中國(guó)細(xì)胞和基因療法市場(chǎng)分析

中國(guó)細(xì)胞和基因療法市場(chǎng)分析

簡(jiǎn)介全球范圍內(nèi)，細(xì)胞和基因療法（CGT）不僅改變了人類治療遺傳疾病和疑難雜癥的方式，同時(shí)也正在顛覆整個(gè)制藥生態(tài)圈。至2019年底，全球共推出超過27種CGT產(chǎn)品，約990家公司從事下一代療法研發(fā)和商業(yè)化，全球CGT市場(chǎng)規(guī)模有望在2025年超過119.6億美元。對(duì)于志在贏占中國(guó)細(xì)胞和基因療法市場(chǎng)的國(guó)內(nèi)外企業(yè)，必須采用獨(dú)特的商業(yè)模式解決這些本土問題在強(qiáng)有力的政策支持下，中國(guó)已經(jīng)成為全球CGT發(fā)展的沃土，2017年至2019年期間共有1,000多項(xiàng)臨床試驗(yàn)已經(jīng)開展或正在進(jìn)行，中國(guó)政府授予數(shù)千項(xiàng)相關(guān)專利，位居全球第二。45家本土企業(yè)以及四家合資公司引領(lǐng)中國(guó)CGT生物技術(shù)行業(yè)蓬勃發(fā)展，并擁有獲批的CGT新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（IND）。盡管CGT行業(yè)繁榮發(fā)展，但外商投資監(jiān)管、報(bào)銷時(shí)間的不確定性、技術(shù)和知識(shí)產(chǎn)權(quán)本土化要求、醫(yī)療服務(wù)機(jī)構(gòu)的能力差異等中國(guó)CGT生態(tài)圈的多個(gè)環(huán)節(jié)，均為CGT產(chǎn)品的順利商業(yè)化帶來重大挑戰(zhàn)。對(duì)于志在贏占中國(guó)細(xì)胞和基因療法市場(chǎng)的國(guó)內(nèi)外企業(yè)，必須采用獨(dú)特的商業(yè)模式解決這些本土問題，并且需要圍繞市場(chǎng)準(zhǔn)入、監(jiān)管、產(chǎn)品組合與知識(shí)產(chǎn)權(quán)、以及商業(yè)化能力建立卓越發(fā)展框架，制定相應(yīng)戰(zhàn)略并衡量成效。此外，這些企業(yè)還應(yīng)考慮如何有效獲取日益豐富的本土創(chuàng)新技術(shù)，培養(yǎng)專業(yè)能力，依托生態(tài)圈合作在全球開發(fā)此類知識(shí)產(chǎn)權(quán)。本文將探究影響中國(guó)CGT行業(yè)的關(guān)鍵因素和主要趨勢(shì)，助力投資者、企業(yè)和研究人員塑造不斷創(chuàng)新且可持續(xù)發(fā)展的中國(guó)CGT行業(yè)，并且從中受益。應(yīng)對(duì)新冠疫情危機(jī)隨著全球新冠疫情危機(jī)繼續(xù)蔓延，并將持續(xù)數(shù)月或更長(zhǎng)時(shí)間，預(yù)計(jì)將為CGT行業(yè)帶來如下影響：CGT基礎(chǔ)生物醫(yī)學(xué)研究相關(guān)的資金支持會(huì)繼續(xù)增加。CGT不僅可能治療甚至治愈非傳染性的疑難雜癥，例如遺傳疾病或晚期腫瘤，也有可能通過恢復(fù)人體的自然免疫力防治新型傳染病。例如，一家致力于為遭受威脅生命的病毒性疾病患者開發(fā)細(xì)胞療法的波士頓公司AlloVir近期宣布，和美國(guó)貝勒醫(yī)學(xué)院合作開發(fā)針對(duì)新冠病毒的異體T細(xì)胞療法。在中國(guó)推動(dòng)CGT產(chǎn)品商業(yè)化的企業(yè)將面臨更多不確定性。正在開展或計(jì)劃中的臨床研究可能會(huì)被中斷，與國(guó)家藥品審評(píng)中心的溝通和監(jiān)管審批或?qū)⑼七t，涉及CGT生產(chǎn)原材料進(jìn)出口的供應(yīng)鏈可能受到影響，而且市場(chǎng)準(zhǔn)入相關(guān)事宜也將延期。企業(yè)需要重新調(diào)整其產(chǎn)品發(fā)布時(shí)間安排，基于對(duì)監(jiān)管審批流程、供應(yīng)鏈應(yīng)對(duì)能力和目標(biāo)醫(yī)院在降低新冠病毒影響的同時(shí)采用CGT產(chǎn)品的就緒度等方面的合理預(yù)估進(jìn)行調(diào)整。對(duì)于可預(yù)見的未來，企業(yè)應(yīng)當(dāng)采用更為靈活的上市規(guī)劃，迅速適應(yīng)市場(chǎng)情況變化，從而優(yōu)化產(chǎn)品發(fā)布計(jì)劃。