CYP2C19基因檢測(cè)與氯吡格雷用藥的關(guān)系療中的意義

CYP2C19基因檢測(cè)與氯吡格雷用藥的關(guān)系

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CYP2C19是藥物代謝酶P450家族中的一員，存在于肝臟微粒體內(nèi)，許多內(nèi)源性底物、環(huán)境污染物以及臨床上的治療藥物都由其催化代謝；CYP2C19基因多態(tài)性是導(dǎo)致CYP2C19藥酶活性個(gè)體差異，進(jìn)而引起個(gè)體間和種族間對(duì)同一藥物表現(xiàn)出不同代謝能力的原因之一。CYP2C19藥品說(shuō)明書(shū)FDA確認(rèn)的與基因多態(tài)性基因藥物（具有相似劑量調(diào)整的藥物）CYP2C19氯吡格雷、伏立康唑、奧美拉唑、泮托拉唑、艾美拉唑、雷貝拉唑、地西泮、那非那韋CYP2C9塞來(lái)考昔、華法林CYP2D6阿托西汀、文拉法辛、利哌利酮、塞托溴胺吸入、他莫昔芬、噻嗎洛爾、氟西汀、奧氮平、西維美林、托特羅定、特比萘芬、曲馬多、氯氮平、阿立哌唑、美托洛爾、普萘洛爾、卡維地洛、普羅帕酮、硫利達(dá)嗪、普羅替林、可待因DPYD卡培他濱、氟尿嘧啶乳膏和外用液G6PD拉布立酶、氨苯砜、伯氨喹、氯喹NAT利福平、異煙肼、吡嗪酰胺TPMT硫唑嘌呤、硫鳥(niǎo)嘌呤、6-巰基嘌呤UGT1A1(*28)依立替康(Irinotecan)VKORC1華法林CYP2C19等位基因分布頻率氯吡格雷是一種前體藥物，只有通過(guò)機(jī)體的代謝才會(huì)產(chǎn)生抗凝血的生物活性，研究發(fā)現(xiàn)：CYP1A2、CYP2B6及CYP2C19酶參與調(diào)控第一步氧化反應(yīng)，而CYP3A4、CYP2B6、CYP2C9及CYP2C19酶催化第二步氧化反應(yīng)。CYP2C19在第一步氧化代謝中起到45％的作用，在第二步中起到21%的作用。在被肝酶CYP2C19代謝轉(zhuǎn)化為其活性形式之前，該藥品不具有抗血小板凝集的作用。

CYP2C19基因型對(duì)氯吡格雷藥效影響楊雅薇,李攀,陳韜,等.CYP2C19基因型檢測(cè)對(duì)PCI術(shù)后氯吡格雷應(yīng)用的指導(dǎo)作用[J].國(guó)際心血管病雜志2015,1(１):13-15CYP2C19基因型的影響證據(jù)心血管病預(yù)后在1477例接受氯吡格雷治療的急性冠狀動(dòng)脈綜合癥患者中，發(fā)現(xiàn)攜帶CYP2C19*2等位基因的患者發(fā)生支架血栓的風(fēng)險(xiǎn)增加，其發(fā)生率是不攜帶者的3倍。接受氯吡格雷治療的急性心肌梗死患者中，CYP2C19功能缺失性等位基因攜帶者比非攜帶者的后續(xù)心血管事件發(fā)生率更高，這種效應(yīng)在接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）的患者中尤為顯著。在1535例住院期間接受了PCI治療的患者中，攜帶兩個(gè)CYP2C19功能缺失性等位基因的患者，其心血管事件發(fā)生率是野生型的3.58倍。2458例服用600mg負(fù)荷量氯吡格雷后行PCI的患者行基因分型檢測(cè)，結(jié)果顯示25％的患者是CYP2C19＊2雜合子，2％為純合子；且CYP2C19＊2基因攜帶者的主要終點(diǎn)事件（支架內(nèi)血栓）發(fā)生率顯著高于野生型等位基因攜帶者，其中CYP2C19＊2純合子的患者主要終點(diǎn)事件發(fā)生率最高。CYP2C19基因型對(duì)心血管病預(yù)后的影響SFDA藥物警戒快訊2010年第5期（總第82期）CYP2C19基因型監(jiān)測(cè)與氯吡格雷用藥楊雅薇,李攀,陳韜,等.CYP2C19基因型檢測(cè)對(duì)PCI術(shù)后氯吡格雷應(yīng)用的指導(dǎo)作用[J].國(guó)際心血管病雜志2015,1(１):13-15氯吡格雷抵抗的防治方案劉潔，李春堅(jiān)。氯吡格雷抵抗的研究進(jìn)展[J].江蘇醫(yī)藥。2013,39(１5):1814-1816氯吡格雷抵抗的防治方案劉潔，李春堅(jiān)。氯吡格雷抵抗的研究進(jìn)展[J].江蘇醫(yī)藥。2013,39(１5):1814-1816ACCF/AHA/SCAIPCI指南建議，對(duì)于接受PCI的ACS患者，均須予P2Y12抑制劑(氯吡格雷、普拉格雷或替格瑞洛)治療12個(gè)月(I/B)。

