人衛(wèi)版藥劑學(xué)第七版第十一章固體制劑

第十一章固體制劑-1SolidPreparations散劑、顆粒劑、片劑、片劑的包衣知識(shí)目標(biāo)：

掌握Noyes-Whitney方程；散劑、顆粒劑和片劑的概念、制備工藝流程；藥物粉碎、制粒等單元操作的方法、設(shè)備及注意事項(xiàng)。熟悉固體劑型的制備工藝和體內(nèi)吸收路徑；散劑、顆粒劑和片劑的特點(diǎn)、粒度要求、質(zhì)量要求。了解散劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑等具有的共同特點(diǎn)及其在制備、儲(chǔ)存中可能出現(xiàn)的問(wèn)題及相應(yīng)的解決措施。能力目標(biāo)：

能制備散劑、顆粒劑、片劑，并能分析、解決制備過(guò)程中可能出現(xiàn)的問(wèn)題；能正確操作壓片機(jī)、溶出儀、崩解儀等設(shè)備；具有分析典型處方的能力。概述Solidpreparations：散劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑、滴丸劑、膜劑

穩(wěn)定性好，生產(chǎn)成本相對(duì)低；制備過(guò)程具有相同的單元；大多為胃腸道給藥，具有溶出、吸收過(guò)程。藥物粉碎過(guò)篩混合造粒壓片顆粒劑散劑片劑膠囊劑

固體劑型的制備工藝流程圖固體制劑的體內(nèi)吸收途徑口服給藥崩解溶解血液循環(huán)+--溶液劑++-混懸劑++-散劑++-顆粒劑+++膠囊劑+++片劑吸收溶解過(guò)程崩解或分散劑型快生物膜知識(shí)擴(kuò)展——如果一個(gè)藥物的首過(guò)效應(yīng)較顯著，口服給藥較適宜制備成哪種劑型？k1k2k3Noyes-Whitney方程dC/dt=KS(CS-C)K=D/VδK-溶出速度常數(shù)S-溶出界面積D-藥物的擴(kuò)散系數(shù)CS-藥物的溶解度δ-擴(kuò)散邊界層厚C-溶液主體中藥物的濃度V-溶出介質(zhì)的量

改善藥物溶出速度的措施：粉碎技術(shù)、藥物的固體分散技術(shù)、藥物的包合技術(shù)等可以有效地提高藥物的溶解度或溶出表面積。粉碎，崩解↑S加強(qiáng)攪拌↑K提高溫度，改變晶型，制成固體分散物↑Cs本節(jié)小結(jié)★固體制劑的特點(diǎn)固體劑型的制備工藝體內(nèi)吸收過(guò)程N(yùn)oyes-Whitney方程藥物粉碎過(guò)篩混合造粒壓片顆粒劑散劑片劑膠囊劑

固體劑型的制備工藝流程圖固體制劑的單元操作掌握藥物粉碎的意義、制粒的概念、方法及特點(diǎn)；熟悉常用粉碎機(jī)；混合機(jī)制；制粒單元操作的方法、設(shè)備及注意事項(xiàng)；了解粉碎機(jī)制；制粒機(jī)制；篩分、混合與捏合、固體的干燥單元操作的方法、設(shè)備及注意事項(xiàng)。固體制劑的單元操作目的粉碎后藥物的細(xì)度用粉碎度表示增加藥物的有效面積來(lái)提高生物利用度；提高固體藥物的分散程度；改善不同藥物粉末混合的均勻性；利于從天然藥物中提取有效成分。1.粉碎crushingn=D1/D2D1粉碎前的粒度D2粉碎后的粒度一、粉碎與篩分機(jī)械能表面能常用的外加力有：沖擊力(impact)、壓縮力(compress)、剪切力(cutting)、彎曲力(bending)、研磨力(rubbing)

2.粉碎機(jī)制Rittinger學(xué)說(shuō)（1867年）Kick學(xué)說(shuō)（1885年）Bond學(xué)說(shuō)（1952年）功指數(shù)（workindex）——將無(wú)窮大的粒子（D1=∞）粉碎成D2=100μm時(shí)所需的能量。3.粉碎的能量消耗（了解）（１）研缽類型適用對(duì)象研磨方法用于小劑量藥物的粉碎或?qū)嶒?yàn)室小規(guī)模散劑的制備。

杵棒從乳缽中心為起點(diǎn)，按螺旋方式逐漸向外旋轉(zhuǎn)，達(dá)到最外層后再由外向內(nèi)反轉(zhuǎn)至中心，如此反復(fù)。4.粉碎設(shè)備瓷制玻璃制金屬制瑪瑙制最常用（２）球磨機(jī)（ballmill）球磨機(jī)粉碎的影響因素圓筒的轉(zhuǎn)速——臨界轉(zhuǎn)速的0.5-0.8倍球體大小與密度——球體的直徑小、密度大球與物料的裝量——50%-60%

特點(diǎn)：密閉操作，貴重藥物、毒劇藥物、易氧化、易吸濕的藥物、無(wú)菌粉碎，耗時(shí)長(zhǎng)、效率低。

球磨機(jī)（轉(zhuǎn)速示意圖）(動(dòng)畫(huà))（a）轉(zhuǎn)速太慢（b）轉(zhuǎn)速適當(dāng)（c）轉(zhuǎn)速太快（３）沖擊式粉碎機(jī)（impactcrusher）對(duì)物料的作用力以沖擊力為主，適用于脆性、韌性物料以及中碎、細(xì)碎、超細(xì)碎等，應(yīng)用廣泛，因此具有“萬(wàn)能粉碎機(jī)”之稱。

