AD領(lǐng)域單抗藥進(jìn)展不斷大分子CDMO全球需求持續(xù)向好

阿爾茲海默癥患者人群龐大，現(xiàn)有藥物以小分子藥物為主AD及AD引起的MCI阿爾茨海默病Alzheimersdisease，AD）是最常見的癡呆類型，其起病隱匿、早期診斷困難，導(dǎo)致認(rèn)知障礙、精神行為問題和社會(huì)及生活功能喪失。AD的發(fā)展過程主要分為三個(gè)階段：臨床前AD（preclinicalAD、AD源性輕度認(rèn)知障（mildcognitiveimpairmentduetoAD,MCIduetoAD和AD源性癡dementiaduetoAD，AD源性癡呆又進(jìn)一步分為輕度、中度、重度三個(gè)階段。圖表：AD疾病發(fā)展過程Pubmed輕度認(rèn)知障礙mildcognitiveimpairment，MCI）是介于認(rèn)知正常和AD癡呆的中間階段，具有向AD癡呆轉(zhuǎn)歸的高可能性MCI的病因分為前驅(qū)期AD所致MCI、腦血管病所致MCI（mildcognitiveimpairmentduetocerebralvasculardisease，MCI-CVD血管危險(xiǎn)因素所致MCI（mildcognitiveimpairmentduetovascularrisksMCI-VRF）和其他原因所致MCI。AD患者人群龐大1990年至2019年我國(guó)AD及其他癡呆的死因順位變:2019年,導(dǎo)致我國(guó)人群死亡的前5位疾病分別為腦血管疾病、缺血性心臟病、慢性阻塞性肺疾病、肺癌和AD。過去30年間,我國(guó)因AD導(dǎo)致死亡的順位從1990年第10位上升至209年的第5位，但AD的標(biāo)化死亡率下降了0.39。圖表：1990年至2019年我國(guó)主要疾病死因順位變化來源：中國(guó)阿爾茲海默病報(bào)告2021WHO報(bào)告顯示，目前全球約有5000萬癡呆癥患者，其中60-80為AD患者。美2022AlzheimersDiseaseFactsandFigurs報(bào)告顯示2022年國(guó)65歲以的AD患者約有650萬，并且預(yù)計(jì)到2060年將增長(zhǎng)至1380萬。中國(guó)流行病學(xué)調(diào)查顯示，中國(guó)60歲以上人口中AD的患病率約為3.9由此計(jì)的AD患者為983萬人國(guó)60歲以人口中MCI的患病率約為15.5，由此計(jì)算MI患者約為3877萬人D所致MCI占比29.5。根據(jù)ADI估計(jì)全球75的認(rèn)知癥患者沒有得到診斷在一些中低收入國(guó)家這一例可能高達(dá)90，在這些國(guó)家，對(duì)認(rèn)知癥的刻板印象和缺乏認(rèn)識(shí)仍然是診斷的主要障礙全世界有5,500多萬人患有認(rèn)知癥。隨著每天的增長(zhǎng)，這一數(shù)字變得更加驚人，預(yù)計(jì)到2030年將達(dá)到7,800萬。世界衛(wèi)生組織WHO《認(rèn)知癥公共衛(wèi)生應(yīng)對(duì)全球行動(dòng)計(jì)劃》的目標(biāo)是到2025年至少有50的國(guó)家診出50的認(rèn)知癥患者阿爾茨海默病是老年癡呆主要的組成部分統(tǒng)計(jì)顯示我國(guó)阿爾茨海默病患者超過1,00萬居全球之首預(yù)計(jì)到2050年將突破4,000萬。AD及MCI國(guó)外診療指南抗AD一線治療藥物 EFNS及APA指南均一致推薦FDA批準(zhǔn)的乙酰膽堿酯酶抑制劑(AChEI，如多奈哌齊、卡巴拉汀和加蘭他)及谷氨酸N-甲-口天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑(美金)為AD的一線治療藥物，無論是從其病理機(jī)制還是臨床大量的研究均驗(yàn)證了其療效的有效性和安全性AChEIs治療輕度中度AD患者的認(rèn)知和非認(rèn)知癥狀有(LevelA)，也有研究支持AChEIs用于重度AD患者的治療。美金剛治療中、重度AD患者認(rèn)知和非認(rèn)知癥狀有(LevelA)非認(rèn)知癥(激越妄想)的治療效果優(yōu)于其他癥(LevelB)，指南指出美金剛也可用于輕度AD患者的治療。聯(lián)合用藥獲益更大2008年ACP和AAFP的指南明確指出雖然目前的治療藥物能有效控制病情的進(jìn)展但很難讓患者及家屬感覺到癥狀的顯著改善EFNS及APA指南指出，聯(lián)合AChEI和美金剛治療比單獨(dú)應(yīng)用AChI更有效兩者聯(lián)合有相互增效的作用有研究結(jié)果顯示2種AChEIs適當(dāng)劑量的聯(lián)合應(yīng)用也較單獨(dú)使用1種AChEI療效更好。