常見(jiàn)病診療規(guī)范經(jīng)驗(yàn)總結(jié)-胰島素抵抗相關(guān)臨床問(wèn)題專家共識(shí) 2023版

——胰島素抵抗相關(guān)臨床問(wèn)題專家共識(shí)2023版胰島素抵抗不僅是2型糖尿?。╰ype2diabetesmellitus，T2DM）、非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholicfattyliverdisease，NAFLD）、多囊卵巢綜合征（polycysticovariansyndrome，PCOS）、動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。╝theroscleroticcardiovasculardisease，ASCVD）等慢性代謝相關(guān)性疾病的“共同土壤”，還是一些少見(jiàn)病和罕見(jiàn)病的病理生理學(xué)基礎(chǔ)。胰島素抵抗在臨床上極為常見(jiàn)。美國(guó)國(guó)家健康和營(yíng)養(yǎng)調(diào)查結(jié)果顯示，18~44歲成人中約40%存在胰島素抵抗。美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)院認(rèn)為，美國(guó)的T2DM患者中超過(guò)90%存在胰島素抵抗。國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)研究顯示，中國(guó)≥25歲成人胰島素抵抗的標(biāo)化患病率為29.22%。科學(xué)評(píng)估和管理胰島素抵抗具有重要意義。有鑒于此，中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)組織專家在2018年發(fā)布的《胰島素抵抗評(píng)估方法和應(yīng)用的專家指導(dǎo)意見(jiàn)》基礎(chǔ)上，編寫了《胰島素抵抗相關(guān)臨床問(wèn)題專家共識(shí)（2022版）》，以期增進(jìn)廣大臨床醫(yī)師對(duì)胰島素抵抗的認(rèn)識(shí)和管理水平，改善臨床療效和患者預(yù)后。共識(shí)主要推薦意見(jiàn)見(jiàn)表1。表1

主要推薦意見(jiàn)表推薦序號(hào)推薦意見(jiàn)推薦級(jí)別（強(qiáng)度）證據(jù)水平（質(zhì)量）1對(duì)超重/肥胖、糖尿病、高血壓、ASCVD、NAFLD等患者應(yīng)評(píng)估胰島素抵抗ⅡaB2臨床醫(yī)師可根據(jù)使用目的和條件等具體情況選擇胰島素抵抗的評(píng)估方法ⅠB3建議對(duì)胰島素抵抗者充分評(píng)估心血管風(fēng)險(xiǎn)及糖尿病風(fēng)險(xiǎn)，并行心血管疾病和糖尿病的篩查ⅠA4不論是否合并糖尿病，建議胰島素抵抗者都應(yīng)進(jìn)行生活方式干預(yù)，并貫穿于疾病管理的始終ⅠA5胰島素抵抗患者每日熱卡減少12%以上（消瘦者除外），超重/肥胖的胰島素抵抗患者每日熱卡減少20%~30%以使體重降低5%以上ⅠB6建議胰島素抵抗者減少飽和脂肪、反式脂肪的攝入；控制碳水化合物總量，減少高升糖指數(shù)食物；控制果糖攝入；總膳食纖維攝入量不低于35g/d，或補(bǔ)充膳食纖維15g/dⅠA7建議胰島素抵抗者保持每周至少150min中等強(qiáng)度的有氧運(yùn)動(dòng)，并與抗阻運(yùn)動(dòng)結(jié)合ⅠA8合并T2DM的胰島素抵