妊娠期合并結(jié)核、哮喘

妊娠期結(jié)核

妊娠期哮喘

2014.1.1妊娠期用藥歷史回顧1949年己烯雌酚

——60年代發(fā)現(xiàn)當(dāng)時(shí)服己烯雌酚的孕婦所生的女兒在青春期發(fā)生陰道腺病，甚至轉(zhuǎn)變?yōu)殛幍劳该骷?xì)胞癌。

50年代鏈霉素——導(dǎo)致新生兒聽神經(jīng)損害抗甲狀腺藥物——導(dǎo)致新生兒甲狀腺腫大60年代

反應(yīng)停事件（Thaladomide，沙利度胺）

60年代，西德研制，治療妊娠反應(yīng)。效果很好，在全世界17個(gè)國家使用。但不久有15000名有海豹畸形的新生兒或肢體畸形兒出生。

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藥物對妊娠的影響1.受精后1周著床，2周形成胚泡：這一階段是“全”或“無”的影響，即自然流產(chǎn)或無影響。2.受精后3-8周是大多數(shù)器官分化，發(fā)育，形成的階段，最容易受藥物影響，發(fā)生嚴(yán)重畸形。3.受精8周(孕10周)以后至14周(孕16周)仍有一些結(jié)構(gòu)和器官尚未完全形成，用藥后也可能會造成某些畸形（腭和生殖器）。4.孕16周以后藥物對胎兒的影響主要是表現(xiàn)為功能異?；虺錾笊孢m應(yīng)不良。

內(nèi)容1、FDA分類2、妊娠期合并結(jié)核3、妊娠期合并哮喘美國FDA妊娠期藥物風(fēng)險(xiǎn)分類（2000年）美國食品和藥物管理局根據(jù)藥物對胎兒的致畸情況，將藥物對胎兒的危害等級分為A、B、C、D、X5個(gè)等級FDA分類A級在有對照組的研究中，妊娠3個(gè)月的婦女未見到對胎兒危害的跡象（也沒有對其后6個(gè)月危害性的證據(jù)），可能對胎兒的影響甚微。B級在動物繁殖性研究中（并未進(jìn)行孕婦的對照研究），未見到對胎兒的影響。在動物繁殖性研究中表現(xiàn)有不良反應(yīng)，并未在妊娠3個(gè)月的婦女中得到證實(shí)（也沒有對其后6個(gè)月危害性的證據(jù)）。C級動物實(shí)驗(yàn)中證明對胎兒有不良反應(yīng)（致畸或殺死胚胎），但并未在孕婦中進(jìn)行對照研究。本類藥物只有在權(quán)衡了對孕婦的好處大于對胎兒的危害之后，方可應(yīng)用。D級有對胎兒危害性的明確證據(jù)，盡管有危害性，但孕婦用藥后有絕對的好處（例如孕婦受到死亡的威脅或患有嚴(yán)重的疾病，應(yīng)用其他藥物雖然安全但無效時(shí)），仍然要用。X級在動物或人的研究表明它可致胎兒異常，孕婦應(yīng)用這類藥物顯然是無益的。

常見抗感染藥物的分級

FDA分類抗微生物藥A.B.青霉素類頭孢菌素類青霉素類＋β內(nèi)酰胺酶抑制劑氨曲南美羅培南厄他培南紅霉素阿奇霉素克林霉素磷霉素兩性霉素B特比萘芬利福布丁乙胺丁醇甲硝唑甲硝唑呋喃妥因甲硝唑C.亞胺培南/西司他丁氯霉素克拉霉素萬古霉素氟康唑伊曲康唑酮康唑氟胞嘧啶磺胺藥/甲氧芐啶氟喹諾酮類利奈唑胺乙胺嘧啶利福平異煙肼吡嗪酰胺D.氨基糖苷類四環(huán)素類X.奎寧乙硫異煙胺利巴韋林