堅(jiān)持隨訪并對(duì)療效進(jìn)行評(píng)估EFNS指南建議應(yīng)至少每3～6個(gè)月訪1次對(duì)治療進(jìn)行評(píng)估如使用簡(jiǎn)易智能狀態(tài)檢查(MMSE)以根據(jù)評(píng)估結(jié)果調(diào)整藥物的劑量及治療方案，確保療效的有效性。AD及MCI中國(guó)診療指南在中國(guó)，根阿爾茨海默病的診療規(guī)范2020年版，針對(duì)AD的治療主要包括改善認(rèn)知的藥物和針對(duì)精神行為癥狀的藥物治療及非藥物干預(yù)。改善認(rèn)知藥物膽堿酯酶抑制劑①多奈哌齊通過競(jìng)爭(zhēng)性和非競(jìng)爭(zhēng)性抑制乙酰膽堿酯酶從而提高神經(jīng)元突觸間隙的乙酰膽堿濃度②卡巴拉汀屬氨基甲酸類能同時(shí)抑制乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶。谷氨酸受體拮抗：美金剛作用于大腦中的谷氨-谷胺酰胺系統(tǒng)，為具有中等親和力的非競(jìng)爭(zhēng)性N-甲基-D-天冬氨酸拮抗劑。對(duì)中度或中重度的阿爾茨海默病患者，使用1種膽堿酯酶抑制劑和美金剛聯(lián)合治療可以獲得更好的認(rèn)知、日常生活能力和社會(huì)功能，改善精神行為癥狀。2019年11月2日國(guó)家藥品監(jiān)督管理局有條件批準(zhǔn)了甘露特鈉膠囊用于治療輕度至中度阿爾茨海默病。針對(duì)精神行為癥狀的藥治療抗精神病藥主要用于控制嚴(yán)重的幻覺妄想和興奮沖動(dòng)癥狀抗精神病藥使用應(yīng)遵“小劑量起始根據(jù)治療反應(yīng)以及不良反應(yīng)緩慢增量癥狀控后緩慢減量至停藥的原則使用。常用的藥物包括利培酮、奧氮平、喹硫平?？挂钟羲幹饕糜谥委熞钟糨p度激越和焦慮常用的藥物如曲唑酮舍曲林西酞普蘭、米氮平等。心境穩(wěn)定劑可緩解沖動(dòng)和激越行為等癥狀。常用藥物如丙戊酸。3）針對(duì)精神行為癥狀非藥物干預(yù)非藥物干預(yù)方法有環(huán)境治療感官刺激治療行為干預(yù)音樂治療舒緩治療香氛治療認(rèn)可療法認(rèn)知刺激治療等多種形式采用非藥物干預(yù)措施可促進(jìn)和改善功能促進(jìn)社會(huì)活動(dòng)和體力活動(dòng)增加智能刺激減少認(rèn)知問題處理行為問題解決家庭沖突和改善社會(huì)支持。圖表：中國(guó)AD患者推薦治療方式阿爾茨海默病的診療規(guī)范（2020年版）根據(jù)2021年版阿爾茨海默病源性輕度認(rèn)知障礙診療中國(guó)專家共識(shí)目前針對(duì)AD源性MCI的治療方式包括非藥物治療和藥物治療。藥物治療方面目前尚無用于AD源性MI治療的藥物獲批臨床中嘗試使用AD治療藥物及以Aβ抗體為主的免疫治療、分泌酶抑制劑等方法干預(yù)AD源性MCI。多奈哌齊：針對(duì)膽堿酯酶抑制劑的研究結(jié)果表明，多奈哌齊治療6個(gè)月顯著改善AD源性MCI患者的步態(tài)并降低跌倒的發(fā)生率。對(duì)于前驅(qū)期AD（包括AD源性MCI）的患者，多奈哌齊10mg/d療1年降低患者海馬萎縮率45，也降低皮質(zhì)厚度變化率和基底前萎縮的進(jìn)展。在AD源性MCI的治療中，在前2.5年左右具有延緩效果，但其之后的認(rèn)知障礙進(jìn)展速度加快另一項(xiàng)RCT結(jié)果提示多奈哌齊在用藥第1年有延緩D源性MI向AD進(jìn)展的作用，但第3年其效果與安慰劑無差別。利凡斯的明：在一項(xiàng)納入1018例MCI患者、48個(gè)月的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，利凡斯的明治療未能表現(xiàn)出對(duì)MCI向AD進(jìn)展的延緩；利凡斯的明組中17.3進(jìn)展為AD，安慰組為21.4，兩組間認(rèn)知測(cè)試評(píng)分未見差異。加蘭他敏：觀察加蘭他敏的兩項(xiàng)臨床研究分別納入990例和1058例MCI患者，在24個(gè)月的治療中，第一項(xiàng)研究結(jié)果表現(xiàn)出對(duì)臨床癡呆評(píng)定量表（ClinicalDementiaRatingscale，CDR）評(píng)分下降的改善，但第二項(xiàng)研究結(jié)果未見差異。值得注意的是，加蘭他敏治療組病死率略有增加1.4比0.3美金剛美金剛主要被批準(zhǔn)用于中重度AD治療在MCI患者中應(yīng)用的研究較少。一項(xiàng)小樣本研究納入75名受試者，發(fā)現(xiàn)接受美金剛治療的患者的語義記憶得到改善。