錘擊式粉碎機(jī)圓盤(pán)錘頭襯板篩板加料器加料口抖動(dòng)裝置環(huán)狀篩板入料口鋼齒出粉口

沖擊柱式粉碎機(jī)（４）流能磨（fluid-energymills,氣流粉碎機(jī)jetmill）分級(jí)器產(chǎn)品出口加料斗粉碎室空氣噴嘴

輪胎形流能磨（動(dòng)畫(huà)）氣流粉碎機(jī)的粉碎有以下特點(diǎn)：產(chǎn)生冷卻效應(yīng)，適用于熱敏性物料和低熔點(diǎn)物料；適合粒度要求為3μm～20μm

超微粉碎；可適用于無(wú)菌粉末的粉碎；粉碎費(fèi)用高粉碎機(jī)類型粉碎作用力粉碎后粒度(μm)適應(yīng)物料球磨機(jī)磨碎、沖擊20~200可研磨性材料滾壓機(jī)壓縮、剪切20~200軟性粉體沖擊式粉碎機(jī)沖擊4~325大部分醫(yī)藥品膠體磨磨碎20~200軟性纖維狀氣流粉碎機(jī)撞擊、研磨3~20中硬度物質(zhì)各種粉碎機(jī)的性能比較借助網(wǎng)孔大小將不同粒度的物料按粒度大小進(jìn)行分離的操作。5.篩分sieving粒徑均勻一致的粉末提高混合的均勻性除去藥材的雜質(zhì)藥篩的種類編織篩沖眼篩

藥篩的標(biāo)準(zhǔn)中國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)以網(wǎng)孔尺寸為基本尺寸，以篩孔內(nèi)徑大小表示（μm）；工業(yè)用篩常用“目”表示，是一英寸（25.4mm）長(zhǎng)度上所含篩孔數(shù)目的多少。6.篩分設(shè)備《中國(guó)藥典》2015版標(biāo)準(zhǔn)篩規(guī)格篩號(hào)篩孔內(nèi)徑（平均值）μm目號(hào)一號(hào)篩2000±7010二號(hào)篩850

±2924三號(hào)篩355

±1350四號(hào)篩250

±9.965五號(hào)篩180

±7.680六號(hào)篩150

±6.6100七號(hào)篩125

±5.8120八號(hào)篩90

±4.6150九號(hào)篩75

±4.1200《中國(guó)藥典》2015年版規(guī)定粉末等級(jí)標(biāo)準(zhǔn)等級(jí)分等標(biāo)準(zhǔn)最粗粉能全部通過(guò)一號(hào)篩，但混有能通過(guò)三號(hào)篩不超過(guò)20％的粉末粗粉能全部通過(guò)二號(hào)篩，但混有能通過(guò)四號(hào)篩不超過(guò)40％的粉末中粉能全部通過(guò)四號(hào)篩，但混有能通過(guò)五號(hào)篩不超過(guò)60％的粉末細(xì)粉能全部通過(guò)五號(hào)篩，并含能通過(guò)六號(hào)篩不少于95％的粉末最細(xì)粉能全部通過(guò)六號(hào)篩，并含能通過(guò)七號(hào)篩不少于95％的粉末極細(xì)粉能全部通過(guò)八號(hào)篩，并含能通過(guò)九號(hào)篩不少于95％的粉末口服散劑兒童用及局部用散劑眼用散劑篩分裝置：靠震動(dòng)將細(xì)粉流過(guò)篩孔。振蕩篩分儀旋振篩混合mixing把兩種以上組分的物料相互摻和而達(dá)到均勻狀態(tài)的操作。使處方中各成分含量均一，以保證用藥劑量準(zhǔn)確、安全有效，保證制劑產(chǎn)品中各成分的均勻分布?；旌隙龋╠egreeofmixing）——物料混合均勻程度的指標(biāo)。大小介于0~1之間。二、混合與捏合混合度（degreeofmixing）——物料混合均勻程度的指標(biāo)。大小介于0~1之間?；旌蠙C(jī)理對(duì)流混合剪切混合擴(kuò)散混合

攪拌混合混合方法研磨混合過(guò)篩混合對(duì)流(convectivemixing)——通過(guò)粒子群的較大位移而產(chǎn)生的總體混合，機(jī)械攪拌。剪切(shearmixing)——粒子群的團(tuán)聚狀態(tài)破裂而產(chǎn)生的局部混合。擴(kuò)散(diffusivemixing)——粒子在相鄰界面上相互交換位置而產(chǎn)生的局部混合。容器旋轉(zhuǎn)型混合機(jī)

容器固定型混合機(jī)

V型混合機(jī)三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)圓筒型混合機(jī)槽型混合機(jī)混合設(shè)備螺旋錐型混合機(jī)V型混合機(jī)V型混合筒旋轉(zhuǎn)軸三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)主動(dòng)軸

從動(dòng)軸

萬(wàn)向節(jié)錐形圓筒（外形圖）（結(jié)構(gòu)圖）固定軸混合槽攪拌槳槽型混合機(jī)雙螺旋錐型混合機(jī)