3、妊娠期合并結(jié)核孕婦患有結(jié)核時(shí)(主要是肺結(jié)核),合理的治療不但對胎兒無害,且能防止胎兒受母體疾病的影響。孕婦在妊娠中后期確診患結(jié)核病后,應(yīng)當(dāng)積極治療,不應(yīng)認(rèn)為藥物對胎兒有影響而停藥,使結(jié)核病情得不到控制而擴(kuò)展。妊娠早期發(fā)現(xiàn)結(jié)核,可行人工流產(chǎn)術(shù);妊娠中、晚期發(fā)現(xiàn)結(jié)核病,引產(chǎn)并不比積極抗結(jié)核治療,直至足月分娩者預(yù)后好。3、妊娠期合并結(jié)核妊娠期抗結(jié)核治療應(yīng)持更加積極的態(tài)度,治療的方法與非妊娠期相同。晚期妊娠合并結(jié)核,可在病情允許情況下,嚴(yán)密觀察,產(chǎn)后立即予以抗結(jié)核治療,并停止母乳喂養(yǎng)。少數(shù)患者分娩后易造成血行播散性結(jié)核病,因而分娩后應(yīng)加強(qiáng)抗結(jié)核治療。

迄今已明確肯定與胎兒畸形無關(guān)的抗結(jié)核藥有異煙肼、乙胺丁醇。異煙肼配伍乙胺丁醇抗結(jié)核治療,療程通常為6～12個(gè)月（胎兒血藥濃度約為母親血藥濃度的30%）RFP由于利福平能抑制DNA依賴的RNA多聚酶，尤其既往動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)妊娠3個(gè)月內(nèi)應(yīng)用RFP有致畸作用。但國外有文獻(xiàn)報(bào)道，妊娠期接受RFP抗結(jié)核治療，胎兒畸形發(fā)生率在正常胎兒畸形率之內(nèi)。故美國胸科協(xié)會與疾病控制中心把RFP列入首選藥物之一。但我國防癆協(xié)會明確指出：3個(gè)月以內(nèi)孕婦禁用。PZA

吡嗪酰胺(PZA)孕婦應(yīng)用本品對胎兒安全性的研究尚不充分，由于PZA有較高肝毒性。每天口服劑量達(dá)3g時(shí)，約15％患者出現(xiàn)肝損害，妊娠期常在一線抗結(jié)核藥產(chǎn)生耐藥性時(shí)應(yīng)用。

禁用的藥物(1)利福霉素類(3個(gè)月以內(nèi)孕婦禁用)(2)異煙胺類(3)氟喹諾酮類(4)氨基糖甙類(5)對氨水楊酸(6)垂體后葉素治療方案

美國胸科協(xié)會和疾病控制中心的推薦，妊娠期間結(jié)核首選治療應(yīng)該包括異煙肼、利福平、乙胺丁醇。治療3個(gè)月后．異煙肼和利福平再繼續(xù)治療6個(gè)月(要求細(xì)菌對上述藥物敏感)。

而我國的治療方案：妊娠前3個(gè)月，抗結(jié)核藥的應(yīng)用以異煙肼(0．3g／d)配用乙胺丁醇(體重<50kg，0．75/d；體重量>50kg，1g／d)。懷孕已過3個(gè)月則應(yīng)用異煙肼加乙胺丁醇的基礎(chǔ)上加上利福平(0．3—0．45g／d)。妊娠期合并哮喘

哮喘是妊娠期婦女較常見的合并癥。妊娠期合并哮喘的發(fā)生率約為1%，出現(xiàn)哮喘持續(xù)狀態(tài)約占0.2%。全球通行的妊娠期哮喘的治療原則如下：①正確評價(jià)產(chǎn)婦和胎兒的臨床狀況。②避免接觸誘發(fā)因素。③藥物治療。④健康教育。⑤心理支持。妊娠期應(yīng)用藥物控制哮喘是十分必要的，在考慮妊娠期用藥可能對胎兒產(chǎn)生危害的同時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮哮喘本身對胎兒生長發(fā)育有著更為不利的影響。