抗患者建議給予二甲雙胍治療；如血糖不達(dá)標(biāo)，在沒(méi)有禁忌證的情況下，建議聯(lián)合TZD或PPAR泛激動(dòng)劑ⅠA9合并T2DM的胰島素抵抗患者，如存在ASCVD或ASCVD高風(fēng)險(xiǎn)，建議聯(lián)合具有心血管獲益證據(jù)的GLP-1RA或SGLT2iⅠA10糖尿病前期、T2DM伴胰島素抵抗患者，如既往出現(xiàn)短暫性腦缺血發(fā)作或卒中，建議聯(lián)合吡格列酮，以降低卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)；如存在ASCVD或ASCVD高風(fēng)險(xiǎn)，建議聯(lián)合可降低卒中風(fēng)險(xiǎn)的GLP-1RAⅠA11合并T2DM的胰島素抵抗患者，如存在心力衰竭，建議聯(lián)合SGLT2iⅠA12合并T2DM的胰島素抵抗患者，如存在慢性腎臟病，建議聯(lián)合具有腎臟獲益證據(jù)的SGLT2i或GLP-1RA（優(yōu)先選擇SGLT2i）ⅠA13合并PCOS的胰島素抵抗患者，可在生活方式干預(yù)的基礎(chǔ)上使用二甲雙胍、TZD或PPAR泛激動(dòng)劑ⅡbB14肥胖的胰島素抵抗患者，如生活方式干預(yù)不能控制體重，可使用減重藥物ⅡbB15重度肥胖的胰島素抵抗患者，如生活方式干預(yù)聯(lián)合減重藥物不能控制體重，可在充分評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)和獲益的情況下行減重手術(shù)ⅡaB注：參考美國(guó)心臟病學(xué)學(xué)院與美國(guó)心臟學(xué)2015年聯(lián)合制訂的心血管疾病一級(jí)預(yù)防指南的推薦級(jí)別和證據(jù)水平分類。ASCVD為動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾??；NAFLD為非酒精性脂肪性肝?。籘2DM為2型糖尿?。籘ZD為噻唑烷二酮類；PPAR為過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體；GLP-1RA為胰高糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑；SGLT2i為鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑。推薦級(jí)別（強(qiáng)度）中Ⅰ為推薦，Ⅱa為應(yīng)當(dāng)考慮，Ⅱb為可以考慮，Ⅲ為不推薦；證據(jù)水平（質(zhì)量）中A為高質(zhì)量證據(jù)，B為中等質(zhì)量證據(jù)，C為有限數(shù)據(jù)或?qū)＜乙庖?jiàn)第一章胰島素抵抗的定義、機(jī)制、病因及危害問(wèn)題1：何謂胰島素抵抗？胰島素抵抗是胰島素敏感性降低和（或）胰島素反應(yīng)性下降的狀態(tài)。胰島素有多種生理作用，包括抑制肝糖異生、促進(jìn)糖原和脂質(zhì)合成、增加肌肉和脂肪組織攝取葡萄糖、刺激細(xì)胞增生等，胰島素抵抗一般特指其降糖作用下降。問(wèn)題2：胰島素抵抗的機(jī)制如何？胰島素抵抗的機(jī)制極為復(fù)雜，不同病因所致胰島素抵抗的機(jī)制亦有差異。胰島素的降糖作用依賴于胰島素受體-胰島素受體底物-磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol3-kinase，PI3K）-磷脂酰肌醇-3磷酸依賴的蛋白激酶（3-phosphoinositide-dependentkinase，PDK）-AKT通路，該通路任何環(huán)節(jié)受損皆能引起胰島素抵抗。