減速器轉(zhuǎn)臂

錐形筒體

加料口

螺旋桿部件

出料口

捏合kneading在固體粉末中加入少量液體（或粘合劑）混勻，制備成具有一定塑性的物料的操作，亦稱“制軟材”。使粉末具有粘性，易于制粒；防止各種成分的分離，保證均勻混合的狀態(tài)；粘合劑均勻分布在顆粒表面，改善物料的壓縮成形性。手握成團(tuán)，輕壓即散。將粉末、塊狀、熔融液、水溶液等狀態(tài)的物料經(jīng)過(guò)加工，制成具有一定形狀與大小的顆粒狀物的操作。改善粉末的流動(dòng)性；防止各混合成分的離析；防止粉塵飛揚(yáng)及器壁上的粘附；調(diào)整堆密度，改善溶解性能；改善片劑生產(chǎn)中壓力的均勻傳遞等。三、制粒

濕法制粒--加入液體黏合劑干法制粒--干黏合劑噴霧干燥、液相中晶析制粒濕法制粒技術(shù)（wetgranulation）原、輔料的處理粉碎細(xì)度：通過(guò)80～100目篩（尤其是毒性藥物、有色藥物）過(guò)篩制顆粒制軟材：原、輔料混合→潤(rùn)濕劑/粘合劑→混勻

“握之成團(tuán)，觸之即散”制濕顆粒：軟材→篩網(wǎng)小量生產(chǎn)：手工大量生產(chǎn)：顆粒機(jī)制粒生產(chǎn)中濕法制粒的設(shè)備：刮刀模滾壓輪顆粒環(huán)模式輥壓擠壓制粒機(jī)擠壓制粒方法與設(shè)備顆粒的粒度由篩網(wǎng)的孔徑大小調(diào)節(jié)，可制得粒徑范圍在0.3~30mm左右，粒子為柱狀，粒度分布較窄；軟材的松軟程度可用不同粘合劑及其加入的量調(diào)節(jié)以適應(yīng)需要；制粒過(guò)程中經(jīng)過(guò)混合、制軟材等，程序多、勞動(dòng)強(qiáng)度大，不適合大批量生產(chǎn)；制備小粒徑顆粒時(shí)篩網(wǎng)的壽命短等。轉(zhuǎn)動(dòng)制粒方法與設(shè)備粒度分布較寬，在使用中受到一定限制，多用于藥丸的生產(chǎn)，可制備2~3mm以上大小的藥丸。高速攪拌制粒方法與設(shè)備顆粒的粒度由外部破壞力與顆粒內(nèi)部團(tuán)聚力決定；應(yīng)用范圍廣泛，膠囊、片劑；在一個(gè)容器中進(jìn)行混合、捏合、制粒過(guò)程，工序少、操作簡(jiǎn)單、快速。流化床制粒方法與設(shè)備當(dāng)物料粉末在容器內(nèi)自下而上的氣流作用下保持懸浮的流化狀態(tài)時(shí)，液體粘合劑向流化層噴入使粉末聚結(jié)成顆粒的方法。特點(diǎn)：在一臺(tái)設(shè)備內(nèi)進(jìn)行混合、制粒、干燥，甚至包衣等操作，簡(jiǎn)化工藝，節(jié)省時(shí)間、勞動(dòng)強(qiáng)度低。制得的顆粒為多孔性柔軟顆粒，密度小、強(qiáng)度小，且顆粒的粒度均勻、流動(dòng)性、壓縮成形性好。動(dòng)畫(huà)——流化床制粒示意圖復(fù)合型制粒方法與設(shè)備將藥物和輔料的粉末混合均勻、壓縮成大片狀或板狀后，粉碎成顆粒的方法。壓片法（tabletingmethod）滾壓法（rollercompactionmethod）干法制粒技術(shù)（drygranulation）適用于熱敏性物料、遇水易分解的藥物。優(yōu)點(diǎn)：方法簡(jiǎn)單，省時(shí)省力。應(yīng)注意晶型轉(zhuǎn)變及活性降低等問(wèn)題，干黏合劑MC。主藥輔料粉碎過(guò)篩混合壓塊粉碎整粒顆粒劑干法制粒工藝流程圖噴霧制粒方法與設(shè)備其他制粒法

可由液體直接得到粉末固體顆粒；熱風(fēng)溫度高，霧滴比表面積大，干燥速度非常快，受熱時(shí)間極短，適合于熱敏性物料的處理；粒度范圍在30~數(shù)百微米，堆密度在200~600kg/m的中空球狀粒子較多，具有良好的溶解性、分散性和流動(dòng)性。3液相中晶析制粒法使藥物在液相中析出結(jié)晶的同時(shí)借液體架橋劑和攪拌的作用聚結(jié)成球形顆粒的方法。（１）濕式球晶制粒法（２）乳化溶劑擴(kuò)散法制粒機(jī)制（了解）范德華力、靜電力和磁力——＜50μm界面張力和毛細(xì)管力--與液體充填量有關(guān)附著力和黏著力--淀粉糊固體橋--黏合劑、可溶性成分干燥機(jī)械鑲嵌四、固體的干燥（了解）利用熱能使物料中的濕分(水分或其它溶劑)氣化，并利用氣流或真空帶走氣化的濕分，從而獲得干燥產(chǎn)品的操作。1、干燥原理①Pw>P，進(jìn)行干燥；②Pw=P，干燥即行停止；③Pw<P，吸濕。Pw為濕物料表面的水蒸氣分壓；P為空氣中水蒸氣分壓；tw為物料表面溫度；δ為物料表面氣膜的厚度?？諝獾某Ｓ眯再|(zhì)：當(dāng)空氣濕度達(dá)飽和時(shí)，t=tw；當(dāng)空氣濕度未飽和時(shí)，t>tw；空氣的濕度越小，t和tw的差值越大。(1)干球溫度與濕球溫度