妊娠對哮喘發(fā)作的影響

目前認(rèn)為,懷孕對哮喘的影響主要包括兩個(gè)方面:①機(jī)械性因素的影響，②懷孕后內(nèi)分泌系統(tǒng)變化的影響孕激素、雌激素;黃體酮;列腺素F2a

哮喘對妊娠的影響

輕微的以及控制良好的妊娠合并哮喘可以得到好的妊娠結(jié)局嚴(yán)重的以及控制不好的妊娠可以導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥。比如，剖宮產(chǎn)、先兆子癇、生長發(fā)育延遲、早產(chǎn)、產(chǎn)后出血以及其他圍產(chǎn)期并發(fā)癥，并且可以增加母親的發(fā)病率和死亡率。1/3理論哮喘患者在妊娠期約有1／3患者病情加重，1／3患者病情好轉(zhuǎn)，1／3患者病情無特殊變化

治療原則

藥物治療的首要目的是使患者保持無癥狀，并使患者在整個(gè)妊娠期保持正常的肺功能

①懷孕期間哮喘發(fā)作加劇比不服用哮喘藥物后果更嚴(yán)重。②臨床上對于哮喘的評價(jià)包括主觀評價(jià)和肺功能的評價(jià)。

③懷孕期間治療哮喘的主要目標(biāo)是避免胎兒缺氧。

④盡可能用非藥物治療，盡可能選用吸入方式，減少口服和靜脈給藥。

具體用藥

腎上腺糖皮質(zhì)激素

潑尼松FDA劃分為C類，是目前臨床上應(yīng)用最廣泛的激素制劑。由于胎盤內(nèi)存在11-β脫氫酶，大部分潑尼松在胎盤內(nèi)被滅活，對胎兒少有影響。孕期每日服用潑尼松等于或小于10mg，是一個(gè)較為通用的安全劑量。病情嚴(yán)重時(shí)可每日增至30～40mg，連續(xù)3～7d，逐漸減量。

地塞米松

FDA劃分為C類，目前尚無關(guān)于應(yīng)用地塞米松致胎兒畸形的報(bào)道。因?yàn)?1-β脫氫酶對地塞米松的滅活作用很弱，故地塞米松被廣泛應(yīng)用于孕周不足34周的早產(chǎn)兒，有明顯的促胎肺成熟的作用。

布地奈德

布地奈德是目前FDA批準(zhǔn)的唯一一個(gè)B級的吸入型皮質(zhì)激素

吸入劑、噴霧劑、聯(lián)合制劑

（普米克都保）（信必可）

目前尚無確切證據(jù)表明早期使用激素對胎兒有致畸作用。但孕婦不宜長期、大劑量應(yīng)用激素，否則可導(dǎo)致過期妊娠、宮內(nèi)發(fā)育遲緩，甚至宮內(nèi)死胎，還可增加母嬰感染的機(jī)會。

β2受體激動劑

選擇性作用于β2受體，具有直接擴(kuò)張支氣管平滑肌，增加纖毛運(yùn)動，降低血管通透性，抑制肥大細(xì)胞及嗜堿性細(xì)胞釋放過敏性介質(zhì)的作用，為治療支氣管哮喘急性發(fā)作的一線藥物。短效β2受體激動劑適用于所有類型的孕期哮喘。給藥途徑包括吸入、口服。常用藥物為沙丁胺醇、特布他林等。長效的β2受體激動劑屬于妊娠C類。常用藥物有沙美特羅、福莫特羅。特布他林FDA劃分為B類。本品最早用于治療哮喘，現(xiàn)亦用治療早產(chǎn)。特布他林能迅速通過胎盤，臍血中的藥物濃度平均為母血中的36%。動物實(shí)驗(yàn)和早期孕婦使用均未發(fā)現(xiàn)本品有致畸作用。

