對于復方葡萄糖酸鈣口服溶液如何-控制含菌量的分析

PAGEword文檔可自由復制編輯對于復方葡萄糖酸鈣口服溶液如何控制含菌量的分析學院：生物科技學院專業(yè)：生物制藥技術姓名：班級：生物制藥班指導教師：目錄摘要 3前言 41．復方葡萄糖酸鈣口服液生產(chǎn) 51.1藥品介紹 51.1.1藥物性狀 51.1.2適應癥 51.2復方葡萄糖酸鈣口服溶液的生產(chǎn)工藝流程 51.3具體操作要點： 51.3.1稱量 51.3.2配料操作 61.3.3粗濾 61.3.4精濾 61.3.5灌封 61.3.6滅菌 72．產(chǎn)品質(zhì)量調(diào)查 73．復方葡萄糖酸鈣口服溶液含菌量超標的因素： 73.1人員 73.1.1無菌操作人員 73.1.2非生產(chǎn)人員的進入 83.2物料 83.2.1洗烘瓶 83.2.2鋁蓋的無菌 83.3廠房與設施 83.3.1空調(diào)回風口的設計 83.3.2無菌生產(chǎn)區(qū)域的氣流流向 93.3.3房間密閉性 93.3.4地漏 93.4設備 93.4.1除菌過濾設備 93.4.2灌封機 93.4.3干熱滅菌設備 103.5其他 103.5.1無菌工作服 103.5.2無菌手套 103.5.3口罩 103.5.4清潔工具 113.5.5消毒工具 114.整改措施： 114.1無菌操作人員數(shù)量 114.1.1非生產(chǎn)人員的進入 114.1.2人員培訓 114.2玻璃瓶的無菌 114.3無菌生產(chǎn)環(huán)境的設計 114.3.1無菌空間環(huán)境消毒 124.3.2地漏 124.3.3除菌過濾設備 124.3.4潔凈區(qū)清潔工具 124.4其他 125.建議 13參考文獻 13致謝 13摘要復方葡萄糖酸鈣口服溶液是南京特豐藥業(yè)旗下的主打產(chǎn)品。其生產(chǎn)過程包括理瓶、洗烘瓶、脫包、稱量、配料、灌封、滅菌、等十幾道工序，任何一個環(huán)節(jié)都會引起口服液含菌量的增加，含菌量的嚴重超標導致藥液變質(zhì)對人體產(chǎn)生傷害。企業(yè)可能由于人員操作不合格，滅菌不徹底等一系列問題造成藥液含菌量超標，從而對消費者造成身心傷害，同時也會對企業(yè)造成嚴重影響。所以，嚴格控制藥液的帶菌量是很有必要的。本文主要從復方葡萄糖酸鈣口服液的生產(chǎn)過程尋找造成微生物超標的原因并提出合理的整改措施，從而保證藥品的生產(chǎn)安全。關鍵詞：復方葡萄糖酸鈣口服溶液生產(chǎn)過程控制含菌量前言藥品是指用于預防、治療、診斷人的疾病，有目的調(diào)節(jié)人的生理機能，并規(guī)定有適應癥或者功能主治、用法用量的物質(zhì)。復方葡萄糖酸鈣口服溶液作為藥品，是關系著人民生命安危的特殊商品，具有一般商品所不具有的特性，其質(zhì)量極其重要。國家通過法律對藥品質(zhì)量進行嚴格控制，以確保合格藥品用于人體。合格的藥品應達到有效性、穩(wěn)定性、均一性和合法性?？诜核诘臒o菌室，屬十萬級的潔凈區(qū)，要求非常嚴格，出入無菌室時應當嚴格按照人員出入程序執(zhí)行，操作人員不得裸手操作，不得化妝和佩戴飾品，且對壞境要求絕對無菌[1]。1．復方葡萄糖酸鈣口服液生產(chǎn)1.1藥品介紹1.1.1藥物性狀性狀：本品為淡黃色液體；氣香，味酸甜。藥品類別：調(diào)節(jié)水鹽、電解質(zhì)及酸堿平衡藥。