干球溫度(drybulbtemperature)t濕球溫度(wetbulbtemperature)

tw(2)濕度和相對(duì)濕度空氣濕度(humidity,H)——單位質(zhì)量干空氣帶有的水蒸氣的質(zhì)量（kg水蒸氣/kg干空氣）。

H=0.622p/(P-p)P——濕空氣的總壓，Pa；p——水蒸氣分壓；0.622——水分子量18與空氣分子量29之比。相對(duì)濕度(relativehumidity，RH)——在一定總壓及溫度下，濕空氣中水蒸氣分壓p與飽和空氣中水蒸氣分壓ps之比的百分?jǐn)?shù)，常用RH%表示。

RH%=p/ps×100%飽和空氣的RH=100%；未飽和空氣的RH<100%；絕干空氣的RH=0%；空氣的相對(duì)濕度直接反映空氣中濕度的飽和程度。平衡水分(equilibriumwater)——在一定空氣條件下，物料表面產(chǎn)生的水蒸氣壓等于該空氣中水蒸氣分壓，此時(shí)物料所含水分為平衡水分。自由水分(freewater)——物料所含的水分中多于平衡水分的部分，或稱游離水分。物料中水分的性質(zhì):(1)平衡水分與自由水分結(jié)合水分(boundwater)——以物理化學(xué)方式結(jié)合的水分，數(shù)字上等于RH=100%時(shí)物料的平衡水分。非結(jié)合水分(nonboundwater)——以機(jī)械方式結(jié)合的水分。(2)結(jié)合水分與非結(jié)合水分干燥設(shè)備廂式干燥器

廂式干燥器多采用廢氣循環(huán)法和中間加熱法。廂式干燥器設(shè)備簡(jiǎn)單，適應(yīng)性強(qiáng)，應(yīng)用于生產(chǎn)量少的物料間歇式干燥中。但勞動(dòng)強(qiáng)度大，熱量消耗量大。流化床干燥器

亦稱沸騰干燥器，操作方便，有利于傳熱、傳質(zhì)，提高了干燥速率；適宜于熱敏性物料。但不適宜于含水量高，易粘結(jié)成團(tuán)的物料。料液入口除塵器干燥塔旋風(fēng)器出料口噴霧干燥器

噴霧干燥蒸發(fā)表面積大，干燥速度非?？?，物料的受熱時(shí)間極短，在干燥過(guò)程中霧滴的溫度大致等于空氣的濕球溫度，一般50℃左右，對(duì)熱敏性物料及無(wú)菌操作時(shí)非常適用。紅外干燥器利用紅外輻射元件所發(fā)射的紅外線對(duì)物料直接照射而加熱的一種干燥方式。優(yōu)點(diǎn)：受熱均勻、干燥快、質(zhì)量好；缺點(diǎn)：電能消耗大。微波干燥器使用的頻率為915MHz和2450MHz。優(yōu)點(diǎn)：加熱迅速、均勻、干燥快、熱效率高；操作控制靈活、方便；缺點(diǎn)：成本高，對(duì)有些物料的穩(wěn)定性有影響。powders——藥物與適宜的輔料經(jīng)粉碎、均勻混合制成的干燥粉末狀制劑，可外用也可內(nèi)服。

散劑粉碎程度大，比表面積大、易于分散、起效快；外用覆蓋面積大，可以同時(shí)發(fā)揮保護(hù)和收斂等作用；貯存、運(yùn)輸、攜帶比較方便；制備工藝簡(jiǎn)單，劑量易于控制，便于嬰幼兒服用。熟悉散劑的概念、粒度要求、特點(diǎn)及制備工藝流程。了解散劑的質(zhì)量檢查、散劑舉例。分類藥典一部分為：內(nèi)服和外用散劑藥典二部分為：口服散劑和局部用散劑。一、散劑制備藥物粉碎過(guò)篩混合質(zhì)量檢查包裝分劑量輔料散劑散劑制備的工藝流程《中國(guó)藥典》2015年版規(guī)定粉末等級(jí)標(biāo)準(zhǔn)等級(jí)分等標(biāo)準(zhǔn)最粗粉能全部通過(guò)一號(hào)篩，但混有能通過(guò)三號(hào)篩不超過(guò)20％的粉末粗粉能全部通過(guò)二號(hào)篩，但混有能通過(guò)四號(hào)篩不超過(guò)40％的粉末中粉能全部通過(guò)四號(hào)篩，但混有能通過(guò)五號(hào)篩不超過(guò)60％的粉末細(xì)粉能全部通過(guò)五號(hào)篩，并含能通過(guò)六號(hào)篩不少于95％的粉末最細(xì)粉能全部通過(guò)六號(hào)篩，并含能通過(guò)七號(hào)篩不少于95％的粉末極細(xì)粉能全部通過(guò)八號(hào)篩，并含能通過(guò)九號(hào)篩不少于95％的粉末粉碎混合的影響因素：物料粉體性質(zhì)的影響（粒徑、粒子形態(tài)、密度）設(shè)備類型的影響（混合機(jī)的形狀及尺寸，內(nèi)部插入物，材質(zhì)及表面情況等）操作條件的影響（物料的填充量、裝料方式、混合比、混合機(jī)的轉(zhuǎn)動(dòng)速度及混合時(shí)間等）離析(segregation)——使已混合好的物料重新分層，降低混合程度?；旌暇鶆蚧旌系拇胧航M分的比例組分的密度組分的粘附性與帶電性