當(dāng)前階段也為創(chuàng)新型用戶參與計(jì)劃的開展提供了良機(jī)。為了保持用戶的高參與度，企業(yè)還應(yīng)考慮采用數(shù)字化渠道進(jìn)行市場(chǎng)教育，同時(shí)也向目標(biāo)醫(yī)院和醫(yī)生提供大規(guī)模的CGT相關(guān)培訓(xùn)。這也是探索產(chǎn)業(yè)合作聯(lián)盟的契機(jī)，聯(lián)合推出具有成本效益的新藥上市計(jì)劃，與醫(yī)療器械公司進(jìn)行生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)化的協(xié)作，與醫(yī)療數(shù)據(jù)公司共同開發(fā)數(shù)據(jù)和證據(jù)，與患者組織和支付方共同探討市場(chǎng)準(zhǔn)入事宜。推動(dòng)中國(guó)細(xì)胞與基因療法發(fā)展的主要因素

推動(dòng)中國(guó)CGT行業(yè)繁榮發(fā)展的三大關(guān)鍵因素包括：1.更加清晰的監(jiān)管規(guī)定以及行業(yè)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范2.中國(guó)參與的全球多中心臨床研究數(shù)量增多，助推臨床研究基礎(chǔ)設(shè)施不斷成熟3.政企合作推動(dòng)基礎(chǔ)生物醫(yī)學(xué)研究向高度創(chuàng)新化的CGT知識(shí)產(chǎn)權(quán)發(fā)展，促使生態(tài)圈迅速發(fā)展以下是對(duì)這些因素的深入研究與分析：前所未有的政策支持和推廣力度2016年，美國(guó)三名患有復(fù)發(fā)或難治性急性淋巴細(xì)胞白血病的患者在JunoTherapeutics的JCAR015二期臨床試驗(yàn)期間死亡，促使美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）發(fā)布了有關(guān)CGT產(chǎn)品開發(fā)和審批流程的五項(xiàng)綜合性法規(guī)。中國(guó)CGT監(jiān)管進(jìn)程也有著驚人的相似之處。來自中國(guó)陜西的21歲大學(xué)生魏則西身患罕見腫瘤，在一家醫(yī)院接受了幾輪未經(jīng)監(jiān)管審批的免疫療法后，最終于2016年4月去世。此事引發(fā)公眾聲討，促使政府突然對(duì)CGT研究和臨床應(yīng)用實(shí)施19個(gè)月的禁令。2018年至2019年，中國(guó)政府由國(guó)家衛(wèi)健委（NHC）和國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）牽頭，出臺(tái)了一系列政策，逐步加強(qiáng)CGT行業(yè)監(jiān)管工作（圖1），這些政策進(jìn)一步明確了不同機(jī)構(gòu)承擔(dān)的相應(yīng)責(zé)任：確定自體細(xì)胞療法的監(jiān)管路徑，例如，嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法（CAR-T）由國(guó)家藥品監(jiān)督管理局按照生物制劑進(jìn)行監(jiān)管，并可能通過臨床試驗(yàn)簡(jiǎn)化審查加速獲批。確定體細(xì)胞療法的雙軌批準(zhǔn)機(jī)制，體細(xì)胞療法作為醫(yī)藥產(chǎn)品由國(guó)家藥品監(jiān)督管理局審批，作為醫(yī)療技術(shù)則由國(guó)家衛(wèi)健委審批符合資質(zhì)的試點(diǎn)機(jī)構(gòu)。生殖細(xì)胞可在14日內(nèi)進(jìn)行體外基因編輯研究，但嚴(yán)禁臨床應(yīng)用。建立初步的自體細(xì)胞療法技術(shù)生產(chǎn)及合格標(biāo)準(zhǔn)（2018年中國(guó)醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會(huì)發(fā)布指南草案）。據(jù)此，中國(guó)的研發(fā)公司和醫(yī)療機(jī)構(gòu)目前可以遵循更加透明的監(jiān)管框架，以獲得CGT療法的監(jiān)管審批；擁有針對(duì)重大疾病的CGT治療產(chǎn)品和/或已經(jīng)獲得國(guó)家戰(zhàn)略資金的機(jī)構(gòu)可以受益于快速注冊(cè)流程。例如，科濟(jì)生物、南京傳奇、上海恒潤(rùn)達(dá)生生物科技等本土企業(yè)的CAR-T項(xiàng)目進(jìn)入優(yōu)先審查流程，并且有可能基于二期臨床研究獲得新藥申請(qǐng)批準(zhǔn)（NDA）。