升糖激素增加、糖脂毒性、炎癥、氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、線粒體功能紊亂等均與胰島素抵抗有關(guān)。問(wèn)題3：胰島素抵抗的病因有哪些？胰島素抵抗的病因包括遺傳因素和獲得性因素兩方面。遺傳因素包括基因突變、染色體異常及某些遺傳易感性。突變胰島素綜合征是一種特殊的遺傳性胰島素抵抗，系胰島素基因突變所致，該病存在內(nèi)源性胰島素抵抗，但對(duì)正常的外源性胰島素并無(wú)抵抗。獲得性因素是誘發(fā)胰島素抵抗的主要原因，包括增齡、肥胖、脂肪組織發(fā)育不良、骨骼肌量減少、運(yùn)動(dòng)不足、營(yíng)養(yǎng)失衡、環(huán)境污染物、微量營(yíng)養(yǎng)素缺乏、晝夜節(jié)律紊亂、精神應(yīng)激、藥物應(yīng)用（包括糖皮質(zhì)激素、抗精神病藥物等）、高胰島素血癥及高血糖等。此外，胰島素或胰島素受體的自身抗體亦能引起嚴(yán)重的胰島素抵抗。很多內(nèi)分泌疾?。ㄈ鐜?kù)欣綜合征、肢端肥大癥、嗜鉻細(xì)胞瘤、甲狀腺功能亢進(jìn)癥等）可引起體內(nèi)拮抗胰島素的激素增加，產(chǎn)生胰島素抵抗。肥胖是目前胰島素抵抗最常見(jiàn)的原因。國(guó)人由于脂肪分布的特點(diǎn)（易出現(xiàn)內(nèi)臟肥胖），在相同的體重指數(shù)下較西方人群更易出現(xiàn)胰島素抵抗。問(wèn)題4：胰島素抵抗有何危害？胰島素抵抗的危害是多方面的：（1）使胰島β細(xì)胞胰島素分泌代償性增加，誘發(fā)代償性高胰島素血癥，促進(jìn)脂質(zhì)合成，引起肥胖、脂肪異位沉積和血脂紊亂。（2）隨著胰島β細(xì)胞代償功能的減退，逐漸出現(xiàn)高血糖直至糖尿病。（3）代償性高胰島素血癥可興奮交感神經(jīng)系統(tǒng)，激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，增加腎小管鈉水重吸收，引起血壓升高。（4）引起血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，一氧化氮產(chǎn)生減少，而內(nèi)皮縮血管物質(zhì)產(chǎn)生增加。內(nèi)皮細(xì)胞損傷連同血脂紊亂、高血壓可促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化，引起ASCVD。（5）胰島素抵抗還與PCOS、腫瘤、Alzheimer病和衰老等有關(guān)。第二章胰島素抵抗的分型、分類問(wèn)題5：何謂受體前胰島素抵抗？如果胰島素抵抗發(fā)生在胰島素與其受體結(jié)合之前，則稱為受體前胰島素抵抗。拮抗胰島素的激素增加、胰島素抗體引起的胰島素抵抗屬于受體前胰島素抵抗。問(wèn)題6：何謂受體水平胰島素抵抗？胰島素受體異常引起的胰島素抵抗稱為受體水平胰島素抵抗。胰島素受體基因突變、受體數(shù)目降低或親和力下降引起的胰島素抵抗屬于受體水平胰島素抵抗。問(wèn)題7：何謂受體后胰島素抵抗？胰島素受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常所致胰島素抵抗稱為受體后胰島素抵抗。PIK3R1基因突變導(dǎo)致的SHORT綜合征以及AKT2、TBC1D4、PRKCE基因突變引起的胰島素抵抗均屬于受體后胰島素抵抗。