含液體或結(jié)晶水的藥物形成低共熔混合物的組分

等量遞加混合法（配研法）倍散將二種或二種以上藥物按一定比例混合時(shí)，在室溫條件下，出現(xiàn)的潤(rùn)濕或液化現(xiàn)象，稱做低共熔現(xiàn)象。分劑量目測(cè)法重量法容量法均勻度粒度干燥失重≤2.0％水分≤9.0％。裝量差異單劑量、一日劑量包裝的裝量多劑量包裝的微生物限度無(wú)菌二、散劑的質(zhì)量檢查吸濕性散劑的比表面積較大，有較大的吸濕性和風(fēng)化性，嚴(yán)重影響散劑的質(zhì)量以及用藥的安全性。臨界相對(duì)濕度（criticalrelativehumidity,CRH）是水溶性藥物的特征參數(shù)。空氣的相對(duì)濕度高于物料的臨界相對(duì)濕度時(shí)極易吸潮。水溶性藥物混合非水溶性藥物混合水溶性藥物的吸濕平衡曲線

1-尿素2-枸櫞酸3-酒石酸4-對(duì)氨基水楊酸鈉

測(cè)定CRH的意義：CRH值可作為藥物吸濕性指標(biāo)，一般CRH愈大，愈不易吸濕；控制生產(chǎn)、貯藏的環(huán)境條件的相對(duì)濕度控制在藥物CRH值以下以防止吸濕；為選擇防濕性輔料提供參考，一般應(yīng)選擇CRH值大的物料作輔料。實(shí)例分析1:100硫酸阿托品散[處方]硫酸阿托品1.0g

胭脂紅乳糖（1%）0.5g

乳糖加至100g分析：處方中各成分的作用？寫(xiě)出操作步驟。各成分的作用操作步驟先研磨乳糖使乳缽內(nèi)壁飽和后傾出，將硫酸阿托品與胭脂紅乳糖至乳缽中研合均勻，再按等量遞加法逐漸加入所需量的乳糖，充分研合，待全部色澤均勻即得。硫酸阿托品毒性主藥胭脂紅乳糖著色劑乳糖稀釋劑，制成倍散顆粒劑granules——藥物與適宜的輔料混合而制成的具有一定粒度的干燥顆粒狀制劑，供口服用。其中粒徑范圍在105～500μm的顆粒劑又稱細(xì)粒劑。

西藥顆粒劑示意圖中藥顆粒劑示意圖熟悉顆粒劑的概念、分類、特點(diǎn)、制備、質(zhì)量檢查及舉例。可溶性顆粒腸溶顆粒混懸性顆粒緩釋顆粒泡騰性顆粒控釋顆粒分類飛散性、附著性、聚集性、吸濕性等均較小；服用方便；必要時(shí)可進(jìn)行包衣；多種成分混合時(shí)制成顆粒，可防止發(fā)生離析現(xiàn)象。特點(diǎn)一、顆粒劑的制備(包衣)干燥過(guò)篩制軟材

物料制粒輔料整粒質(zhì)量檢查分劑量顆粒劑混合粉碎顆粒劑制備工藝流程圖手握成團(tuán)，輕壓即散。二、質(zhì)量檢查

外觀粒度干燥失重水分（中藥顆粒劑）溶化性裝量差異微生物限度不能通過(guò)一號(hào)篩+能通過(guò)五號(hào)篩的總和≤供試品量的15%減失重量≤供試品量的2.0%色澤一致、顆粒均勻，無(wú)結(jié)塊、無(wú)軟化≤6.0%溶化性

可溶性顆粒

10g供試品200ml熱水?dāng)嚢?min全部溶化或輕微混濁溶化性泡騰顆粒

1袋單劑量顆粒200ml,15-25℃5min全部分散或溶解

6袋分別置燒杯中5min內(nèi)6袋應(yīng)完全分散或溶解于水中二、質(zhì)量檢查

外觀粒度干燥失重水分（中藥顆粒劑）溶化性裝量差異微生物限度不能通過(guò)一號(hào)篩+能通過(guò)五號(hào)篩的總和≤供試品量的15%減失重量≤供試品量的2.0%色澤一致、顆粒均勻，無(wú)結(jié)塊、無(wú)軟化≤6.0%[處方]維生素C1.0g

糊精10.0g

糖粉9.0g

酒石酸0.1g50%乙醇（體積分?jǐn)?shù)）適量制成10包維生素C顆粒劑的制備實(shí)例分析實(shí)驗(yàn)操作【課堂活動(dòng)】維生素C顆粒劑的制備