口服制劑劑量較大，可能引起孕婦心動過速、產(chǎn)后出血等。但以吸入方式治療用藥劑量少，直接作用于呼吸道，全身的不良反應(yīng)較少

沙丁胺醇

FDA劃分為C類。主要用于治療支氣管哮喘，在產(chǎn)科臨床有用于治療早產(chǎn)。沙丁胺醇能通過胎盤，動物實(shí)驗(yàn)表明：小鼠應(yīng)用本品，胎仔腭裂的發(fā)生率增高，與劑量成正相關(guān)。孕婦應(yīng)用本品可引起母嬰發(fā)生心動過速，以及出現(xiàn)一過性高血糖。由于沙丁胺醇可抑制子宮收縮，誘發(fā)產(chǎn)后出血，故分娩時(shí)應(yīng)避免使用。

M膽堿受體拮抗劑

M膽堿受體拮抗劑可抑制因理化因子激惹氣道膽堿能神經(jīng)末梢而引起的哮喘發(fā)作，也適用于因精神緊張、分娩勞累激惹迷走神經(jīng)而引起的哮喘發(fā)作。常用制劑為阿托品或異丙托溴銨的氣霧劑。

阿托品

FDA劃分為C類，產(chǎn)科臨床主要用于手術(shù)的麻醉前給藥和對胎兒進(jìn)行應(yīng)激試驗(yàn)。霧化吸入可通過抑制胎兒的迷走神經(jīng)，在12-15分鐘內(nèi)使胎心率增加10-35次/分。在人類，未發(fā)現(xiàn)本品有致畸作用。

可用于妊娠期痙攣性疼痛

異丙托溴銨

FDA劃分為B類，對支氣管平滑肌有較高的選擇性舒張作用，不良反應(yīng)比阿托品少，故更安全、有效。動物實(shí)驗(yàn)與人類，未見本品明顯致畸的報(bào)道。

氨茶堿

FDA劃分為C類。動物實(shí)驗(yàn)證明，孕鼠大劑量靜脈注射本品可引起胎仔爪趾畸形，但一般認(rèn)為在治療劑量范圍內(nèi)不會導(dǎo)致胎兒發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。

孕婦茶堿血藥濃度應(yīng)維持在5～12μg/mL，當(dāng)血藥濃度大于10μg/mL，可出現(xiàn)短暫的新生兒嘔吐、震顫和心動過速;當(dāng)血藥濃度＞30μg/mL時(shí)可引起嚴(yán)重中毒。應(yīng)密切監(jiān)測血藥濃度,靜脈使用氨茶堿多用于急性哮喘發(fā)作，目前尚未發(fā)現(xiàn)該類藥物有致畸作用.妊娠期給予緩釋茶堿是安全的(5～12μg/mL

).

多索茶堿

FDA劃分為C類。其作用和用途與氨茶堿相似，可供口服、肌內(nèi)注射和靜脈注射。據(jù)國外監(jiān)測資料，孕婦早期應(yīng)用本品，結(jié)果顯示其新生兒心血管畸形的發(fā)生率稍高，不排除與母親所患疾病相關(guān)。

妊娠期婦女慎用,哺乳期婦女禁用

白三烯受體拮抗劑

白三烯受體拮抗劑孟魯司特和扎魯司特屬妊娠B類藥物,可以減輕輕、中度持續(xù)哮喘患者的癥狀、改善肺功能、緩解支氣管痙攣,它們的應(yīng)用不增加早產(chǎn)危險(xiǎn)。目前對于白三烯調(diào)節(jié)劑的人類妊娠研究很有限,ACOG-ACAAI推薦只有在妊娠哮喘患者對其他藥物抵抗,并且在妊娠前已顯示其具有無可匹敵的療效,才考慮應(yīng)用白三烯受體拮抗劑

色苷酸鈉

是一種非皮質(zhì)激素類抗炎制劑，F(xiàn)DA劃分為B類。它不能直接舒張支氣管平滑肌，但對接觸各種變應(yīng)原引起的即發(fā)和遲發(fā)性哮喘反應(yīng)，皆有抑制作用。

其主要機(jī)制可能是抑制肥大細(xì)胞釋放介質(zhì)，一般用于慢性哮喘患者。在分娩前或接觸過敏原前作為預(yù)防哮喘發(fā)作效果較好。動物實(shí)驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)本品有致畸作用，