游離脂肪酸可通過(guò)Randle循環(huán)抑制葡萄糖的代謝，所引起的胰島素抵抗也屬于受體后抵抗。問(wèn)題8：何謂生理性胰島素抵抗？生理性胰島素抵抗系生理性因素所誘發(fā)，是相對(duì)于病理性胰島素抵抗而言的。常見(jiàn)的可誘發(fā)胰島素抵抗的生理性因素有青春期、饑餓、妊娠、增齡、應(yīng)激等。生理性胰島素抵抗和病理性胰島素抵抗的區(qū)分并不是絕對(duì)的，如妊娠誘發(fā)的胰島素抵抗一般歸入生理性胰島素抵抗的范疇，但其在妊娠糖尿病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中具有重要的作用。問(wèn)題9：何謂原發(fā)性胰島素抵抗？何謂繼發(fā)性胰島素抵抗？原發(fā)性胰島素抵抗指的是胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑中相關(guān)分子基因突變所致胰島素抵抗，包括胰島素受體基因突變及胰島素受體后信號(hào)分子的基因突變。肥胖、脂肪組織發(fā)育不良、升糖激素分泌過(guò)多、高血糖、藥物等引起的胰島素抵抗則屬于繼發(fā)性胰島素抵抗。問(wèn)題10：何謂選擇性胰島素抵抗？胰島素有多種生物學(xué)效應(yīng)，這些效應(yīng)通常由不同的信號(hào)通路介導(dǎo)。胰島素抵抗主要表現(xiàn)在降糖效應(yīng)的信號(hào)通路方面（其他信號(hào)通路介導(dǎo)的效應(yīng)相對(duì)完好），稱為通路選擇性胰島素抵抗，簡(jiǎn)稱選擇性胰島素抵抗。選擇性胰島素抵抗在肝臟特別明顯：胰島素抑制肝糖異生的作用存在抵抗，促進(jìn)脂質(zhì)合成的作用并無(wú)抵抗。脂肪、肌肉、腎臟、血管內(nèi)皮細(xì)胞及血管平滑肌也存在選擇性胰島素抵抗。問(wèn)題11：何謂腦胰島素抵抗？腦胰島素抵抗指的是腦對(duì)胰島素的敏感性或反應(yīng)性降低。腦是胰島素靶器官，神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞均表達(dá)胰島素受體。胰島素可調(diào)節(jié)軸突生長(zhǎng)、突觸功能、神經(jīng)遞質(zhì)攝取和釋放、膠質(zhì)細(xì)胞功能。腦胰島素抵抗與T2DM相關(guān)的認(rèn)知功能降低、Alzheimer病有關(guān)。也有學(xué)者將腦胰島素抵抗稱為中樞性胰島素抵抗。問(wèn)題12：何謂β細(xì)胞胰島素抵抗？β細(xì)胞也是胰島素靶細(xì)胞。β細(xì)胞分泌的胰島素可通過(guò)自分泌或旁分泌的方式作用于β細(xì)胞自身的胰島素受體，調(diào)控β細(xì)胞的功能。β細(xì)胞胰島素抵抗指的是β細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性或反應(yīng)性降低。目前對(duì)β細(xì)胞胰島素效應(yīng)及β細(xì)胞胰島素抵抗的意義尚有不同意見(jiàn)。有人認(rèn)為胰島素作用于β細(xì)胞后使胰島素分泌增加，并可促進(jìn)β細(xì)胞增生，外源性胰島素亦有此作用，β細(xì)胞胰島素抵抗是引起β細(xì)胞功能減退的重要機(jī)制之一。也有觀點(diǎn)認(rèn)為胰島素對(duì)β細(xì)胞的胰島素分泌有負(fù)反饋抑制作用，β細(xì)胞胰島素抵抗可增加胰島素的分泌。問(wèn)題13：何謂外周性胰島素抵抗？胰島素對(duì)血糖的調(diào)節(jié)依賴于肝臟、骨骼肌和脂肪這3大靶器官。