作用類別：本品為礦物質(zhì)類乙類非處方藥。成份：葡萄糖酸鈣和乳酸鈣，加適量防腐劑，矯味劑等成分配制的溶液劑。規(guī)格:110mg∕10mL（鈣元素）貯藏：遮光，室溫保存[2]。1.1.2適應癥復方葡萄糖酸鈣口服溶液屬于補鈣藥，用于預防和治療鈣缺乏癥，急性血鈣過低；堿中毒及甲狀腺功能下降所致的手足搐弱癥；過敏性疾患；鎂中毒時的解救；氟中毒的解救；心臟復蘇時應用（如高血鉀或低血鈣，或鈣通道阻滯引起的心功能異常的解救）[2]。1.2復方葡萄糖酸鈣口服溶液的生產(chǎn)工藝流程合格瓶合格原輔料合格鋁塑蓋理瓶脫包脫包洗瓶稱量干燥配料中間產(chǎn)品檢測合格灌封洗瓶稱量干燥配料中間產(chǎn)品檢測合格灌封潔凈級別：100000級 合格包材檢驗合格滅菌 燈檢 包裝入庫出廠[3]1.3具體操作要點：1.3.1稱量配料人員按照處方及生產(chǎn)指令計算出投料量，然后按要求準確稱量各原輔料，稱量時須有QA復核稱重量，和原輔料的感官性狀，包括原輔料的顏色、形狀、香味等并簽字。1.3.2配料操作配料人員往一號配液罐中按比例加入配料量總體積的80%的純化水，蓋好配液罐，檢查冷卻水進水閥是否關閉，打開進氣閥及排水閥，將夾層內(nèi)的冷卻水排盡后開始加熱。待純化水煮沸后，啟動攪拌器，按順序投入稱量好的山梨酸鉀、葡萄糖、葡萄糖酸鈣、乳酸鈣、乳酸。攪拌至完全溶解，加入0.12%g/L活性炭，活性炭由于疏松多孔，相對表面積非常大，具有很強的吸附性，在自來水凈化工藝中用活性炭吸附凈化一般是用在過濾之后。此時得到的水已經(jīng)比較澄清，只含有少量的不溶性雜質(zhì)，較多的可溶性雜質(zhì)（鈣鎂化合物），異味，顏色。加入活性炭可吸附水中殘留的少量不溶性雜質(zhì)，吸附大部分可溶性雜質(zhì)，吸附水中的異味，吸附水中的顏色，使水變得透明，澄清。活性炭需用三倍純化水調(diào)成糊狀，攪拌使之分散均勻，繼續(xù)加熱煮沸30分鐘后停蒸汽，回流20分鐘后取樣檢驗，中間產(chǎn)品檢測合格，待粗濾[7]。1.3.3粗濾安裝板框過濾裝置，檢查安裝無誤后，打開回流管閥門，打開一號配液罐通往板框粗濾的閥門。啟動粗濾泵，開始粗濾，20分鐘后，檢查澄明度。合格后，打開板框粗濾器通往2號配液罐的閥門，關閉回流管閥，將藥液粗濾至2號配液罐后，啟動攪拌器，攪拌均勻。1.3.4精濾平板過濾器檢查安裝無誤后，打開通往精濾器的閥門，膜過濾器上的排氣管導入緩沖罐，打開平板濾器至灌封的輸料管閥門，啟動精濾泵，精濾回流5分鐘后，檢查藥液的澄明度，合格后，交付灌封使用。藥液從配制完成到灌封結束不得超過30小時。微孔濾膜使用前，先在燈檢儀下進行檢測，剔除破損，有污跡者。檢測合格的濾膜，用純化水浸泡，浸泡時間為24小時，口服液過濾用的微孔濾膜孔徑為2μm，一次性使用[5]。1.3.5灌封洗瓶：洗瓶用水為過濾后的純水，水溫控制在40~60℃范圍內(nèi)，水中應無色點、異物及油污等。玻璃瓶進入超聲波清洗池進行清洗后，將瓶子倒置進行水汽沖洗，壓縮空氣經(jīng)凈化處理檢查合格后投入使用，沖瓶水壓應控制在0.2Mpa~0.4Mpa，氣壓應控制在0.2Mpa~0.4Mpa。清洗后的玻璃瓶應檢查瓶壁潔凈度，符合要求后方能傳入干燥機進行烘干[5灌封人員在振蕩器內(nèi)加入適量的復合蓋，按灌封機操作規(guī)程，進行灌裝和扎蓋。灌封單支裝量控制在10.0~10.4mL，扎蓋美觀，合格中間產(chǎn)品放入傳遞窗中。