CGT臨床研究基礎(chǔ)日漸成熟中國(guó)擁有大量適合CGT療法的患者，而許多產(chǎn)品主要針對(duì)發(fā)病率較低的癥狀，因此中國(guó)對(duì)CGT臨床試驗(yàn)和后續(xù)商業(yè)化頗具吸引力。據(jù)估計(jì)，中國(guó)患有遺傳疾病的人數(shù)達(dá)5,700萬，是美國(guó)（1200萬）的4.4倍之多。除了在CGT臨床研究總數(shù)方面位居全球第二，中國(guó)在CAR-T等類別中已成為全球最大的臨床研究發(fā)起國(guó)家（圖2）。盡管其中90%以上仍處于研究者發(fā)起的臨床研究（IIT）和一期臨床試驗(yàn)階段，但在快速審批流程的推動(dòng)下，獲得良好療效的研究將會(huì)迅速推進(jìn)至注冊(cè)臨床研究（二期或三期）。各企業(yè)開始注意到，2017年至2019年，超過170項(xiàng)針對(duì)CGT等生物制劑項(xiàng)目的國(guó)際多中心臨床研究（多為二期或三期研究）啟動(dòng)，而中國(guó)成為全球熱點(diǎn)注冊(cè)地區(qū)。這表明，更多跨國(guó)計(jì)劃在中國(guó)啟動(dòng)臨床研究的企業(yè)必須提前制定計(jì)劃，權(quán)衡在中國(guó)進(jìn)行研究對(duì)推進(jìn)全球臨床項(xiàng)目發(fā)揮的作用。公司已將中國(guó)作為推出其創(chuàng)新產(chǎn)品的首發(fā)市場(chǎng)之一，而此前通常是在美國(guó)、歐盟和日本首發(fā)。臨床研究規(guī)模不斷擴(kuò)大，有助于中國(guó)頂尖的腫瘤和遺傳疾病治療中心成為收集本土診治證據(jù)的首個(gè)接觸點(diǎn)，積累CGT治療實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。計(jì)劃在中國(guó)啟動(dòng)臨床研究的企業(yè)必須提前制定計(jì)劃，充分考慮當(dāng)?shù)刈?cè)要求，利用本土數(shù)據(jù)的價(jià)值和可靠性，盡早獲得醫(yī)生認(rèn)可，權(quán)衡在中國(guó)進(jìn)行研究對(duì)推進(jìn)全球臨床項(xiàng)目發(fā)揮的作用。不斷完善的生態(tài)圈助推創(chuàng)新和產(chǎn)業(yè)化支持性的政策環(huán)境加速了整個(gè)CGT生態(tài)圈的形成，并以前所未有的速度開發(fā)專利，建立細(xì)胞儲(chǔ)存和生產(chǎn)設(shè)施等區(qū)域基礎(chǔ)設(shè)施，形成學(xué)術(shù)界、生物技術(shù)公司和政府之間的多邊合作，共同制定行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，并推動(dòng)民營(yíng)資本流入（圖3）。領(lǐng)先的本土生物技術(shù)公司處于這一生態(tài)圈的核心，并積極與價(jià)值鏈中的所有關(guān)鍵利益相關(guān)方共建生態(tài)圈。創(chuàng)業(yè)熱潮在上述CGT政策的支持下，發(fā)展迅猛的本土生物醫(yī)療研究已創(chuàng)造3,000多項(xiàng)與細(xì)胞和基因療法相關(guān)的專利。許多頂尖研究機(jī)構(gòu)的關(guān)鍵意見領(lǐng)袖向本土生物技術(shù)公司提供這些專利的授權(quán)許可，讓他們進(jìn)行進(jìn)一步研發(fā)。例如，2016年，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院（CAMS）血液學(xué)研究所副所長(zhǎng)王建祥團(tuán)隊(duì)以870萬美元向中源協(xié)和出售了兩項(xiàng)CAR-T制備技術(shù)專利，這兩項(xiàng)技術(shù)專門針對(duì)急性淋巴母細(xì)胞性白血?。ˋLL）治療的CD33和CD19（CD全稱白細(xì)胞分化抗原，CD33和CD19均是為人熟知的血源性腫瘤相關(guān)表面抗原）。其他關(guān)鍵意見領(lǐng)袖則通過自己的生物技術(shù)公司推進(jìn)這些專利的商業(yè)化進(jìn)程。例如，北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授魏文勝利用Crispr-Cas9技術(shù)開展高通量基因篩選研究，并于2015年創(chuàng)立了博雅輯因。