另有研究結(jié)果顯示美金+加蘭他敏的治療對(duì)前驅(qū)性A（包括AD性MCI患者的認(rèn)知改善有一定益處，但因加蘭他敏的安全性問題提前終止。美金剛用于AD源性MCI的治療效果，仍需在更大的隊(duì)列研究證實(shí)。EGb761研究發(fā)現(xiàn)一些植物提取物如銀杏葉提取物EGb761對(duì)AD源的MCI治療很可能有效。薈萃分析結(jié)果顯示EGb761對(duì)改善MCI患者的認(rèn)知功能、日常生活動(dòng)和整體臨床評(píng)估均具有潛在獲益。國(guó)內(nèi)已上市用于改善認(rèn)知癥狀的藥物包括膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊利斯的（卡巴拉汀、加蘭他敏、石杉?jí)A甲N-甲-D-天冬氨酸NMDA）受體拮抗劑（鹽酸美金剛、銀杏葉提取物片及2019年獲批的新藥甘露特鈉膠囊。圖表：圖表1：國(guó)內(nèi)已上市的臨床常用的AD治療藥物來源：中國(guó)阿爾茲海默病報(bào)告2021其中多奈哌齊和美金剛是國(guó)內(nèi)最常用的治療AD的藥物。在2016-2022年占據(jù)比較大的市場(chǎng)份額。圖表：2016-021年D治療藥物國(guó)內(nèi)樣本醫(yī)院銷售額（元）66000050000400003000020000100000216217218219220221222齊 ?。?敏 PDB

非藥物治療包括1）生活方式干預(yù)（飲食、睡眠改善2）認(rèn)知干預(yù)（記憶訓(xùn)練、定向訓(xùn)練、語言交流能力訓(xùn)練、計(jì)算訓(xùn)練3）運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練4）其它療法（重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitivetranscranialmagneticstimulation，rTMS、經(jīng)顱直流電刺激（transcranialdirectcurrentstimulation，tDCSAD領(lǐng)域新藥研發(fā)難度極大，近期單抗類藥物突破不斷Biogen/衛(wèi)材阿茲海默癥新藥LecanemabIII期成功Lecanema（藥物代號(hào)BAN2401是由Biogen和衛(wèi)材合作開發(fā)的一款針對(duì)阿茲海默癥（AD的在研產(chǎn)品lecanemab能選擇性的結(jié)并中和消除可溶性的有毒的淀粉樣βAβ)聚集，以此減緩阿茲海默癥患者的神經(jīng)退行過程。圖表：Lecanmab作用于Aβ聚集物來源：公司官網(wǎng)，ClarityAD研究設(shè)計(jì)衛(wèi)材ClarityAD是一項(xiàng)全球驗(yàn)證性III期安慰劑對(duì)照雙盲、平行組隨機(jī)試驗(yàn)在北美歐洲和亞洲的235個(gè)研究中心納入了1,795例期AD患(侖卡奈單抗組898例安慰劑組:87例)按1∶1將患者隨機(jī)分組兩組分別接受每?jī)芍芤淮蔚?0mg/kg靜脈給藥的安慰劑或侖卡奈單抗治療持續(xù)8個(gè)月并根據(jù)臨床亞(AD或輕度AD引起的MCI基線時(shí)是否給予已獲批的AD對(duì)癥治療藥(如乙酰膽堿酯酶抑制劑、美金剛或聯(lián)用這兩種藥)、ApoE4攜帶狀態(tài)和地理區(qū)域?qū)﹄S機(jī)化進(jìn)行分層分析?；颊呒{入標(biāo)準(zhǔn)包括但不限于高血壓糖尿病心臟病肥胖腎臟疾病和抗凝藥物治療由于衛(wèi)材在ClarityAD研究中采用了多元化的招募策略美國(guó)隨機(jī)分組的患者中分別有和22.5的非裔與西班牙裔。研究主要終點(diǎn)：臨床癡呆綜合評(píng)定量(CDR-SB，ClinicalDementiaRatingSumofBoxes)和整體認(rèn)知與功能量表評(píng)分較基線的變化值關(guān)鍵次要終點(diǎn)是淀粉樣正電子發(fā)射斷層掃描(PET)Centiloids、AD評(píng)估量表-認(rèn)知功能子表14(ADAS-Cog1)、AD綜合評(píng)分(ADCOMS)和阿爾茲海默病協(xié)作研究組MCI日?；顒?dòng)(ADCSMCI-ADL)較基線的變化值。此外，在可選亞組研究中評(píng)估了通過tauPET(n=257)和AD病理的腦脊(CSF)生物標(biāo)志物(n=281)測(cè)量的腦tau病理學(xué)的縱向變化。