1.3.6滅菌滅菌人員自傳遞窗取出口服液待消品，放入清洗機上瓶斗中，開啟清洗機、微波滅菌器進行清洗滅菌，微波滅菌器磁控管陽極電流應為280mA，口服液瓶緊密排列于輸送帶傳入滅菌柜加熱箱中。當箱體內(nèi)自動裝置感應到有物料后，會自動啟動工作，根據(jù)磁控管開啟數(shù)量，調(diào)整轉(zhuǎn)速，600~750轉(zhuǎn)/分鐘，用溫槍檢測滅菌器出口處瓶壁溫度為80~100℃，口服液瓶瓶壁應清潔，當無物料后機器將自動切斷工作電源。滅菌后產(chǎn)品通過傳送帶傳入燈檢室。灌封結束到滅菌結束不得超過18小時[3]2．產(chǎn)品質(zhì)量調(diào)查為了進一步確定復方葡萄糖酸鈣口服溶液含菌量超標的原因，從一個季度的產(chǎn)品中隨機抽取七批產(chǎn)品進行檢測，結論如下[6]：產(chǎn)品批號菌量超標的因素微生物數(shù)量20130712洗烘瓶不徹底（未達到350℃、5min3520130715采用一道除菌過濾濾芯3020130817采用二道除菌過濾濾芯1020130819設備下料口密封不嚴實2520130821潔凈區(qū)一般區(qū)使用同一回風口2520130923潔凈區(qū)一般區(qū)使用不同回風口1020130925清潔工具有纖維脫落353．復方葡萄糖酸鈣口服溶液含菌量超標的因素：經(jīng)過對一個季度產(chǎn)品的抽樣調(diào)查發(fā)現(xiàn)如下問題：3.1人員人是藥品生產(chǎn)中主要的污染源，人員操作所致污染發(fā)生的可能性超過70%。2010年修訂的GMP認證檢查評定標準中，對人員的控制管理有相應要求：“潔凈區(qū)應限于該區(qū)域生產(chǎn)操作人員和經(jīng)批準的人員進入，人員數(shù)量應嚴格控制，對進入潔凈區(qū)的臨時外來人員應進行指導和監(jiān)督”[1]。3.1.1無菌操作人員人員的無菌操作非常重要，因為有可能直接或近距離與藥品接觸而帶來微生物的污染。無菌操作人員可能存在的風險主要有：①非生產(chǎn)人員的無菌操作意識不強，操作不規(guī)范而導致環(huán)境、設備、藥品的污染。②目前的無菌防護裝置尚且無法百分百防止人員本身帶來的污染。③無菌操作人員經(jīng)常接觸手套可能污染手部。④無菌操作人員不及時消毒或者進入百級操作區(qū)域未消毒或者消毒不夠徹底。⑤無菌操作人員的運動或動作過大易帶來塵埃、人體排泄物以及微生物的增加。⑥無菌操作人員可能穿越無菌生產(chǎn)區(qū)域凈化死角而被污染。⑦無菌操作人員灌封時如果在未密封瓶口的藥品上方操作可能導致人體或無菌服上污染的微生物直接進入瓶內(nèi)藥液中等。3.1.2非生產(chǎn)人員的進入非生產(chǎn)人員如參觀人員、設備維修人員、質(zhì)量檢驗人員等，由于沒有經(jīng)過專業(yè)的微生物知識、無菌更衣要求和無菌操作要求的培訓，在更衣以及無菌生產(chǎn)區(qū)域的操作過程中很有可能給無菌生產(chǎn)區(qū)域帶來微生物的污染。3.2物料無菌生產(chǎn)區(qū)域所涉及的物料主要有包材（鋁蓋、玻璃瓶等）、消毒劑，這些物料的無菌水平會直接關系到藥品的無菌水平，因為許多物料都是直接與藥液接觸的。3.2.1洗烘瓶在洗烘瓶的過程中可能存在的風險主要有：①玻璃瓶有可能在高溫下或碰撞擠壓下出現(xiàn)肉眼無法觀察的裂痕而染菌。②玻璃瓶與膠塞不匹配，密封效果不好。③玻璃瓶滅菌前微生物水平影響滅菌效果。