該初創(chuàng)公司擁有多個(gè)基因編輯資產(chǎn)，其中一項(xiàng)專門針對(duì)Β-地中海貧血的產(chǎn)品正在準(zhǔn)備新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。該公司A輪獲得1,000萬美元投資，PRE-B輪獲得3,500萬美元風(fēng)投資金。另一方面，依托創(chuàng)新技術(shù)和海外知名團(tuán)隊(duì)的初創(chuàng)企業(yè)也能獲得來自本土知名投資者的大量資金，部分企業(yè)甚至能在頭幾輪中獲得巨額融資。例如，Juno和藥明康德的合資公司藥明巨諾在A輪融資中獲得淡馬錫及其他投資者的9,000萬美元資金。25該公司現(xiàn)已成為CAR-T治療領(lǐng)域的領(lǐng)軍者，并且其進(jìn)入優(yōu)先審評(píng)范圍的產(chǎn)品也在準(zhǔn)備中。26合作進(jìn)行時(shí)本土生物技術(shù)公司與行業(yè)協(xié)會(huì)積極合作，共同制定產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)流程標(biāo)準(zhǔn)，以引導(dǎo)行業(yè)發(fā)展。例如，領(lǐng)先的干細(xì)胞初創(chuàng)企業(yè)賽萊拉27與中國(guó)醫(yī)藥質(zhì)量管理協(xié)會(huì)合作，推動(dòng)建立干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)生產(chǎn)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。與此同時(shí)，地方政府與行業(yè)領(lǐng)軍企業(yè)成立聯(lián)盟，攜手推進(jìn)區(qū)域基礎(chǔ)設(shè)施建設(shè)。中國(guó)政府計(jì)劃在未來三年內(nèi)建設(shè)超過15個(gè)區(qū)域干細(xì)胞中心，每個(gè)中心的干細(xì)胞樣本庫(kù)容將達(dá)到500萬至2,000萬，從而為本土科學(xué)研究、臨床試驗(yàn)和未來的商業(yè)化提供樣本儲(chǔ)存和生產(chǎn)服務(wù)支持?？鐕?guó)生物技術(shù)公司也在加快與本土公司合作，通過授權(quán)許可及合資企業(yè)形式開展合作，以保障產(chǎn)品注冊(cè)速度，獲取本地化的生產(chǎn)和商業(yè)化能力。例如復(fù)星/Kite和Juno/藥明康德。此外，強(qiáng)生/南京傳奇等其他合作形式則是側(cè)重于通過本土創(chuàng)新技術(shù)的授權(quán)許可協(xié)議，實(shí)現(xiàn)全球商業(yè)化（圖4）。隨著細(xì)胞療法的第一次商業(yè)化浪潮即將到來，賽默飛、通用、TerumoBCT和美天旎等試劑和設(shè)備供應(yīng)商紛紛與CGT企業(yè)展開密切合作，推進(jìn)細(xì)胞治療流程自動(dòng)化和產(chǎn)業(yè)化。例如，通用與西比曼（CBMG）達(dá)成戰(zhàn)略合作伙伴關(guān)系，共同建立端到端智能細(xì)胞治療生產(chǎn)卓越中心。此類合作關(guān)系將發(fā)揮至關(guān)重要的作用，有力推動(dòng)勞動(dòng)密集型細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)流程向低成本高效率的規(guī)?；逃蒙a(chǎn)流程轉(zhuǎn)型。

應(yīng)對(duì)細(xì)胞與基因療法挑戰(zhàn)，制定制勝策略

盡管政策、市場(chǎng)和生態(tài)圈等因素大力推動(dòng)中國(guó)CGT行業(yè)迅猛發(fā)展，但不確定性和挑戰(zhàn)依然存在，其中包括：遺傳資源受到嚴(yán)格保護(hù)和監(jiān)管競(jìng)爭(zhēng)日益激烈的CGT產(chǎn)品管線，尤其是自體細(xì)胞療法方面，且適應(yīng)癥和靶標(biāo)相對(duì)集中本土監(jiān)管和市場(chǎng)準(zhǔn)入存在高度不確定性醫(yī)療服務(wù)機(jī)構(gòu)系統(tǒng)缺乏應(yīng)用CGT治療產(chǎn)品的能力有意拓展中國(guó)CGT市場(chǎng)的企業(yè)需要制定制勝策略，順利應(yīng)對(duì)這些挑戰(zhàn)，同時(shí)還應(yīng)明確產(chǎn)品開發(fā)和商業(yè)化計(jì)劃?？