圖表：ClariyAD臨床研究方案來源：公司官網(wǎng)，9月28日，衛(wèi)和Biogen布ClarityADIII期臨床達(dá)到了低CDR-SB評(píng)分主要臨床終點(diǎn)和所有關(guān)鍵次要臨床終點(diǎn)。在治療18個(gè)月之后，在ITT人群中l(wèi)ecanemab相比安慰劑降低了27的CDR-SB評(píng)（降了0.45分p=0.00005并且從治療6個(gè)月到所有時(shí)間點(diǎn)lecanemab均能顯著降低CDR-SB評(píng)分p<0.01。lecanemab也具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性的達(dá)到了所有關(guān)鍵次要終點(diǎn)。安全性結(jié)果顯示，lecanemab治療組的淀粉樣蛋白相關(guān)的影像學(xué)異常水腫/積液（ARIA-E）的發(fā)生率為12.5，而安慰劑組為1.7；lecanemab治療組有癥狀的的發(fā)生率為2.8，安慰劑組為0.0。淀粉樣蛋白相關(guān)的影像學(xué)異腦微出血、腦大出和淺表性鐵黃沉（ARIA-H在治療組的發(fā)生率為17.0對(duì)照組的發(fā)生率為8.7有狀的ARIA-H在治療組的發(fā)生率為0.7，對(duì)照組的發(fā)生率為0.2。獨(dú)立的ARIA-H在兩之間沒有不平衡8.8vs7.6。ARIA-H的總體發(fā)生率在治療組為21.3，在對(duì)照組9.3。2022年11月30衛(wèi)材和渤健在加州舊金山舉行的2022年阿爾茨海默病臨床試驗(yàn)（CTAD）會(huì)議上，衛(wèi)材將公布侖卡奈單抗（開發(fā)代碼BAN2401）大型全球III期驗(yàn)證性ClarityAD臨床研究的結(jié)果試驗(yàn)藥物侖卡奈抗是治療腦內(nèi)確認(rèn)存在淀粉樣蛋白病理的阿爾茨海默AD所致輕度認(rèn)知障MCI和度AD(統(tǒng)稱為早期AD)的抗淀粉樣蛋白(Aβ)原纖維抗體。ClarityAD有效性結(jié)果侖卡奈單抗組和安慰劑組治療18個(gè)月后主要終點(diǎn)CDR-SB較基線的平均變化分別為1.21和1.66分。侖卡奈單抗治療18個(gè)月較安慰劑顯著改降低體認(rèn)知與功能量表評(píng)分0.45分（95置信區(qū)(CI)：-0.67~-0.23;P=0.00005，降幅達(dá)27。從治療6個(gè)月開始的所有時(shí)間點(diǎn)，治療組較安慰組的絕對(duì)差每3個(gè)月增加1次治療組的CDR-SB較基線有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差(所有p值均＜0.01)。相比安慰劑組治療組所有關(guān)鍵次要終點(diǎn)也顯示出高度統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差p＜0.001在淀粉樣PET亞組試驗(yàn)中侖卡奈單抗治療組自治療3個(gè)月開始就顯著減輕淀粉樣斑塊負(fù)擔(dān)。治療組和安慰劑組的Centiloids平均變化值分別為-555和36（平均差:-59.1[95CI:-62.6,-55.6];P<0.00001基于ADAS-Cog14評(píng)分侖卡奈單抗治療18個(gè)月后延緩了26的認(rèn)知功能減（平均:-1.44[95CI:-2.27,-0.61];P=0.00065于ADCCOMS評(píng)估，侖卡奈單抗治療18個(gè)月后延緩了24的疾病進(jìn)展（平差:-0.050[95CI:-0.074,-0.027;P=0.00002]?；贏DCSMCI-ADL評(píng)分，侖卡奈單抗治療18個(gè)月后延緩了37的日常生活能力減退（平差:2.016[95CI:1.208,2.823];P<0.00001此外主要分層分析顯示在所有疾病分期亞組（AD所致MCI或輕度ADApoE4攜（未攜帶或攜帶是否聯(lián)已獲批的AD對(duì)癥治療藥物以及所屬地理區(qū)（北美洲亞洲或歐洲侖卡奈單抗治療18個(gè)月的CDR-SB、ADAS-Cog14和ADCSMCI-ADL改善結(jié)果均一致。圖表：主要終點(diǎn)CR-SB變化值（18個(gè)月）來源：公司官網(wǎng)，ClarityAD安全性結(jié)果：侖卡奈單抗治療組最常見的不良事件（10）是注射部反（侖卡奈單:26.4;安慰劑:7.4ARIA-H(合并腦微出血大量腦出血和表面鐵積癥;侖卡奈抗:17.3;安慰:9.0)ARIA-（水腫/滲出性改;侖卡奈單:12.6;安慰:1.7、頭疼（侖卡奈單:11.1;安慰劑:8.1）以及跌倒（侖卡奈單:10.4;安慰:9.6。