混合粉末干燥軟材混勻維C糖粉100目糊精酒石酸50%乙醇等量遞加混勻10目（1號(hào)）80目（5號(hào)）整粒擠壓過(guò)篩制粒片劑tablets——藥物與輔料均勻混合后壓制而成的片狀制劑?！菊n堂討論】

想一想，片劑的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)？掌握片劑概念、特點(diǎn)、分類；常用輔料及其特性；片劑制備方法與分類。熟悉壓片過(guò)程及其影響因素；片劑特性的評(píng)價(jià)方法；片劑的制備中可能發(fā)生的問(wèn)題及其原因分析；片劑的質(zhì)量檢查。了解片劑的包裝、片劑的舉例。不同片型的片劑一、片劑的分類口腔用口服用皮下給藥外用可溶片陰道片植入片皮下注射片舌下片含片口腔貼片普通片包衣片泡騰片咀嚼片分散片緩釋片控釋片多層片口腔速崩片片劑的分類——口服

普通片

包衣片

緩釋片

控釋片泡騰片咀嚼片多層片

緩釋片（Sustainedreleasetablets）

在水中或規(guī)定的釋放介質(zhì)中緩慢地非恒速釋放藥物的片劑。如長(zhǎng)效氨茶堿片等控釋片（Controlledreleasetablets）如氯化鉀控釋片----（coatedtablets）指普通片(常稱片芯)外面包有衣膜的片劑。糖衣片(sugarcoatedtablets)

薄膜衣片(filmcoatedtablets)

腸溶衣片(entericcoatedtablets)（Compressedtablets）是藥物與輔料混合壓制而成的未包衣的片劑。

91緩釋片--骨架型緩釋片釋藥示意圖

92控釋片--滲透泵片泡騰片（effervescenttablets）含有碳酸氫鈉與枸櫞酸等有機(jī)酸，遇水時(shí)二者反應(yīng)產(chǎn)生大量二氧化碳?xì)怏w，從而使片劑迅速崩解?？诜闷瑒?/p>

咀嚼片（chewabletablets）在口中嚼碎后再咽下去的片劑。常加入蔗糖、薄荷、食用香料等以調(diào)整口味，適用于小兒服用，適于崩解困難的藥物。分散片（dispersibletablets）系遇水可迅速崩解并均勻分散的片劑（21℃±1℃下水中3min即可崩解分散，并通過(guò)180μm孔徑的篩網(wǎng)）飲用，也可咀嚼或含服。多層片（multilayertablets）指由兩層或多層構(gòu)成的片劑，一般由兩次或多次加壓而制成，每層含有不同的藥物或輔料。如胃仙U即為雙層片?？谇凰俦榔╫rallydisintegratingtablets）不用水直接將片劑置于口腔內(nèi)即能迅速崩解或溶解，吞咽后發(fā)揮全身作用的片劑。

舌下片（sublingualtablets）指置于舌下能迅速溶化，藥物通過(guò)口腔粘膜吸收而發(fā)揮全身作用的片劑?？诤╰roches）是指含在口腔內(nèi)緩緩溶解而發(fā)揮局部作用的片劑?？谇毁N片（buccaltablets）貼在口腔粘膜，經(jīng)粘膜吸收后起局部或全身作用的片劑。2.口腔用片劑口腔用片劑可溶片（solutiontablets）臨用前能溶解于水的非包衣片，用于漱口、消毒，如復(fù)方硼砂漱口片。陰道用片（vaginaltablets）指直接用于陰道的片劑。主要起局部作用，如魚(yú)腥草素外用片治療慢性宮頸炎。植入片（implanttablets）將無(wú)菌藥片植入到皮下后緩緩釋藥、維持療效幾周、幾個(gè)月直至幾年的片劑。適用于需長(zhǎng)期使用的藥物，如避孕植入片。二、片劑的常用輔料藥物+輔料片劑組成excipientsoradjuvants——片劑中除主藥外一切物質(zhì)的總稱，亦稱賦形劑。填充劑潤(rùn)濕劑與黏合劑崩解劑潤(rùn)滑劑著色劑、矯味劑輔料種類

常用的填充劑：淀粉（starch）糖粉（sucrose）糊精（dextrin）乳糖（lactose）預(yù)膠化淀粉（pregelatinizedstarch）微晶纖維素（microcrystallinecellulose）甘露醇（mannitol）無(wú)機(jī)鹽類1.填充劑（fillers,稀釋劑,diluents）作用：增加片劑重量和體積應(yīng)用：藥物劑量過(guò)?。?lt;100mg）潤(rùn)濕劑（moisteningagent）——本身無(wú)粘性，但能誘發(fā)物料產(chǎn)生粘性。常用的潤(rùn)濕劑是：乙醇、蒸餾水。粘合劑（adhesives）——本身有粘性，使無(wú)粘性的物料聚集成粒。2.潤(rùn)濕劑與黏合劑淀粉漿纖維素及其衍生物聚維酮(PVP)明膠糖粉與糖漿常用粘合劑淀粉漿最常用的粘合劑，水中受熱后糊化制得，10%淀粉漿最為常用；沖漿--是將淀粉混懸于少量（1~1.5倍）水中，沖入一定量的沸水，不斷攪拌糊化而成；煮漿--是將淀粉混懸于全部量的水中，在夾層容器中加熱并不斷攪拌（不宜用直火加熱，以免焦化），直至糊化。甲基纖維素（MC）羥丙基纖維素（HPC）可做濕法制粒、粉末直接壓片的粘合劑羥丙甲纖維素（HPMC）