煽紤]以解決下列問題作為切入點(diǎn)：市場(chǎng)準(zhǔn)入：鑒于當(dāng)前針對(duì)外國(guó)實(shí)體開展CGT投資以及使用中國(guó)人遺傳資源的政策限制，可采用哪些準(zhǔn)入模式？是否有機(jī)會(huì)通過與本土企業(yè)的合作進(jìn)入市場(chǎng)？產(chǎn)品和專利組合：哪些因素推動(dòng)在中國(guó)實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品差異化？是否存在切實(shí)可行的機(jī)會(huì)獲取當(dāng)?shù)貏?chuàng)新技術(shù)以實(shí)現(xiàn)全球性開發(fā)？監(jiān)管路徑：哪些因素可優(yōu)化在中國(guó)的審評(píng)審批，最大限度加快上市速度？是否有可能為患者和醫(yī)生制定提前獲取治療計(jì)劃？商業(yè)發(fā)展能力：哪些因素阻礙CGT產(chǎn)品在中國(guó)充分發(fā)揮商用潛力？需要哪些獨(dú)特解決方案和能力。以推動(dòng)CGT治療產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)盈利？以下是針對(duì)這些問題的潛在解決方案：借助合作關(guān)系進(jìn)入受保護(hù)的CGT行業(yè)除了在CGT治療產(chǎn)品的監(jiān)管審批要求方面取得顯著進(jìn)展外，中國(guó)還制定了整體的監(jiān)管框架，以保護(hù)并推動(dòng)國(guó)內(nèi)CGT行業(yè)發(fā)展，主要監(jiān)管措施包括對(duì)市場(chǎng)準(zhǔn)入、資料轉(zhuǎn)移和數(shù)據(jù)隱私實(shí)施各種限制。企業(yè)需要了解以下內(nèi)容：規(guī)避負(fù)面清單商務(wù)部和國(guó)家發(fā)改委發(fā)布的2019年版負(fù)面清單主要禁止外商投資“人體干細(xì)胞、基因診斷與（基因）治療技術(shù)開發(fā)和應(yīng)用”。但鑒于不同類型的CGT治療產(chǎn)品，實(shí)際上卻是由國(guó)家藥品監(jiān)督管理局和科技部負(fù)責(zé)政策解釋和實(shí)施工作。例如，CAR-T等自體細(xì)胞療法可以通過合資企業(yè)方式進(jìn)入市場(chǎng)（復(fù)星/Kite），而渤健的Spinraza（一種控制mRNA剪接和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元生存蛋白表達(dá)的核苷酸類藥物）等特定生物治療方案被允許作為非基因療法由渤健生物獨(dú)立完成在國(guó)內(nèi)的上市申請(qǐng)和商業(yè)化。為了有效規(guī)避負(fù)面清單，希望進(jìn)軍中國(guó)市場(chǎng)的外國(guó)實(shí)體需要積極咨詢政府機(jī)構(gòu)，并向其傳達(dá)相關(guān)信息，以了解有關(guān)限制措施是否將會(huì)且必須適用于其產(chǎn)品。因此，他們應(yīng)當(dāng)評(píng)估并選擇準(zhǔn)入方案：全資（渤?。?、合資（Kite/復(fù)星）、少數(shù)股權(quán)投資（諾華/西比曼）以及商業(yè)授權(quán)許可協(xié)議（楊森/南京傳奇合作的LCAR-B38M）等等。選擇恰當(dāng)?shù)氖袌?chǎng)準(zhǔn)入模式上述絕大多數(shù)模式是利用與本土企業(yè)的合作關(guān)系，不僅能夠幫助外國(guó)實(shí)體規(guī)避政策壁壘，還能為他們提供其他戰(zhàn)略優(yōu)勢(shì)，其中包括渠道資源和政府關(guān)系（Kite/復(fù)星）、全新生產(chǎn)技術(shù)（諾華/西比曼）以及本土創(chuàng)新CGT資產(chǎn)（楊森/南京傳奇）?？紤]采用何種進(jìn)入模式時(shí)，除了評(píng)估合作關(guān)系帶來的潛在利益，企業(yè)還應(yīng)研究如何通過以下方式有效降低本地風(fēng)險(xiǎn)：綜合運(yùn)用合同協(xié)議、項(xiàng)目管理和供應(yīng)鏈模式保障其核心知識(shí)產(chǎn)權(quán)和專業(yè)能力，同時(shí)確保本地化生產(chǎn)的質(zhì)量一致性實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)基礎(chǔ)架構(gòu)適當(dāng)本土化，同時(shí)限制患者層面的遺傳信息向海外轉(zhuǎn)移，從而降低遺傳數(shù)據(jù)合規(guī)風(fēng)險(xiǎn)。