注射部位反應(yīng)絕大部分為輕中度1~2級(jí):96，且主要發(fā)生于首次給藥時(shí)（75在18個(gè)月的雙盲試驗(yàn)期間侖卡奈單抗組和安慰劑的死亡率分別為0.7和0.8有發(fā)現(xiàn)與侖卡奈單抗治療或淀粉樣蛋白相關(guān)的影像學(xué)異(ARIA)相關(guān)的死亡分別有和11.3的侖卡奈單抗治療組與安慰劑組患者發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良事件治療組與安慰劑組療期間報(bào)告的不良事TEAE發(fā)生率分別為88.9和81.9TEAE所致治療組與安慰組的停藥率分別為6.9和2.9?？傮w上，根據(jù)II期試驗(yàn)結(jié)果，侖卡奈單抗的ARIA發(fā)病率符合預(yù)期范圍。在影像學(xué)上ARIA-E事件主要表現(xiàn)為輕中度(占ARIA-E患者的91)或無癥(占ARIA-E患者的78)，且主要見于治療前3個(gè)月內(nèi)(占ARIAE患者的71)并在檢出ARIA-E后4個(gè)月內(nèi)自行緩解(占ARIA-E患者的81)2.8接受侖卡奈單抗治的有狀A(yù)RIA-E患者中最常見頭痛、視覺障礙和意識(shí)錯(cuò)亂。在侖卡奈單抗組和安慰劑組中，有癥狀A(yù)RIA-H的發(fā)生率分別為0.7和0.2。在侖卡奈單(8.9)和安慰(7.8)之間，未觀察到單獨(dú)ARIA-H(即在未發(fā)生ARIA-E的參與者中發(fā)生ARIA-H)失衡與ApoE4攜帶者相比ARIAE和ARIA-H在ApoE4非攜帶者中更少見而Apo4純合子攜帶者較ApoE4雜合子攜帶者發(fā)生頻率更高。在核心研究和隨后的開放標(biāo)簽擴(kuò)展研究中，安慰劑(1/897)和侖卡奈單抗組(2/1608)合并腦出血的死亡率均為0.1，其中接受侖卡奈單抗治療的2例患者死亡發(fā)生在開放標(biāo)簽擴(kuò)展研究中2例患者均存在明顯的合并癥以及抗凝治療導(dǎo)致的大出血或死亡的危險(xiǎn)因素。因此，研究者評(píng)估認(rèn)為該死亡病例與侖卡奈單抗治療無關(guān)。ClarityAD研究影像學(xué)、血清和CSF生物標(biāo)志物評(píng)估結(jié)果：評(píng)估了侖卡奈單抗治療后的淀粉樣蛋白tau蛋白和神經(jīng)變性的影像學(xué)血清和CSF生物標(biāo)志物侖卡奈單抗治療后CSF和血清淀粉樣蛋白生物標(biāo)志物Aβ42/40比率提示早期和持續(xù)的逆轉(zhuǎn)淀粉樣蛋白的作用。侖卡奈單抗治療18個(gè)月后，平均淀粉蛋白PT為22.99Centiloids，低于淀粉樣蛋白的陽性閾值30Centiloids。Tau生物標(biāo)志物評(píng)估提示，清除淀粉樣蛋白可改善CSF和血清p-tau(p-tau181)水平，而p-tau是AD病理通路中淀粉樣蛋白的下游生物標(biāo)志物Tau蛋白PT分析表明與安慰劑相比侖卡奈單抗治療延緩了顳葉內(nèi)的Tau蛋白沉積，并改善了總Tau蛋白(t-tau)沉積。根據(jù)神經(jīng)變性的生物標(biāo)志物評(píng)估，侖卡奈單抗改善了血清膠質(zhì)纖維酸性蛋(GFAP星形膠質(zhì)細(xì)胞活化的標(biāo)志)和CSF神經(jīng)顆粒素(突觸功能礙的標(biāo)志)且經(jīng)治療后均恢復(fù)至正常水平而侖卡奈單抗和安慰劑之間的CSF或血清神經(jīng)纖維輕鏈無顯著差異。ClarityAD結(jié)果：在衛(wèi)材的驗(yàn)證性Ⅲ期研究ClarityAD中，侖卡奈單抗在不同認(rèn)知和功能量表以及亞(人種民族合并)之間證實(shí)了結(jié)果的一致性根據(jù)CR評(píng)估侖卡奈單抗治療使疾病進(jìn)展位下一階段的風(fēng)險(xiǎn)降低了31（風(fēng)險(xiǎn)比0.69?；谟^察到數(shù)據(jù)和外推至30個(gè)月的CDR-SB進(jìn)行的斜率分析表明，侖卡奈單抗治療25.5個(gè)月相當(dāng)于安慰劑18個(gè)月時(shí)的水平，這表明侖卡奈單抗可以延緩疾病進(jìn)展達(dá)7.5個(gè)月?；冖蚱谠囼?yàn)數(shù)據(jù)的模擬模型提示，侖卡奈單抗可能將疾病進(jìn)展速度減緩2.5~3.1年，幫助患者可以更久的維持在AD的早期階段。此外，侖卡奈單抗還能維持患者健康相關(guān)的生活質(zhì)量，減輕照料者的負(fù)（減少評(píng)分惡化23-56認(rèn)知和功能疾病進(jìn)展健康相關(guān)的生活量以及照料者負(fù)擔(dān)等方面的證據(jù)共同表明侖卡奈單抗治療可為患者照料者臨床醫(yī)生和社會(huì)帶來有積極的益處。