④玻璃瓶如果質(zhì)量不好，高溫下易破碎，而影響灌封效果，間接導致藥品的污染等。3.2.2鋁蓋的無菌為了確保產(chǎn)品的無菌，鋁蓋也需要滅菌后在無菌生產(chǎn)區(qū)域壓蓋。鋁蓋滅菌前的微生物水平也會影響滅菌的效果。鋁蓋可能存在的風險主要有：①鋁蓋密封不嚴，可能導致膠塞脫落而染菌。②鋁蓋的滅菌裝載方式?jīng)]有進行驗證，更沒有針對中心位置進行微生物驗證等。3.3廠房與設施無菌的環(huán)境是生產(chǎn)出合格的無菌藥品的基礎保證，非無菌的生產(chǎn)環(huán)境不可能生產(chǎn)出無菌產(chǎn)品。因此，無菌生產(chǎn)環(huán)境至關重要，它主要涉及無菌生產(chǎn)環(huán)境的設計、布局、設施條件、環(huán)境消毒、氣流狀況等。3.3.1空調(diào)回風口的設計根據(jù)上表的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，回風口可能是引起微生物污染的重要因素之一?；仫L口可能存在的風險主要有：①企業(yè)將總回風口放在之前，當新風壓力大、停電時很有可能導致新風倒灌污染無菌區(qū)。一旦發(fā)生，即使采用了電動閥來控制閥門倒灌，也不能萬無一失。②無菌生產(chǎn)區(qū)域和非無菌生產(chǎn)區(qū)域采用同一回風口，這樣非無菌生產(chǎn)區(qū)域的非無菌空氣有可能進入無菌生產(chǎn)區(qū)域而導致污染。③回風口和回風豎井的塵埃和微生物沉積。3.3.2無菌生產(chǎn)區(qū)域的氣流流向要想確保無菌生產(chǎn)，生產(chǎn)區(qū)域氣流流向也可能存在很大的問題，其主要表現(xiàn)在：①萬級背景局部百級設計房間的氣流流向很亂，多個地方存在死角，容易導致塵埃和微生物的聚集，從而污染經(jīng)過的人員和物品。②非生產(chǎn)狀態(tài)下局部百級如果不開啟，并且有簾幕擋住的話，無法保證百級的凈化效果。3.3.3房間密閉性房間密閉性可能存在的風險主要有：①穿墻電管下端密封不好，污染物很有可能經(jīng)過穿墻的電管直接進入無菌生產(chǎn)區(qū)域。一般需要進行里外兩頭的密封。②墻體內(nèi)電源、插座內(nèi)部密封不好，這也是污染源之一。③目前墻面與地面的連接處一般采用密封膠來密封，但是密封效果不好?？赡軐е滤?、藥液經(jīng)過墻面與地面的連接處進入無菌生產(chǎn)區(qū)域而污染，也可能導致水和藥液在連接處存留而滋生微生物，極大地污染無菌生產(chǎn)區(qū)域。3.3.4地漏地漏可能帶來的風險有：①液封高度不夠，極易干涸，使排水管道內(nèi)的臭氣返入室內(nèi)。②扣碗可以輕易取出，或由于管道內(nèi)的正壓引起扣碗上浮，液封易被管道內(nèi)形成的負壓抽吸破壞，都會使液封遭到破壞，導致臭氣溢出。③地下管道里爬上來的帶有病菌的蟑螂等害蟲和大部分病菌易通過地漏進入潔凈區(qū)而污染潔凈區(qū)。④地漏處理不干凈，易殘留殘渣、微生物等。3.4設備設備是藥品生產(chǎn)中物料投入到轉(zhuǎn)化成產(chǎn)品的工具和載體。藥品質(zhì)量的最終形成通過生產(chǎn)而完成，也就是藥品生產(chǎn)質(zhì)量的保證很大程度上依賴設備系統(tǒng)的支持。3.4.1除菌過濾設備灌封車間使用除菌過濾設備可能存在的風險：①企業(yè)在選擇過濾設備時僅僅考慮孔徑，而沒有考慮材質(zhì)、平均孔徑和絕對孔徑的差別。