羧甲基纖維素鈉（CMC-Na）其粘性較強(qiáng)，常用于可壓性較差的藥物乙基纖維素（EC）不溶于水、阻滯劑纖維素衍生物聚維酮（PVP）常用于泡騰片及咀嚼片的制粒中。最大缺點(diǎn)是吸濕性強(qiáng)。明膠（gelatin）

干燥后變硬，適于口含片聚乙二醇（PEG）PEG4000，PEG6000常用于粘合劑、聚乙烯醇（PVA）

、蔗糖、丙烯酸樹(shù)脂

3.崩解劑（disintegrants）——促使片劑在胃腸道中迅速崩解成小粒的輔料。崩解劑的加入方法內(nèi)加法：制粒時(shí)加入外加法：壓片時(shí)加入內(nèi)外加法：內(nèi)加50-75%，外加25-50%崩解劑的作用機(jī)制毛細(xì)管作用膨脹作用潤(rùn)濕熱產(chǎn)氣作用

常用崩解劑干淀粉羧甲基淀粉鈉（CMS-Na）交聯(lián)羧甲基纖維素鈉（CCNa）交聯(lián)聚維酮（PVPP）低取代羥丙基纖維素（L-HPC）泡騰崩解劑膨脹300倍超級(jí)崩解劑表面積空隙率大，快速吸水膨脹，超級(jí)崩解劑水中不溶，毛細(xì)管活性和水化能力，超級(jí)崩解劑4.潤(rùn)滑劑（lubricants）助流劑（glidants）是降低顆粒之間摩擦力從而改善粉末流動(dòng)性的物質(zhì)；抗粘劑（antiadherent）是防止物料粘著于沖頭表面的物質(zhì)；潤(rùn)滑劑（lubricants）（狹義）是降低藥片與沖模孔壁之間摩擦力的物質(zhì)，這是真正意義上的潤(rùn)滑劑。減少重量差異保證壓片操作的順利進(jìn)行以及片劑表面光潔。保證壓片時(shí)應(yīng)力分布均勻，防止裂片等。常用的潤(rùn)滑劑：硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、氫化植物油、聚乙二醇、月桂醇硫酸鈉。三、片劑的制備方法與分類壓片過(guò)程的三大要素流動(dòng)性壓縮成形性潤(rùn)滑性制備方法半干式顆粒(空白顆粒)壓片法

制粒壓片法直接壓片法濕法制粒壓片法干法制粒壓片法直接粉末(結(jié)晶)壓片法濕法制粒壓片法濕法制粒壓片工藝流程圖主藥輔料混合壓片粉碎和過(guò)篩制軟材干燥整粒混合制濕粒揮發(fā)物粘合劑崩解劑潤(rùn)滑劑崩解劑適合于對(duì)濕熱穩(wěn)定的藥物干法制粒壓片法①藥物對(duì)濕、熱不穩(wěn)定②有吸濕性③采用直接壓片法流動(dòng)性差主藥輔料混合壓片粉碎和過(guò)篩粉碎整?；旌蠅簤K揮發(fā)物潤(rùn)滑劑崩解劑干法制粒壓片工藝流程圖壓片法滾壓法粉末直接壓片法粉末直接壓片工藝流程圖主藥輔料混合壓片粉碎和過(guò)篩混合潤(rùn)滑劑適合于對(duì)濕熱不穩(wěn)定的藥物，但要求有良好流動(dòng)性和可壓性。半干式顆粒壓片法主藥輔料顆?；旌蠅浩鬯榛旌蠞?rùn)滑劑過(guò)篩半干式顆粒壓片工藝流程圖適合于對(duì)濕熱敏感不宜制粒、而且壓縮成形性差的藥物，也可用于含藥較少物料。

四、壓片1.片重的計(jì)算顆粒中主藥的百分含量(實(shí)測(cè)值)每片含主藥量(標(biāo)示量)片重=預(yù)定的應(yīng)壓片數(shù)干顆粒重+壓片前加入的輔料量片重=

乙酰螺旋霉素片中每片含乙酰螺旋霉素0.1g，制成顆粒后，測(cè)得顆粒中的含主藥量為48.5%，本品片重差異限度為±5%，計(jì)算片重范圍。

=0.148.5%×（95%~105%）0.20~0.22g片重=[課堂活動(dòng)]

單沖壓片機(jī)：

ⅰ組成a沖模：模圈、上沖、下沖b施料裝置：飼料器、加料斗c調(diào)節(jié)器：片重調(diào)節(jié)器、出片調(diào)節(jié)器、壓力調(diào)節(jié)器

ⅱ壓片機(jī)組裝（動(dòng)畫(huà)）

ⅲ壓片機(jī)的使用：加料加壓出片

（動(dòng)畫(huà)）2.壓片機(jī)圖2-9單沖壓片機(jī)及其示意圖加料斗上沖模圈下沖出片調(diào)節(jié)器片重調(diào)節(jié)器上沖下沖片劑物料abcfed單沖壓片機(jī)的壓片過(guò)程示意圖加料斗圖單沖壓片機(jī)的壓片過(guò)程

旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)ⅰ主要工作部件ⅱ不同型號(hào)：ⅲ工作原理動(dòng)畫(huà)ⅳ旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)的優(yōu)點(diǎn)按沖數(shù)分：17、19、27、33、55、75沖按流程分單流程雙流程上壓輪加料斗刮粉器下壓輪片重調(diào)節(jié)器出片調(diào)節(jié)器旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)及其示意圖3.片劑特性的評(píng)價(jià)方法①硬度與抗張強(qiáng)度Tshardness——片劑的徑向破碎力(kN)。在一定壓力下壓制的片劑，其硬度越大壓縮成形性越好。tensilestrength，Ts——單位面積的破碎力(kPa或MPa)。

Ts=2F/(πDL)F—將片劑徑向破碎所需的力，kN；D—片劑的直徑，m；L—片劑的厚度，m。②脆碎度(breakage，Bk)——反映片劑的抗磨損和震動(dòng)的能力。方法：若干片除去表面附著細(xì)粉，稱重，置于轉(zhuǎn)鼓內(nèi)，以25rpm轉(zhuǎn)動(dòng)4min，取出片劑稱重，按下式計(jì)算Bk：Bk=(試驗(yàn)前片重-試驗(yàn)后片重)/試驗(yàn)前片重×100%通常以脆碎度<1%為合格。③彈性復(fù)原率(elasticrecovery，ER)

——片劑從模中推出后彈性膨脹引起的體積增加值和片劑在最大壓力下的體積之比。ER=(V-V0)/V0=(H-H0)/H0

V、H分別表示膨脹后片劑的體積和高度；V0、H0分別表示最大壓力下(膨脹前)片劑的體積和高度。一般片劑的彈性復(fù)原率在2~10%。4.片劑成形的影響因素物料的壓縮成形性藥物的熔點(diǎn)及結(jié)晶形態(tài)粘合劑和潤(rùn)滑劑水分壓力(1)裂片（laminatingtablets）(2)松片（loosing）(3)粘沖（sticking）(4)片重差異超限(5)崩解遲緩(6)溶出超限(7)片劑中的藥物含量不均勻5.片劑制備中可能發(fā)生的問(wèn)題及原因分析

127（1）

裂片（laminatingtablets）處方因素：①物料中細(xì)粉太多，壓縮時(shí)空氣不能排出。②物料可塑性差，易于裂片。工藝因素有：①單沖壓片機(jī)比旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)易裂片②快速壓片比慢速壓片③凸面片劑比平面片劑④一次壓縮比多次壓縮主要措施：①選用彈性小、塑性大的輔料②選用適宜制粒方法③選用適宜壓片機(jī)和操作參數(shù)（2）

松片（loosing）結(jié)合力不夠、壓縮力不足（3）粘沖（sticking）

①濕度過(guò)大，顆粒易吸濕；②潤(rùn)滑劑用量不足或混合不均勻；③沖頭表面粗糙或有銹斑；④熔點(diǎn)低、黏合劑用量過(guò)多。（4）片重差異超限藥典規(guī)定有不同片重的片重差異限度，7.5%、5%超限的主要原因是:①顆粒的流動(dòng)性不好；②顆粒內(nèi)的細(xì)粉太多或顆粒的大小相差懸殊；③加料斗內(nèi)的顆粒時(shí)多時(shí)少；④沖頭與?？孜呛闲圆缓?。（5）崩解遲緩壓片時(shí)壓力太大可溶性成分溶解堵塞毛細(xì)管通道強(qiáng)塑性物料或黏合劑使片劑結(jié)合力過(guò)強(qiáng)崩解劑、潤(rùn)滑劑（6）溶出超限-不崩解、顆粒過(guò)硬、溶解度差（7）

藥物含量不均勻-片重差異大、混合不勻外觀性狀硬度和脆碎度片重差異崩解度溶出度含量均勻度八、片劑的質(zhì)量檢查九、片劑的包裝硬度和脆碎度硬度——藥典沒(méi)有明確規(guī)定，但一般認(rèn)為能承受50N以上的壓力即為合格。脆碎度——用羅氏脆碎儀測(cè)得結(jié)果，脆碎度<1%為合格。

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134脆碎度儀崩解度一般的口服片劑均需做崩解度檢查：①普通片在15

min內(nèi)應(yīng)全部崩解。②糖衣片、浸膏片應(yīng)在60

min內(nèi)全部崩解。③薄膜片應(yīng)在30

min內(nèi)全部崩解。④腸溶衣片，先在人工胃液中檢查2

h，不得有裂縫、軟化或崩解現(xiàn)象，取出洗凈后，在人工腸液中，應(yīng)在1h內(nèi)全部崩解。

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138溶出度或釋放度含量均勻度含量均勻度系指小劑量藥物在每個(gè)片劑中的含量偏離標(biāo)示量的程度。每片標(biāo)示量≤25mg或主藥含量≤25%者，要求測(cè)定含量均勻度。凡檢查含量均勻度的片劑，不再檢查重量差異。1.阿司匹林（乙酰水楊酸）片劑的制備【處方】

阿司匹林20g

淀粉2g

枸櫞酸適量

10％淀粉漿適量滑石粉適量（3%）制成片劑40片片劑舉例主藥稀釋劑穩(wěn)定劑粘合劑