此外nb還在進(jìn)行更多適應(yīng)癥和患者人群的臨床研究包括針對(duì)早期臨床前D的HA3-5研究針對(duì)維持治療劑量研的21研究針對(duì)皮下注的31研究，針對(duì)中國(guó)患者的研究，以及作為背景療法的DIAN-TUTauNextGeneration研究。圖表：lecanmab正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)來源：公司官網(wǎng)，2022年7月，美國(guó)FDA已經(jīng)通過加速審批受理了lecanemab的上市申請(qǐng)，并給予了優(yōu)先審評(píng)PDUFA日期為2023年1月6日。FA已經(jīng)同意以ClarityAD試驗(yàn)結(jié)果作為驗(yàn)證性臨床，來確認(rèn)lecanemab的臨床獲益。此外，衛(wèi)材于2022年3月開始想日本PMDA提交ClarityAD的上市申請(qǐng)2022年12月22日，于ClarityAD的數(shù)據(jù)lecanemab在中國(guó)上市申請(qǐng)國(guó)家藥監(jiān)局受理適應(yīng)癥輕度阿爾茨海默AD和阿爾茨海默癥（AD）引起的輕度認(rèn)知障礙MCI)疾病的改善治療。Aduhelm頭對(duì)頭，禮來donanemabIII期達(dá)主要終點(diǎn)2022年11月30日，禮來公布其藥物donanemab達(dá)III期試驗(yàn)達(dá)6個(gè)月所有主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)，為早期癥狀性阿爾茨海默病患者的淀粉樣蛋白斑塊清除提供了首個(gè)Aduhelm頭對(duì)頭比較數(shù)據(jù)。Donanemab靶向Aβ的特定形式，即N端第3位焦谷氨酸化的Aβ，簡(jiǎn)稱N3pG-Aβ。這種N3pG-Aβ更容易聚集，因而成為備受關(guān)注的AD治療靶點(diǎn)。圖表0：Donanmab靶向Aβ的特定形式來源：公司官網(wǎng)，該研究選擇與Biogen已經(jīng)獲批的Aducanumab頭對(duì)頭對(duì)比。經(jīng)過6個(gè)月的治療，Donanemab治療組37.9的患者實(shí)現(xiàn)腦部amylod的清除而Aducanumab治療組這一比為1.6Donanemab將腦部amylod斑塊水平減少了65.2Aducanumab治療組這一比為17.0。不過組織學(xué)終點(diǎn)之外，應(yīng)該更注重療效數(shù)據(jù)。該III期試（TRAILBLAZER-ALZ4在阿爾茨海默病臨床試CTAD會(huì)議上公布。主要終點(diǎn)為大腦淀粉樣斑塊清除（大腦淀粉樣斑塊水<24.1Centiloids。donanemab組6個(gè)月時(shí)這一比例為37.9Aduhem組僅1.6在一個(gè)關(guān)鍵的次要終點(diǎn)中組在6個(gè)月時(shí)腦部淀粉樣蛋白水平與基線相比降低了65.2，Aduhelm組為17.0。安全性方面ARIA是兩組中最常見的治療突發(fā)不良事件Aduhelm組總的ARIA發(fā)生率為26.1，其中4.3為癥狀性的；在donanemab組，總的ARIA發(fā)生率為25.4，2.8有癥狀。AD領(lǐng)域在研藥物管線梳理AlzheimersDement雜志對(duì)AD領(lǐng)域在研藥物進(jìn)行了梳理，截至2022年1月25日，目前有143個(gè)藥物在進(jìn)行172項(xiàng)針對(duì)AD的臨床試驗(yàn)包括31個(gè)藥物的47項(xiàng)III期臨床，82個(gè)藥物的94項(xiàng)II期臨床，以及30個(gè)藥物的31項(xiàng)I期臨床。其中，疾病修飾療法占試驗(yàn)藥物總數(shù)的83.2，是最常見的療法類型；癥狀性認(rèn)知強(qiáng)化治療占試驗(yàn)藥物的治療神經(jīng)精神癥狀的藥物占6.9。圖表1：2022年AD在研藥物管線PubMed