越來越多本土生物技術(shù)公司正在改善其生產(chǎn)能力、知識(shí)產(chǎn)權(quán)實(shí)踐和質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)等核心競(jìng)爭(zhēng)力，因此相關(guān)合作或?qū)⒗^續(xù)加強(qiáng)。例如，依托賽默飛的云數(shù)據(jù)管理基礎(chǔ)架構(gòu)科學(xué)數(shù)據(jù)平臺(tái)（PlatformforScience），藝妙神州正在搭建數(shù)字細(xì)胞治療追蹤平臺(tái)。西比曼致力于建立采用數(shù)字解決方案、半自動(dòng)化和分析技術(shù)的細(xì)胞療法智慧工廠，這表明本土領(lǐng)軍企業(yè)已經(jīng)處于細(xì)胞療法產(chǎn)業(yè)化的最前沿。調(diào)整密集的產(chǎn)品計(jì)劃：推動(dòng)產(chǎn)品多元化，應(yīng)對(duì)國(guó)內(nèi)需求缺口大多數(shù)CGT產(chǎn)品被定位為治療遺傳疾病或晚期血液疾病等疑難雜癥的一次性治療手段，患者數(shù)量相對(duì)較少。這就意味著CGT企業(yè)需要有效的產(chǎn)品組合實(shí)現(xiàn)可持續(xù)發(fā)展，例如針對(duì)多種疾病推出不同類型產(chǎn)品。CGT產(chǎn)品也必須與針對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的生物腫瘤免疫產(chǎn)品競(jìng)爭(zhēng)。然而這些療法只能有效減緩疾病惡化，而不具備治愈作用。中國(guó)目前的細(xì)胞療法臨床研究仍有較大改善和創(chuàng)新空間。目前相對(duì)密集，以CAR-T為例，超過69%的研究針對(duì)淋巴瘤或白血病等血液類腫瘤，其中54%以上以CD19為靶標(biāo)。因此，企業(yè)必須建立更具差異化的創(chuàng)新產(chǎn)品線，并且應(yīng)當(dāng)：考慮針對(duì)更多特定的本土未滿足需求的疾病，原因在于中國(guó)患者擁有不同的疾病圖譜。例如，2006年推出的安科瑞是全球首個(gè)溶瘤腺病毒藥物，用于治療鼻咽癌，而鼻咽癌在中國(guó)的發(fā)病率較高。在腫瘤方面，中國(guó)和美國(guó)不同類型的腫瘤患病率存在諸多差異（圖5）。除了海外技術(shù)轉(zhuǎn)移外，還應(yīng)更加積極主動(dòng)地獲取本土科技創(chuàng)新技術(shù)（圖6a和6b），將療法和新一代創(chuàng)新技術(shù)相結(jié)合（如異體和自體細(xì)胞療法）。企業(yè)需要加強(qiáng)其本土市場(chǎng)信息收集和醫(yī)務(wù)類實(shí)踐，深入挖掘中國(guó)市場(chǎng)的獨(dú)特治療機(jī)遇。此外，他們還應(yīng)進(jìn)一步加深與本土研究團(tuán)體的聯(lián)系，不僅通過傳統(tǒng)的業(yè)務(wù)拓展或授權(quán)許可活動(dòng)，同時(shí)也要考慮合作研究、風(fēng)險(xiǎn)投資等方式，甚至是提供CGT合同研究服務(wù)，以加快新技術(shù)的鑒定和驗(yàn)證。加快注冊(cè)和提前治療的機(jī)會(huì)CGT治療極有可能從根本上改變治療模式，甚至治愈多種疑難雜癥，這意味著確實(shí)存在加速CGT產(chǎn)品注冊(cè)的可能性（圖7）。因?yàn)榘凑諊?guó)內(nèi)政策規(guī)定，滿足迫切臨床需求的治療手段可以進(jìn)行優(yōu)先審評(píng)。德勤在之前的一系列白皮書中探討了加速產(chǎn)品注冊(cè)的各種策略。負(fù)責(zé)處理CGT項(xiàng)目的監(jiān)管事務(wù)專員需與國(guó)家藥品審評(píng)中心積極溝通，以了解未滿足的臨床需求，并利用現(xiàn)有的臨床研究數(shù)據(jù)以及真實(shí)世界證據(jù)（RWE），證實(shí)正在探討中的療法具有顛覆性和安全性，從而加快本土產(chǎn)品注冊(cè)。與此同時(shí)，各企業(yè)還應(yīng)研究在注冊(cè)前為中國(guó)本地患者開展早期使用方案。在海南博鰲樂城國(guó)際醫(yī)療旅游先行區(qū)，經(jīng)海南省藥監(jiān)局批準(zhǔn)后，即可獲取未經(jīng)國(guó)家藥品審評(píng)中心批準(zhǔn)的臨床急需藥品，生成的真實(shí)世界數(shù)據(jù)則可用于后續(xù)的新藥申請(qǐng)備案。