在胰島素的生理作用中，骨骼肌和脂肪組織通常被視為“外周組織”。因此，外周性胰島素抵抗指的是骨骼肌和脂肪組織對(duì)胰島素的敏感性或反應(yīng)性降低。一般來(lái)說(shuō)，外周性胰島素抵抗是相對(duì)于肝胰島素抵抗而言的。由于腦也是胰島素靶器官，因此有時(shí)外周性胰島素抵抗是相對(duì)于中樞性胰島素抵抗或腦胰島素抵抗而言的。問(wèn)題14：1型糖尿病存在胰島素抵抗嗎？部分1型糖尿?。╰ype1diabetesmellitus，T1DM）也存在胰島素抵抗。T1DM較無(wú)糖尿病的對(duì)照人群胰島素敏感性降低30%~50%。T1DM需要胰島素治療，因胰島素由外周給藥，與生理性胰島素分泌直接由門靜脈入肝不同，故存在相對(duì)外周高胰島素血癥，這是造成T1DM患者胰島素抵抗的主要原因。此外，胰島素治療及生活方式變化誘導(dǎo)的超重、肥胖（尤其是腹型肥胖）也是T1DM患者胰島素抵抗的重要原因。第三章胰島素抵抗綜合征的概念和分型問(wèn)題15：何謂胰島素抵抗綜合征？胰島素抵抗引起的臨床綜合征稱為胰島素抵抗綜合征。胰島素抵抗綜合征具有高度異質(zhì)性，包含兩個(gè)臨床類別：一是由X綜合征演變而來(lái)，為代謝綜合征的同義詞，也稱為Reaven綜合征，系特定遺傳易感性基礎(chǔ)上由不良生活方式所誘發(fā)，但確切病因未明；另一病因相對(duì)明確，由胰島素受體信號(hào)通路中重要信號(hào)分子基因突變、脂肪組織發(fā)育不良相關(guān)基因突變及胰島素受體抗體等所致，此類胰島素抵抗綜合征多較嚴(yán)重。問(wèn)題16：胰島素抵抗綜合征和代謝綜合征是一回事嗎？胰島素抵抗綜合征和代謝綜合征有一定區(qū)別。首先，胰島素抵抗綜合征包含兩個(gè)臨床類別：由特定遺傳易感性及不良生活方式所誘發(fā)的胰島素抵抗綜合征和遺傳性及胰島素受體抗體所致胰島素抵抗綜合征，只有前者和代謝綜合征被視為同義詞。其次，即使是前者，和代謝綜合征也有區(qū)別：胰島素抵抗綜合征概念相對(duì)模糊，沒(méi)有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，而代謝綜合征有相對(duì)明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)。此外，代謝綜合征的組分較少，而胰島素抵抗綜合征的組分較多，其中很多并不是代謝綜合征的組分，如PCOS、NAFLD、睡眠呼吸暫停綜合征是胰島素抵抗綜合征的組分但不是代謝綜合征的組分。問(wèn)題17：何謂遺傳性胰島素抵抗綜合征？由基因突變或染色體異常引起的胰島素抵抗綜合征稱為遺傳性胰島素抵抗綜合征。引起遺傳性胰島素抵抗綜合征的基因突變分為胰島素信號(hào)通路的基因突變及非胰島素信號(hào)通路的基因突變兩類，前者包括胰島素受體基因突變、PI3K基因突變、AKT2基因突變等，后者包括MC4R基因突變、POMC基因突變、瘦素基因突變、瘦素受體基因突變等。引起胰島素抵抗的染色體異常疾病常見(jiàn)的有Down綜合征、Turner綜合征、Klinefelter綜合征、Prader-Willi綜合征等。問(wèn)題18：何謂A型胰島素抵抗綜合征？A型胰島素抵抗綜合征由胰島素受體基因突變所致。胰島素受體基因突變除引起A型胰島素抵抗綜合征外，還可導(dǎo)致Donohue綜合征和Rabson-Mendenhall綜合征。Donohue綜合征即以前所稱矮妖精貌綜合征，由胰島素受體基因的純合突變所致，臨床表現(xiàn)最重，除嚴(yán)重的高胰島素血癥外還伴其他發(fā)育異常、脂肪營(yíng)養(yǎng)不良、矮小、多毛和黑棘皮病，多在3歲內(nèi)夭折。