②濾芯的除菌效果沒有進行驗。③在檢測過程中忽略了過濾系統(tǒng)的完整性檢測。④在濾芯滅菌后安裝過程可能帶入污染。⑤采取一道過濾濾芯，如果破裂會造成較大的損失。⑥采用一道過濾濾芯，如果放在無菌區(qū)可能對無菌環(huán)境引起微生物污染。⑦濾芯重復使用沒有經(jīng)過充分驗證等。3.4.2灌封機灌封機的好壞，運行的穩(wěn)定程度，直接影響到產(chǎn)品無菌水平。灌封設備可能存在的風險主要有：①設備自動化程度不高，人員的污染會加大。②設備運行不穩(wěn)定，會增大微生物污染機會。設備采用隔離裝置會減少外部的污染。③設備清潔不凈，會出現(xiàn)交叉污染和微生物污染等。3.4.3干熱滅菌設備在藥品生產(chǎn)過程中采用滅菌隧道，可以減少人員轉(zhuǎn)移物品過程中的污染。滅菌隧道可能存在的風險主要有：①隧道內(nèi)傳送帶下有很多碎玻璃和微粒。②隧道進出口的壓差設計不合理會影響隧道內(nèi)的熱風流向。③排風口沒有防倒灌措施，在停產(chǎn)時會有外部空氣進入污染。④百級壓差沒有控制，堵塞和穿透無法知道。⑤隧道安裝方式會影響無菌區(qū)環(huán)境。⑥隧道保溫不好，容易影響潔凈區(qū)的溫濕度。⑦出瓶口瓶溫過密封膠的質(zhì)量至關重要，在高溫下容易老化或毀壞。3.5其他除了上面人員、廠房與設施、設備和物料所提到的影響因素外，還有很多影響因素。3.5.1無菌工作服無菌工作服的材料一般為無紡布，采用帶頭套的服裝，考慮到使用成本，企業(yè)都是使用重復滅菌的無菌工作服，多次使用直至破裂或不合體后才棄掉不用。重復使用的無菌工作服可能存在的風險主要有：①多次滅菌有脫落物。②破裂，或無法阻隔人體的污染。③與人體不匹配，過于寬松，出現(xiàn)污染物排放的縫隙。④過緊，人員不舒服。⑤滅菌后被污染，在生產(chǎn)過程中會污染環(huán)境和產(chǎn)品。⑥無菌服管理不當，已穿、未穿、已滅菌的交叉污染，或超時限使用等。3.5.2無菌手套無菌手套一般采用無微粒、不易破裂、無脫落物的材料，如乳膠手套、丁晴手套等。無菌手套可能存在的風險主要有：①輕微破裂無法肉眼觀察，會引起操作污染。②手套太緊，容易出汗，帶來污染。③手套使用后處理不到位，內(nèi)部污染物較多等。3.5.3口罩口罩是目前非常薄弱的環(huán)節(jié)，因為口腔內(nèi)的微生物很容易通過口罩進入無菌生產(chǎn)區(qū)域而污染生產(chǎn)環(huán)境和產(chǎn)品?？谡殖３２捎脽o紡布和絲綢，很多是單層，并且沒有任何的質(zhì)量標準和技術參數(shù)來說明口罩的隔離性。企業(yè)使用的口罩可能存在的風險主要有：①過于寬松，口腔中污染物會隨氣流進入環(huán)境。②過濾效果不好，不能阻隔口腔中污染物。③太密，操作人員呼吸不好。④材質(zhì)不好，本身脫落物多。⑤口罩重復使用的滅菌問題等。3.5.4清潔工具任何的生產(chǎn)都離不開清潔工具，清潔工具可能存在的風險主要有：①短絲易掉毛的抹布一般較厚，這樣微生物容易殘留其中，不易清潔和滅菌。②海綿吸頭拖把，由于內(nèi)部小孔很多而且厚度很大，微生物和塵埃特別易于在內(nèi)殘留和滋生，要清潔基本是不可能的。一般情況下海綿不能在高溫下滅菌，所以消毒劑浸泡也不能完全保證海綿吸頭的無菌。③由于拖把的手桿很長而且內(nèi)部為空，有很多塑料件，所以選用高溫滅菌也不太可能，消毒劑擦拭和浸泡也不現(xiàn)實，這樣也易于帶來微生物污染。