截至2020年1月，樂城試點(diǎn)區(qū)已為253位患者提供了來自十多家跨國(guó)公司的51種藥品和醫(yī)療器械，其中包括默沙東的Keytruda（一種檢查點(diǎn)抑制劑）。上海新虹橋國(guó)際醫(yī)學(xué)中心等其他城市也開展類似試點(diǎn)，由于當(dāng)?shù)蒯t(yī)療體系的成熟度較高，因此為CGT的提前治療項(xiàng)目創(chuàng)造了更好的前景。把握CGT機(jī)遇，實(shí)現(xiàn)商業(yè)成功恰當(dāng)?shù)氖袌?chǎng)進(jìn)入模式、最優(yōu)的產(chǎn)品和知識(shí)產(chǎn)權(quán)組合，以及加快的藥品注冊(cè)策略僅是第一步。為了有效把握機(jī)遇在中國(guó)CGT行業(yè)獲得商業(yè)成功，企業(yè)必須提前計(jì)劃，精心準(zhǔn)備產(chǎn)品發(fā)布。事實(shí)上，相較于傳統(tǒng)藥品，CGT產(chǎn)品的規(guī)劃應(yīng)當(dāng)提前較長(zhǎng)一段時(shí)間，從而確保醫(yī)療服務(wù)提供方經(jīng)過充分培訓(xùn)，能夠熟練使用CGT產(chǎn)品，供應(yīng)鏈基礎(chǔ)設(shè)施能夠恰當(dāng)本地化，以生產(chǎn)出優(yōu)質(zhì)的CGT產(chǎn)品，以及可采用分期付款等創(chuàng)新化支付方式推動(dòng)患者獲得有效治療。企業(yè)應(yīng)當(dāng)采取的關(guān)鍵舉措包括：圍繞CGT的優(yōu)化應(yīng)用構(gòu)建醫(yī)療服務(wù)提供者能力網(wǎng)絡(luò)。CAR-T或干細(xì)胞等諸多CGT產(chǎn)品與傳統(tǒng)治療手段存在諸多差異。CGT產(chǎn)品往往面臨非常嚴(yán)格的患者招募標(biāo)準(zhǔn)，并需要護(hù)理、重癥監(jiān)護(hù)室、神經(jīng)科、藥劑科等組成跨科室團(tuán)隊(duì)，妥善提供治療前后的醫(yī)療服務(wù)。此外，這些產(chǎn)品還需要主治醫(yī)生和患者進(jìn)行密切溝通，以應(yīng)對(duì)患者對(duì)這種療法的較高治療期望。由于國(guó)內(nèi)存在特有的挑戰(zhàn)，在中國(guó)實(shí)現(xiàn)這些目標(biāo)并非易事，這些挑戰(zhàn)包括：缺乏健全的全國(guó)轉(zhuǎn)診制度。中國(guó)仍然缺乏全國(guó)層面完善的專科治療轉(zhuǎn)診制度，導(dǎo)致轉(zhuǎn)診不足或不適合細(xì)胞療法的患者轉(zhuǎn)診。缺乏經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)療專業(yè)人員和跨領(lǐng)域合作。中國(guó)公立醫(yī)院普遍缺乏以患者為中心的多科室合作機(jī)制，但此類合作對(duì)處理不良反應(yīng)等情況下的細(xì)胞療法甚至更為關(guān)鍵。由于患者管理能力有限，醫(yī)療專業(yè)人員通常較少與患者進(jìn)行充分交流。這可能導(dǎo)致患者在治療過程中經(jīng)常出現(xiàn)依從問題（如患者在血液成分分離前誤用免疫抑制劑，從而影響分離質(zhì)量），治療效果欠佳缺乏成熟完善的電子病歷系統(tǒng)。大多數(shù)醫(yī)院的電子病歷系統(tǒng)存在不夠協(xié)同一致的問題，數(shù)據(jù)整合和共享不足。然而，它們對(duì)追蹤復(fù)雜的CGT治療流程至關(guān)重要。生產(chǎn)商應(yīng)未雨綢繆，盡早做好規(guī)劃應(yīng)對(duì)這些挑戰(zhàn)。即使在臨床試驗(yàn)階段，企業(yè)也應(yīng)根據(jù)完善的預(yù)設(shè)標(biāo)準(zhǔn)（圖8）謹(jǐn)慎選擇不同地區(qū)的醫(yī)院進(jìn)行臨床研究。他們需要評(píng)估能否和這些醫(yī)院合作，共同制定關(guān)于招募評(píng)估、知情書討論、治療流程和跨科室協(xié)調(diào)最佳實(shí)踐的知情書操作手冊(cè)。滿足要求的醫(yī)院可以建成區(qū)域卓越中心，向周邊醫(yī)院宣傳普及CGT標(biāo)準(zhǔn)療法。此外，企業(yè)還應(yīng)制定有效的患者篩選和轉(zhuǎn)診流程，幫助這些卓越中心建立合適的本地轉(zhuǎn)診網(wǎng)絡(luò)。端到端生產(chǎn)流程的早期原型設(shè)計(jì)。