Rabson-Mendenhall綜合征系胰島素受體基因復(fù)合雜合突變所致，也有特殊面容、皮下脂肪減少、牙發(fā)育異常、多毛、黑棘皮等表現(xiàn)，但輕于Donohue綜合征，絕大多數(shù)患者可存活到青春期。A型胰島素抵抗綜合征由胰島素受體基因雜合突變所致，表現(xiàn)最輕，患者多為女性，常伴多毛、黑棘皮和PCOS。問(wèn)題19：何謂B型胰島素抵抗綜合征？胰島素受體自身抗體引起的胰島素抵抗綜合征稱為B型胰島素抵抗綜合征。該綜合征除有高血糖外，常有嚴(yán)重的高胰島素血癥、黑棘皮、高雄激素表現(xiàn)，并可伴有其他自身免疫性疾病，部分患者還存在低血糖。抗胰島素受體抗體陽(yáng)性是確診該病的依據(jù)。問(wèn)題20：何謂C型胰島素抵抗綜合征？C型胰島素抵抗綜合征一般指胰島素抵抗合并黑棘皮和高雄激素，也稱為高雄激素-胰島素抵抗-黑棘皮綜合征。C型胰島素抵抗綜合征與A型胰島素抵抗綜合征有相似之處，但也有不同。C型胰島素抵抗綜合征患者一般有肥胖（A型一般無(wú)肥胖），且胰島素受體基因無(wú)突變。有人認(rèn)為，C型胰島素抵抗綜合征系胰島素受體后缺陷所致。也有學(xué)者將C型胰島素抵抗綜合征歸入A型胰島素抵抗綜合征。此外，最近陳適等報(bào)道一種新的胰島素自身免疫綜合征，有嚴(yán)重胰島素抵抗，無(wú)低血糖，他們將這種非低血糖型胰島素自身免疫綜合征命名為C型胰島素抵抗綜合征。問(wèn)題21：何謂胰島素受體病？胰島素受體病指的是胰島素受體基因突變或胰島素受體自身抗體引起的胰島素抵抗綜合征，前者屬于遺傳性胰島素抵抗綜合征，后者即B型胰島素抵抗綜合征。問(wèn)題22：何謂皮下胰島素抵抗綜合征？對(duì)皮下注射的胰島素抵抗但對(duì)靜脈注射的胰島素反應(yīng)正常稱為皮下胰島素抵抗綜合征（subcutaneousinsulinresistancesyndrome，SIRS）。SIRS的發(fā)生機(jī)制有兩種：皮下組織胰島素降解增加和胰島素從皮下組織轉(zhuǎn)運(yùn)到血循環(huán)障礙。皮下注射胰島素不能使循環(huán)胰島素水平升高是皮下胰島素抵抗綜合征的重要特點(diǎn)。第四章胰島素抵抗的評(píng)估問(wèn)題23：哪些患者需要評(píng)估胰島素抵抗？超重/肥胖、糖尿病、高血壓、ASCVD、NAFLD、PCOS、睡眠呼吸暫停綜合征等患者常伴有胰島素抵抗，這些患者應(yīng)評(píng)估胰島素抵抗并根據(jù)評(píng)估結(jié)果給予相關(guān)處理。問(wèn)題24：評(píng)估胰島素抵抗的方法有哪些？胰島素抵抗的評(píng)估方法有很多種，概括起來(lái)有以下幾類。（1）簡(jiǎn)易人體測(cè)量學(xué)指標(biāo)：如體重、體重指數(shù)、腰圍、腰臀比等。（2）胰島素劑量和循環(huán)胰島素水平。（3）直接測(cè)定法：包括高胰島素-正糖鉗夾技術(shù)（hyperinsulinemiceuglycemicclamp，HEC）和胰島素抑制試驗(yàn)（insulin-suppressiontest，IST），前者用葡萄糖輸注率（glucoseinfusionrate，GIR）反映外周組織胰島素敏感性，后者以穩(wěn)態(tài)血糖濃度（steady-stateplasmaglucose，SSPG）反映胰島素敏感性。