB為有創(chuàng)性檢查，對操作技術(shù)的要求高，臨床應(yīng)用受到極大的限制。蔥環(huán)類藥物導(dǎo)致的心肌病活檢樣本具有特征性改變，若以活檢組織細(xì)胞受累范圍為基礎(chǔ)對心臟毒性進(jìn)行分級，1分和3分分別代表＜5%和＞35%的細(xì)胞受累[129]。具體評分標(biāo)準(zhǔn)為：0(正常范圍)、1(5%細(xì)胞有早期組織學(xué)改變，早期心肌纖維消失和細(xì)胞質(zhì)空泡化)、1.5[5%~15%的細(xì)胞顯著心肌纖維消失和(或)細(xì)胞質(zhì)空泡化]、2(16%~25%的細(xì)胞心肌纖維消失和細(xì)胞質(zhì)空泡化)、2.5(26%~35%的細(xì)胞心肌纖維消失和細(xì)胞質(zhì)空泡化)、3(＞35%的細(xì)胞心肌纖維消失和細(xì)胞質(zhì)空泡化，收縮纖維完全消失，細(xì)胞器消失，細(xì)胞核變性)。5生活方式與心臟毒性關(guān)系及全程管理吸煙、肥胖、冠心病、原發(fā)性高血壓、糖尿病和血脂異常是接受蔥環(huán)類藥物和(或)曲妥珠單抗患者發(fā)生心功能不全的危險(xiǎn)因素，其中以原發(fā)性高血壓最為明顯。存在兩個(gè)及以上高危因素的患者出現(xiàn)心臟毒性的可能性非常高[130-131]。研究[132]表明，年齡是心臟毒性風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，年齡≥60歲心臟受累的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。如LVEF為50%~55%、有心肌梗死病史、有心衰病史或合并心臟瓣膜病的患者接受有心臟毒性的抗腫瘤藥物治療后出現(xiàn)心功能不全的風(fēng)險(xiǎn)增加3.6~11.8倍[133]。心臟毒性風(fēng)險(xiǎn)高的患者應(yīng)該避免蔥環(huán)類藥物的使用，對于需要使用蔥環(huán)類藥物的患者，在應(yīng)用過程中建議早期監(jiān)測和積極預(yù)防臟毒性。臨床醫(yī)師在啟動抗腫瘤治療前應(yīng)詳細(xì)詢問病史，進(jìn)行全身體格檢查，治療過程中出現(xiàn)心功能不全的癥狀或體征時(shí)則需通過超聲心動圖明確診斷；如因主觀或客觀原因無法行超聲心動圖檢查，可選用心臟核磁共振檢查或核素掃描，首先推薦MRI；血清心臟標(biāo)志物(肌鈣蛋白和腦鈉膿)以及超聲心動圖應(yīng)作為常規(guī)的監(jiān)測方法，視檢查結(jié)果決定是否請心臟病?？漆t(yī)師會診；在治療過程中出現(xiàn)心功能不全的危險(xiǎn)因素時(shí)，應(yīng)該常規(guī)行影像學(xué)監(jiān)測，監(jiān)測頻率由臨床醫(yī)師通過患者的情況和臨床檢測結(jié)果來決定；對于出現(xiàn)心功能不全的患者是否繼續(xù)抗腫瘤治療，目前尚無推薦。腫瘤科醫(yī)師應(yīng)該在與心臟科醫(yī)師充分評估患者臨床病情和權(quán)衡繼續(xù)抗腫瘤治療所帶來的利弊之后再作決定?？紤]到與治療相關(guān)的心臟毒性和心功能不全往往發(fā)生在治療后1年之內(nèi)，因此腫瘤患者在治療結(jié)束后6~12個(gè)月建議進(jìn)行影像學(xué)檢查，評估患者的心功能[134]。篩查和積極管理心血管危險(xiǎn)因素(如吸煙、高血壓、冠心病、糖尿病、血脂異常、缺乏身體活動、肥胖)可以改善癌癥幸存者的長期心臟病預(yù)后，健康的生活方式，包括飲食和運(yùn)動的干預(yù)，可作為癌癥幸存者長期隨訪護(hù)理的一部分[135-136]。6展望在乳腺腫瘤心臟病學(xué)領(lǐng)域，如何防治癌癥治療相關(guān)性心功能不全是一個(gè)需要腫瘤科醫(yī)師和心臟科醫(yī)師共同關(guān)注，即需要多學(xué)科交叉研究的新興領(lǐng)域。在癌癥初始治療前需評估心血管病危險(xiǎn)因素，為獲得最佳臨床結(jié)局需在癌癥治療方案與心血管病監(jiān)測策略之間達(dá)成平衡[137]。對于具有較高心血管病風(fēng)險(xiǎn)的患者，需通過飲食、運(yùn)動、藥物等多種干預(yù)措施以降低心功能不全的風(fēng)險(xiǎn)。