在III期的31種藥物中有21種藥物為疾病修飾療法，包括5種生物藥和16種小分子藥物從藥物機(jī)理來看6個(gè)藥物針對(duì)淀粉樣蛋（占比28.64個(gè)藥物針對(duì)突可塑/神經(jīng)保護(hù)（占比19，3個(gè)藥物針對(duì)氧化應(yīng)激（占比14.3，3個(gè)藥物針對(duì)新代謝和生物能學(xué)（占比14.3，1個(gè)針對(duì)τ蛋，1個(gè)針對(duì)炎癥1個(gè)針對(duì)，1個(gè)針對(duì)脈系統(tǒng)1個(gè)針對(duì)腦腸軸。圖表2：圖表2：針對(duì)AD的II期藥物分布PubMed目前，國(guó)內(nèi)有37項(xiàng)針對(duì)AD的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，熱門靶點(diǎn)包含Aβ、Tau、AChE等。其中已獲批的是綠谷制藥的甘露特納，進(jìn)展較快的國(guó)產(chǎn)產(chǎn)品包括新旭醫(yī)藥的[18f]MNI-958、先聲藥業(yè)的PQ912（即SIM0408）和鹽酸美可比林、海正藥業(yè)的AD-35、康緣藥業(yè)的氟諾齊、恒瑞醫(yī)藥的SHR-1707等。圖表3：國(guó)內(nèi)AD臨床試驗(yàn)來源：醫(yī)藥魔方，針對(duì)Aβ靶點(diǎn)，全球來看，目前已經(jīng)獲批的產(chǎn)品是Biogen的Aducanumab，處于臨床III期階段的產(chǎn)品包括禮來的Donanemab和Solanezumab羅氏的Gantenerumab衛(wèi)材的Lecanemab，處于臨床II期階段的產(chǎn)品包括Araclon的ABvac40、Aphisa的APH-1105、基因泰克的Crenezumab、BrighamandWomensHospital的MIB-626、Immungenetics的Thiethylperazine(TEP)、Alzhen的Valiltramiprosate(ALZ-801)、Therapeutics的Varoglutamstat(PQ912)。國(guó)內(nèi)目前尚無Aβ靶點(diǎn)產(chǎn)品獲批處于臨床階段的產(chǎn)品包括羅氏的Gantenerumab材的Lecanemab、恒瑞醫(yī)藥的SHR-1707三款在研藥物。先聲藥業(yè)的PQ912（SIM0408）針對(duì)Aβ上游谷氨酷胺環(huán)化（QPCT。該酶在AD患者大腦中的含量遠(yuǎn)高于健康人能催化N3pE淀粉樣蛋白的形成這是AD患者腦中特有的Aβ肽的一種極具神經(jīng)毒性的變體，可能作為Aβ聚集的種子導(dǎo)致高度神經(jīng)毒性的可溶性pE-Aβ寡聚體(pE-AβO)的形成，并最終形成神經(jīng)斑塊，引發(fā)AD患者的認(rèn)知能力下降。PQ912治療早期AD的全球臨床研發(fā)已進(jìn)行到臨床Ⅱ期，在歐洲和美國(guó)分別進(jìn)入b期（VIVIAD研究）和a/b期（VIVA-MIND研究。該項(xiàng)目于2021年12月獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理FDA授予的“快速通道資格認(rèn)定有望在全球加速審評(píng)上市2021年6月9日先聲藥業(yè)與Vivoryn達(dá)成戰(zhàn)略性區(qū)域許可合作在大中華區(qū)開發(fā)和商業(yè)化針對(duì)神經(jīng)毒性淀粉樣蛋白N3p（pGlu-Aβ治療阿爾茨海默A的藥物包括Vivoryon的臨床先導(dǎo)產(chǎn)品候選藥物PQ912（SIM0408，varoglutamstat)。2022年2月28日，先聲藥業(yè)宣布PQ91（SIM0408獲CDE批準(zhǔn)在中國(guó)進(jìn)入臨床試目前已于II期臨床階。AD新藥研發(fā)進(jìn)展有望進(jìn)一步催化需求CDO下一風(fēng)口將至圖表4：抗體藥物制備過

Lecanemab和Donanemab用法用量測(cè)算基于CalrityAD研究假設(shè)lacanemab獲批后的用法用為10mg/kg每?jī)芍芤淮危颊唛L(zhǎng)期用藥，即每年用藥26次。假設(shè)患者體重為60kg，則每位患者每年的用藥量為10mg/kg*60kg*26=15600mg=15.6g。基于TRAILBLAZER-ALZ的II期臨床試驗(yàn)使用Donanemb單抗治療，剩余126例接受安慰劑對(duì)照給藥方式為每4周給藥一前三次給藥700m之后劑量均為1400mg療72周。則一年的Aduhelm的用藥量為700mg*3+1400mg*9=14700mg=14.7g。AD單抗類藥物所需CDMO產(chǎn)能測(cè)算假設(shè)用藥患者為100萬人人均年用藥量按1g計(jì)算則100萬患者對(duì)應(yīng)每用量約為15噸。所需年產(chǎn)能計(jì)算1純化回收率我們假設(shè)為802制劑產(chǎn)率我們假設(shè)為3）抗體表達(dá)量，我們假設(shè)為5g/L。則每年所需產(chǎn)能約為400萬升。單單抗粗品存儲(chǔ)固液分離純化AD用藥人群龐大且每人用量較大有望進(jìn)一步化CDMO行業(yè)需求根據(jù)我們測(cè)算，AD新藥每年所需產(chǎn)能超過全球龍頭CDMO企業(yè)，如SamsungBiologics、Lonza每年的生物大分子產(chǎn)能因此我們認(rèn)為隨著AD領(lǐng)域的積極進(jìn)展有望改善現(xiàn)有生物大分子CDMO的供需格局。