中國(guó)PCI指南建議，對(duì)擬接受PCI的NSTE-ACS患者，可予氯吡格雷(I/C)、替格瑞洛(I/C)或普拉格雷(IIa/B)治療；對(duì)擬接受PCI的STEMI患者，可予氯吡格雷(I/C)、替格瑞洛(I/B)或普拉格雷(I/B)治療。4.改用新型ADP受體拮抗劑1劉潔，李春堅(jiān)。氯吡格雷抵抗的研究進(jìn)展[J].江蘇醫(yī)藥。2013,39(１5):1814-18162楊雅薇,李攀,陳韜,等.CYP2C19基因型檢測(cè)對(duì)PCI術(shù)后氯吡格雷應(yīng)用的指導(dǎo)作用[J].國(guó)際心血管病雜志2015,1(１):13-15氯吡格雷抵抗的防治方案新型ADP受體拮抗劑——普拉格雷和替格瑞洛普拉格雷是一種不可逆的新型P2Y12抑制劑，普拉格雷可經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P450和血漿酯酶兩條途徑代謝為活性產(chǎn)物,無(wú)需CYP2C19基因調(diào)控其生物活化。普拉格雷起效迅速，約30min可達(dá)到最大血藥濃度而發(fā)揮抗血小板作用。YIMI-38研究證實(shí)，與氯吡格雷相比，普拉格雷可減少心血管事件的發(fā)生，但增加了主要出血事件。PLATO試驗(yàn)表明，與氯吡格雷相比，普拉格雷可減少支架內(nèi)血栓形成以及首次和再發(fā)心血管事件，而兩者在出血事件上并無(wú)顯著差異。

替格瑞洛經(jīng)腸道吸收后無(wú)需經(jīng)肝臟代謝激活，即可高度特異并可逆地與P2Y12受體結(jié)合，產(chǎn)生抗血小板作用起效迅速，抑制血小板作用更強(qiáng)。無(wú)論是否攜帶CYP2C19功能缺失的等位基因，替格瑞洛預(yù)防心血管性死亡、心肌梗死和卒中的療效以及主要出血事件的發(fā)生率均不受影響。這為不同基因型的患者提供了一致的臨床獲益，被認(rèn)為是最有應(yīng)用前景的抗血小板藥物。其他抗血小板藥物抗血小板藥主要通過(guò)不同的途徑抑制血小板黏附、聚集和釋放反應(yīng)，防止血栓形成和發(fā)展。

1、抑制血小板花生四烯酸代謝。

1）環(huán)氧化酶抑制劑:是目前應(yīng)用最廣泛的抗血小板聚集藥物，通過(guò)選擇性抑制

TXA2合成，阻止血管收縮和血小板聚集，如阿司匹林、磺吡酮等。

2）血栓素A2（TXA2）受體阻斷合成酶抑制劑:如利多格雷、匹可托安等。

2、血小板膜受體拮抗劑。

1）血小板ADP受體拮抗劑:如噻氯匹定、氯吡格雷、普拉格雷、替卡格雷、替格瑞

洛。

2）血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑:如阿昔單抗、替羅非班等。

3）血小板GPⅠb受體拮抗劑、血小板血清素受體拮抗劑及血小板凝血酶受體拮抗