目前研究發(fā)現(xiàn)血管緊張素轉(zhuǎn)化購抑制劑(angiotensin-convertingenzymeinhibitor，ACEI)、血管緊張素受體阻滯劑(angiotensinreceptorblocker，ARB)及β受體阻滯劑對乳腺癌治療相關(guān)性心功能不全的預(yù)防及治療方面有一定作用[138-142]，但藥物劑量與用藥時(shí)機(jī)選擇以及如何選擇合適預(yù)防人群等方面還不清楚，需要進(jìn)行更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)加以驗(yàn)證[143]。在如何識別抗癌治療者之中的心血管事件高風(fēng)險(xiǎn)人群方面目前缺乏有效的方法，建立合理的風(fēng)險(xiǎn)評估量表也許是不錯(cuò)的研究方向。針對癌癥患者心血管高風(fēng)險(xiǎn)人群，可聯(lián)合心臟影像學(xué)及心臟生物標(biāo)志物檢查以盡早發(fā)現(xiàn)異常，及時(shí)進(jìn)行心臟保護(hù)，改善預(yù)后[112，136]。乳腺癌放射性心臟疾病目前缺乏有效的治療方法，但隨著放療技術(shù)及放療防護(hù)技術(shù)的快速發(fā)展，給預(yù)防和控制放射性心臟疾病帶來了新的希望，今后放療心臟損傷風(fēng)險(xiǎn)評估與個(gè)體化預(yù)防是研究的主要方向。隨著免疫治療在乳腺癌患者中廣泛使用，預(yù)計(jì)在未來，免疫治療相關(guān)性心臟毒性反應(yīng)的發(fā)生率會有增長，目前關(guān)注的重點(diǎn)是免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)性心肌炎，而免疫治療相關(guān)性血栓性疾病、心包炎、心律失常也是今后需要予以關(guān)注的。7結(jié)語本共識首先對乳腺癌相關(guān)心臟病學(xué)這一概念進(jìn)行了明確的定義，之后以近年來相關(guān)詢證醫(yī)學(xué)證據(jù)為核心，橫向拓展、縱向深化，全方位闡述乳腺癌相關(guān)的心臟病診斷及管理策略，基于各領(lǐng)域的專家推薦管理模式深入細(xì)化到乳腺癌的不同治療方案，推薦更加個(gè)體化、臨床可操作性更強(qiáng)。在危險(xiǎn)因素評估方面，提出了更全面的心血管健康狀態(tài)及危險(xiǎn)分層策略，且首次提出腫瘤手術(shù)前心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)因素。在隨訪及檢測方面，本共識結(jié)合患者危險(xiǎn)度分層及腫瘤治療方案，提出了乳腺癌診療相關(guān)心血管毒性全程管理流程，為制定個(gè)體化的隨訪監(jiān)測勾勒出了切實(shí)可行的流隨著臨床證據(jù)的不斷積累，乳腺癌心臟毒性反應(yīng)的預(yù)防和管理策略日益清晰，較前取得了明顯的進(jìn)展，但如何在乳腺癌患者抗腫瘤治療[144]與心臟保護(hù)方面實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療，平衡抗腫瘤治療的風(fēng)險(xiǎn)與獲益，最大程度地降低對心血管健康潛在的不利影響，仍需進(jìn)行更多的臨床實(shí)踐與究。致謝中國乳腺癌相關(guān)心臟病診療共識編寫委員會，上海市抗癌協(xié)會腫瘤心臟病學(xué)專家委員會 (籌)。利益沖突聲明:所有作者均聲明不存在利益沖突。本文作者承諾：作者間、作者與審稿人間、與指南/共識中出現(xiàn)的藥物或器械廠商之間無利益沖突；本共識制定過程中無第三方進(jìn)行助。證據(jù)登記：參考文獻(xiàn)的證據(jù)等級見附錄I。 [參考文獻(xiàn)][1]孔令泉，吳凱南，厲紅元.乳腺腫瘤心臟病學(xué)[M].北京：Jvidersknowledgeofcardiac[5]《中國心血管健康與疾病報(bào)告》編寫組.《中國心血管健s及中美癌癥流行情況對比[J].腫瘤綜合治療電子雜志，沈贊，等中國乳腺癌相關(guān)心臟病診療共識(2022年版)[7]劉?威,王黎君,齊金蕾,等.1990—2017年中國女性乳腺癌疾病負(fù)擔(dān)分析[J].中華流行病學(xué)雜志,2021(7):1225-l[8]王?樂,岳薯培,石菊芳,等.我國既往二十年乳腺癌經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)研究[J].中國慢性病預(yù)防與控制,2017,25(2):143-[10]胡崇珠,楊?穎,方志折.中國乳腺癌患者生活質(zhì)量研究進(jìn)[12]馬飛,盧要平,徐兵河.乳腺癌全方位全周期健康管理M,2018.