細(xì)胞療法臨床試驗(yàn)過渡到商業(yè)化生產(chǎn)要求企業(yè)建立高度標(biāo)準(zhǔn)化的工業(yè)生產(chǎn)流程，但順利獲得監(jiān)管審批的企業(yè)卻通常難以預(yù)測(cè)商業(yè)化生產(chǎn)面臨的挑戰(zhàn)并為此做好準(zhǔn)備。以Zynteglo的延期上市為例，一家開發(fā)創(chuàng)新基因療法產(chǎn)品的美國(guó)生物技術(shù)公司BluebirdBio開發(fā)了專門針對(duì)β-地中海貧血基因治療產(chǎn)品Zynteglo，該公司在2019年取得了歐盟的基因療法監(jiān)管審批，但卻因生產(chǎn)規(guī)范問題不得不將上市時(shí)間推遲至2020年。為了解決這一問題，細(xì)胞治療產(chǎn)品企業(yè)必須早在研發(fā)階段加速端到端生產(chǎn)和物流流程的原型設(shè)計(jì)。具體而言，生產(chǎn)商需要制定流程在無污染的環(huán)境中實(shí)現(xiàn)高活力的細(xì)胞高產(chǎn)，還應(yīng)在此過程中將某些勞動(dòng)密集型步驟自動(dòng)化，縮短時(shí)間的同時(shí)也降低批次差異。此外，生產(chǎn)商還應(yīng)保障流程的靈活性，例如保持模塊化和可編程性，以便利用所積累的知識(shí)挖掘可以改進(jìn)的新領(lǐng)域，推動(dòng)流程的進(jìn)一步優(yōu)化。特別是針對(duì)自體細(xì)胞療法，生廠商應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎評(píng)估醫(yī)療器械公司為流程中關(guān)鍵步驟提供的解決方案，包括細(xì)胞分離、活化、轉(zhuǎn)染、擴(kuò)增等（圖9）。另一方面，醫(yī)療器械公司需要強(qiáng)化產(chǎn)品組合，與CGT戰(zhàn)略合作伙伴共同推動(dòng)開展更多價(jià)值示范項(xiàng)目，并探索創(chuàng)新收入模式，例如基于獲取規(guī)模/成本收益的能力開展特定的風(fēng)險(xiǎn)分?jǐn)傢?xiàng)目。此外，生產(chǎn)商也應(yīng)進(jìn)行人力資本建設(shè)，擁有掌握CGT所需各種生產(chǎn)專業(yè)知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)的人才。有效平衡產(chǎn)品價(jià)值與本土支付能力。細(xì)胞和基因療法能夠通過可能的一次性治療帶來持久的臨床效益。此類療法的獨(dú)特臨床表現(xiàn)也意味著支付方和患者需付出高額前期成本。就靶向白血病/淋巴瘤的CAR-T治療產(chǎn)品Kymriah而言，在美國(guó)進(jìn)行一次性治療的價(jià)格為475,000美元，46是中國(guó)人均GDP（2019年為10,276美元）的46倍。除了大多數(shù)中國(guó)人的支付能力較低的原因外，盡管國(guó)家醫(yī)保目錄逐步為更多創(chuàng)新治療產(chǎn)品提供資金支持，CGT療法進(jìn)入醫(yī)保仍然存在高度不確定性，并且可能被要求大幅降價(jià)以進(jìn)入醫(yī)保目錄（2018-2019年多輪國(guó)家醫(yī)保目錄談判中降價(jià)60~70%）。企業(yè)必須多管齊下，推動(dòng)患者獲取有效治療，同時(shí)確保其CGT產(chǎn)品能在中國(guó)保持長(zhǎng)期可持續(xù)發(fā)展：提前制定本地?cái)?shù)據(jù)和證據(jù)收集計(jì)劃（例如在臨床試驗(yàn)階段積累長(zhǎng)期患者隨訪信息），以便與當(dāng)?shù)嘏R床專家盡早討論其CGT產(chǎn)品的獨(dú)特價(jià)值。開展活動(dòng)，向本土企業(yè)有效傳達(dá)其CGT產(chǎn)品的獨(dú)特價(jià)值主張，從而通過與臨床專家、患者倡議組織、真實(shí)世界數(shù)據(jù)企業(yè)和健康經(jīng)濟(jì)學(xué)專家合作，助推市場(chǎng)準(zhǔn)入。利用省級(jí)重疾計(jì)劃、患者援助計(jì)劃、非政府組織捐款等多種資金獲取方式，解決支付能力缺口，同時(shí)積極為國(guó)家醫(yī)保目錄談判做好準(zhǔn)備（圖10）。探索創(chuàng)新支付模式，解決當(dāng)?shù)乩嫦嚓P(guān)方擔(dān)心的問題，包括治療總費(fèi)用高、前期支付負(fù)擔(dān)重、臨床效果不確定或患者糾紛風(fēng)險(xiǎn)等。針對(duì)這一方面，企業(yè)可以借鑒美國(guó)、歐盟和日本采取的多種創(chuàng)新支付模式（圖11）。針對(duì)不同的市