（4）間接測(cè)定法：如頻繁采血靜脈葡萄糖耐量試驗(yàn)的微小模型分析（minimalmodelanalysisoffrequentlysampledintravenousglucosetolerancetest，F(xiàn)SIVGTT）。（5）簡(jiǎn)易替代指數(shù)：分為源于空腹穩(wěn)態(tài)的替代指數(shù)和源于動(dòng)態(tài)試驗(yàn)的替代指數(shù)兩類，前者包括穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估胰島素抵抗指數(shù)（homeostasismodelassessmentofinsulinresistance，HOMA-IR）、定量胰島素敏感性檢測(cè)指數(shù)（quantitativeinsulinsensitivitycheckindex，QUICKI）、Bennett胰島素敏感性指數(shù)（insulinsensitivityindex，ISI）、李光偉指數(shù)、空腹胰島素倒數(shù)等，后者包括Matsuda指數(shù)、Stumvoll指數(shù)、Gutt指數(shù)等。直接測(cè)定法、間接測(cè)定法和簡(jiǎn)易替代指數(shù)的計(jì)算方法和優(yōu)缺點(diǎn)參見(jiàn)《胰島素抵抗評(píng)估方法和應(yīng)用的專家指導(dǎo)意見(jiàn)》。這些評(píng)估方法所用的參數(shù)目前尚沒(méi)有公認(rèn)的界值或切點(diǎn)。世界衛(wèi)生組織曾將HEC試驗(yàn)中葡萄糖攝取低于所研究背景人群最低四分位數(shù)定義為胰島素抵抗。以此類推，用其他評(píng)估方法也可用所研究背景人群的胰島素抵抗參數(shù)的最高四分位數(shù)或胰島素敏感性參數(shù)的最低四分位數(shù)作為胰島素抵抗的切點(diǎn)或界值。如果要精確評(píng)估肝臟胰島素抵抗則要采用同位素示蹤技術(shù)測(cè)定肝臟葡萄糖產(chǎn)生（hepaticglucoseproduction，HGP）速率。近年還有學(xué)者用腦磁圖和正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像技術(shù)測(cè)定腦胰島素敏感性，用功能磁共振成像方法測(cè)定下丘腦胰島素敏感性。問(wèn)題25：如何用胰島素劑量和血胰島素水平反映胰島素抵抗程度？胰島素劑量、血漿或血清胰島素水平可用于胰島素抵抗的評(píng)估及T2DM胰島素抵抗的分級(jí)。一般胰島素抵抗的空腹胰島素水平為20~70mU/L（1mU/L=6.00pmol/L），口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（oralglucosetolerancetest，OGTT）胰島素峰值為150~350mU/L，胰島素劑量為1~2U·kg-1·d-1，日胰島素總量<200U；嚴(yán)重胰島素抵抗的空腹胰島素水平>70mU/L，OGTT胰島素峰值>350mU/L，胰島素劑量為2~3U·kg-1·d-1，日胰島素總量為200~300U；極度胰島素抵抗的空腹胰島素水平>70mU/L，OGTT胰島素峰值>350mU/L，胰島素劑量>3U·kg-1·d-1，日胰島素總量>300U?？崭寡葝u素>30mU/L可以作為遺傳性胰島素抵抗綜合征和B型胰島素抵抗綜合征的診斷依據(jù)之一。問(wèn)題26：怎樣選擇胰島素抵抗評(píng)估指標(biāo)？可根據(jù)使用目的、使用場(chǎng)景和條件選擇胰島素抵抗評(píng)估指標(biāo)。