[13]BRADsHAWPT,sTEVENsJ,KHANKARIN,etal.sWAINsM,WHALEYFs,EWERMs.Congestiveheart[17]EVANsJDW,DOBBINsJH,PETTITsJ,etal.High-r[20]HEQUETO,LEQH,MOULLETI,etal.subclinicallate[21]ARMENIANsH,sUNCL,FRANCIsCOL,etal.Late[24]CHOWEJ,CHENY,KREMERLC,etal.Individual[28]VENTURINIM,MICHELOTTIA,DELMAsTROL,etal.[29]MARTYM,EsPIéM,LLOMBARTA,etal.Multicenter[31]HOFHEINZRD,GNAD-VOGTsU,BEYERU,etal.[33]O'BRIENME,WIGLERN,INBARM,etal.Reduced[35]中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會心力衰竭學(xué)組,中國醫(yī)師協(xié)會竭專業(yè)委員會,中華心血管病雜志編輯委員會.中國心力衰竭診斷和治療指南2018[J].中華心力衰竭和心肌re[36]HUANGST,WANGYP,CHENYH,etal.Liposomal[40]K?HNECH,THUSS-PATIENCEP,FRIEDRICHM,etal.1]甲礦酸艾立布林注射液說明書.核準(zhǔn)日期：2019年07月12日，修訂日期：2019年09月18日.2019,衛(wèi)材(中國)藥業(yè)有限公司.[44]EWERMS,VOOLETICHMT,DURANDJB,etal.[45]PEREZEA,SUMANVJ,DAVIDSONNE,etal.Cardiac[46]SENDURMA,AKSOYS,ALTUNDAGK.Pertuzumab-[52]BURSTEINHJ,SUNY,DIRIXLY,etal.Neratinib,antivebreastcancerJJClinb[56]INFANTEJR,CASSIERPA,GERECITANOJF,etal.A[57]BONACAMP,OLENCHOCKBA,SALEMJE,etal.沈贊，等中國乳腺癌相關(guān)心臟病診療共識(2022年版)[58]HUJR,FLORIDOR,LIPSONEJ,etal.Cardiovascular[62]中國抗癌協(xié)會整合腫瘤心臟病學(xué)分會，中華醫(yī)學(xué)會心血管[71]病學(xué)分會腫瘤心臟病學(xué)學(xué)組，中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會腫瘤心臟病學(xué)專業(yè)委員會,等.免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)心肌炎監(jiān)測與管理中國專家共識(2020版)[J].中國[63]THOMPSONJA,SCHNEIDERBJ,BRAHMERJ,etal.[74][74][64]REIDPD,CIFUAS,BASSAR.Managementof[75][75][65]中國乳腺癌內(nèi)分泌治療多學(xué)科管理血脂異常管理共識專家組.絕經(jīng)后早期乳腺癌患者血脂異常管理的中國專家共識J.[76][76]l[77][66]COOMBESRC,KILBURNLS,SNOWDONCF,etal[77][78][78][79][79]HOWELLA,ROBERTSONJF,QUARESMAALBANOJ,GOEDEGEBUUREWJ,VANDERSTEENM,KERKHOFtreatmentJJClinEndocrinolMetab(8):f諸駿仁,高潤霉,趙水平,等.中國成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)[J].中國循環(huán)雜志,2016,31(10):937-ORLZHAOSPetalGuidelinesforthebreast[81]CLARKEM,COLLINSR,DARBYS,etal.Effectsof[82]HENSONKE,MCGALEP,TAYLORC,etal.Radiation-[84]LANCELLOTTIP,NKOMOVT,BADANOLP,etal.[85]SAIKIH,PETERSENIA,SCOTTCG,etal.Riskofheart[90]VANDENBOGAARDVA,TABD,VANDERSCHAAFof[93]REMOUCHAMPSVM,VICINIFA,SHARPEMB,et