圖表5：海外重點(diǎn)CMO公司生物大分子產(chǎn)能梳理公司基地生產(chǎn)規(guī)模Susgcs仁川工廠1功能：業(yè)生施規(guī)模：功能：床生產(chǎn)規(guī)模：L仁川工廠2功能：業(yè)生施規(guī)模：L仁川工廠3功能：業(yè)生施規(guī)模：L仁川工廠（預(yù)年完成）功能：業(yè)生施規(guī)模：L美國(guó)樸茅斯功能：哺動(dòng)物套件規(guī)模：L美國(guó)yd功能：乳動(dòng)物規(guī)模：L英國(guó)Slouh功能：乳動(dòng)物規(guī)模：L新加功能：乳動(dòng)物規(guī)模：西班Porio功能：乳動(dòng)物規(guī)模：瑞士Visp功能：哺動(dòng)物微生，套件生物軛物規(guī)模：L中國(guó)廣州功能：乳動(dòng)藥物制造規(guī)模：L細(xì)胞培養(yǎng)功能：胞培養(yǎng)規(guī)模：L商業(yè)ts功能：生物母發(fā)酵規(guī)模：trion韓國(guó)仁川廠1功能：物藥產(chǎn)規(guī)模：L韓國(guó)仁川廠2功能：物藥產(chǎn)規(guī)模：韓國(guó)仁川廠（建設(shè)）功能：物藥產(chǎn)規(guī)模：Lt比利時(shí)工1功能：s細(xì)胞療，個(gè)G潔凈室規(guī)模：0平英尺比利時(shí)工2功能：床制造規(guī)模：0平英尺比利時(shí)工3功能：專Gx設(shè)施規(guī)模：0平英尺比利時(shí)工（擬產(chǎn)）功能：業(yè)化產(chǎn)規(guī)模：0平英尺美國(guó)工廠該設(shè)施預(yù)將于年行全驗(yàn)證規(guī)模：0平英尺美國(guó)PIEO工廠功能：個(gè)GM潔凈室規(guī)模：0平英尺德國(guó)SSELO工廠功能：s規(guī)模：平方尺來源：各公司年報(bào)，各公司官網(wǎng)，藥明生物持續(xù)加強(qiáng)全球產(chǎn)能布局充裕產(chǎn)能增強(qiáng)公司國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力根據(jù)公司產(chǎn)能情況，2022年預(yù)計(jì)將達(dá)產(chǎn)26.2萬升產(chǎn)能。公司積極推進(jìn)全球布局，海外總投資約30億美元，預(yù)計(jì)2026年后公司產(chǎn)能達(dá)58.8萬。能夠有效滿足合作伙伴激增的訂單需求。圖表6：藥明生物產(chǎn)能梳理公司基地生產(chǎn)規(guī)模藥明生物（已實(shí)）美國(guó)新西德國(guó)工廠中國(guó)無錫中國(guó)杭州中國(guó)蘇州中國(guó)上海藥明生物（計(jì)劃）美國(guó)馬薩塞州年擬投）英國(guó)敦多（擬投）新加坡工（預(yù)年全部產(chǎn)）中國(guó)河北擬投產(chǎn)）中國(guó)成都年擬投）中國(guó)上海年擬投）中國(guó)無錫年擬投）合計(jì)58L來源：公司公告，投資邏輯AD患者人群龐大市場(chǎng)前景廣闊阿爾茨海默AD是最常見的癡呆類型輕度認(rèn)知障礙MCI）是介于認(rèn)知正常和AD癡呆的中間階段，具有向AD癡呆轉(zhuǎn)歸的高可能性。WHO報(bào)告顯示目前全球約有5000萬癡呆癥患者其中60-80為AD患者2022年美65歲以上的AD患者有650萬并且預(yù)到2060年將增至1380萬中國(guó)流行病學(xué)調(diào)查顯示，中國(guó)60歲以上人口中AD患者約為983萬人，MCI患者約為3877萬人。AD新藥研發(fā)難度大，近期全球發(fā)進(jìn)展提振信心AD現(xiàn)有改善認(rèn)知類的藥物包括多奈哌齊、卡巴拉汀、美金剛等小分子藥物，以及國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)的甘露特鈉AD領(lǐng)域新藥研發(fā)難度極大自2003年以來美國(guó)僅有Aduhem一款D新藥獲批且療效具有爭(zhēng)議商業(yè)化未獲成功近期AD領(lǐng)域單抗藥物研發(fā)進(jìn)展不斷極大提振了AD領(lǐng)域創(chuàng)新藥研發(fā)信心和預(yù)期。Biogen/衛(wèi)材侖卡奈單抗臨床III期成功有望2023年獲批侖卡奈單Lecanemab）是治療腦內(nèi)確認(rèn)存在淀粉樣蛋白病理的AD所致輕度認(rèn)知障礙和輕度AD