3.5.5消毒工具酒精作為消毒工具經(jīng)常被使用，其存在的風險主要有：酒精配制沒有采用無菌過濾，導致配制出來的75％酒精可能含有微生物。4.整改措施：4.1無菌操作人員數(shù)量根據(jù)如上對人員的污染情況分析，確定控制無菌生產(chǎn)區(qū)域的人員數(shù)量非常重要。另外，還應規(guī)范無菌操作人員的操作幅度，盡可能減少運動。人員數(shù)量應該經(jīng)過驗證以證明對無菌環(huán)境的相關指標沒有影響才能確定[4]。4.1.1非生產(chǎn)人員的進入非生產(chǎn)人員如參觀人員、設備維修人員、質(zhì)量檢驗人員等，由于沒有經(jīng)過專業(yè)的微生物知識、無菌更衣要求和無菌操作要求的培訓，在更衣以及無菌生產(chǎn)區(qū)域的操作過程中很有可能給無菌生產(chǎn)區(qū)域帶來微生物的污染。因此應該嚴格控制非生產(chǎn)人員進入無菌生產(chǎn)區(qū)域。如果需要進入，應嚴格培訓并由無菌生產(chǎn)區(qū)域人員帶領進入，并進行指導和監(jiān)督。4.1.2人員培訓作為藥品，生產(chǎn)區(qū)域人員最需要的是微生物知識、消毒和滅菌知識等的培訓，而且無菌更衣和無菌操作的培訓也非常重要。4.2玻璃瓶的無菌玻璃瓶一般采用聯(lián)動方式的洗瓶，可以減少人為轉(zhuǎn)移過程的微生物污染。由于需要經(jīng)過較高溫度、較長時間（一般350℃、5min4.3無菌生產(chǎn)環(huán)境的設計對于無菌生產(chǎn)環(huán)境的設計原則主要有如下幾點：①無菌操作區(qū)為所有無菌的物品、人員、設備、環(huán)境的集中區(qū)域，有菌區(qū)域和無菌區(qū)域應嚴格分開。②滅菌后物品應在單向?qū)恿鞯沫h(huán)境保護下運輸和存放。③生產(chǎn)路線盡可能短。④無菌生產(chǎn)區(qū)域根據(jù)具體情況盡可能小。⑤人流、物流分開，其進出通道應分開等。⑥非生產(chǎn)狀態(tài)下打開風幕，起到凈化作用。4.3.1無菌空間環(huán)境消毒無菌空間環(huán)境常用的消毒方式有：甲醛熏蒸、臭氧熏蒸、乳酸熏蒸、雙氧水熏蒸和其他消毒劑熏蒸等。每一種滅菌方式都有其特定的適用范圍，滅菌工藝必須與注冊批準的要求相一致，且應當經(jīng)過驗證。生產(chǎn)中應該根據(jù)具體情況選擇最優(yōu)的消毒方式以保證無菌環(huán)境達到規(guī)定的要求[5]。在無菌生產(chǎn)過程中，用于廠房、環(huán)境、設備等消毒的消毒劑有很多。如：75%的酒精，0.1%新潔爾滅，5%甲酚皂。由于酒精具有揮發(fā)快、消毒效果好、無殘留、對人體危害小等優(yōu)點，一般都選用75％的酒精來進行消毒處理。但是消毒劑不可能起到真正的全部殺滅微生物的效果，而且消毒劑本身也可能帶來微生物的污染。無水酒精配制后保存時間過長，由于酒精易揮發(fā)，酒精濃度降低而達不到消毒效果。所以在一定要定期檢查，確保消毒劑的功效。4.3.2地漏考慮到對于進入無菌生產(chǎn)區(qū)域的物品的污染，還是應該非常重視地漏的設計和處理。潔凈區(qū)地漏的處理有如下要求：①每天生產(chǎn)結束后需要進行清潔。②生產(chǎn)結束后需要用消毒劑液封。③長時間不用時，要經(jīng)常檢查并加以消毒[6]。4.