在日常臨床工作中，可用簡(jiǎn)易人體測(cè)量學(xué)指標(biāo)、胰島素劑量和循環(huán)胰島素水平粗略判斷患者是否有胰島素抵抗及抵抗程度。在大樣本臨床研究（尤其是流行病學(xué)研究）中，可選擇簡(jiǎn)易替代指數(shù)，如HOMA-IR等。有鉗夾試驗(yàn)設(shè)備的單位如果要精確評(píng)估胰島素抵抗程度可采用HEC。如果要精確測(cè)定胰島素敏感性又沒(méi)有鉗夾試驗(yàn)的設(shè)備，可采用FSIVGTT。值得注意的是，臨床上懷疑由胰島素抗體引起的胰島素抵抗時(shí)，最好能檢測(cè)血漿游離胰島素和總胰島素水平，因?yàn)檠幸葝u素抗體可能會(huì)嚴(yán)重干擾臨床常規(guī)采用的胰島素免疫測(cè)定方法（尤其是雙抗體夾心免疫測(cè)定）的檢測(cè)結(jié)果。第五章胰島素抵抗的管理策略問(wèn)題27：管理胰島素抵抗的策略有哪些？如何選擇？胰島素抵抗的管理策略包括3個(gè)方面：生活方式干預(yù)、藥物治療和代謝手術(shù)。生活方式干預(yù)包括健康膳食、增加運(yùn)動(dòng)、消除精神應(yīng)激、戒煙、限酒、保持正常的睡眠、補(bǔ)充礦物質(zhì)和微量元素等，是最常用也是最基本的管理措施，適用于所有人，應(yīng)貫穿于整個(gè)管理過(guò)程的始終。藥物治療只適合部分人群。藥物治療改善胰島素抵抗的機(jī)制有3方面：直接作用（部分藥物有直接改善胰島素抵抗的作用）；通過(guò)控制高血糖間接改善胰島素抵抗；通過(guò)減重間接改善胰島素抵抗。由于目前用于治療胰島素抵抗藥物的適應(yīng)證多數(shù)為T2DM，因此藥物治療通常適用于有T2DM的胰島素抵抗患者。對(duì)于沒(méi)有糖尿病的肥胖胰島素抵抗患者，如生活方式干預(yù)不能有效改善肥胖和胰島素抵抗，可考慮使用減重藥物。代謝手術(shù)主要用于生活方式干預(yù)和藥物治療均不能獲得滿意效果的較嚴(yán)重肥胖者，手術(shù)宜在經(jīng)驗(yàn)豐富的多學(xué)科合作團(tuán)隊(duì)中開展。術(shù)前應(yīng)充分評(píng)估手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)和獲益，術(shù)后應(yīng)定期隨訪，給患者必要的健康指導(dǎo)及營(yíng)養(yǎng)評(píng)估。問(wèn)題28：如何調(diào)整膳食以改善胰島素抵抗？膳食控制可改善胰島素抵抗。Yoshino等的研究顯示，嚴(yán)格的膳食控制[體重減輕（17.8±1.2）%]可顯著改善肝臟、骨骼肌和脂肪組織胰島素敏感性，且作用與胃旁路手術(shù)無(wú)差異。膳食總熱卡、膳食成分及進(jìn)食時(shí)間均影響胰島素敏感性。熱卡限制和心臟代謝風(fēng)險(xiǎn)研究顯示，每日熱卡減少11.9%可顯著改善胰島素抵抗。建議胰島素抵抗患者每日熱卡減少12%以上（消瘦者除外），超重/肥胖的胰島素抵抗者建議每日熱卡減少20%~30%以使體重降低5%以上。不飽和脂肪有一定的減輕胰島素抵抗的作用。建議將膳食飽和脂肪所占熱卡控制到總熱卡的10%以下，嚴(yán)格控制反式脂肪的攝入，減少動(dòng)物來(lái)源的飽和脂肪，并適當(dāng)增加多不飽和脂肪酸。單糖、二糖及升糖指數(shù)高的碳水化合物刺激胰島素分泌，誘發(fā)高胰島素血癥及肥胖，促進(jìn)胰島素抵抗。建議胰島素抵抗者將碳水化合物控制到總熱卡的50%左右，其中全谷類至少占總碳水化合物的一半，嚴(yán)格控制單糖（尤其是果糖）和二糖的攝入，減少高升糖指數(shù)食物。極低碳水化合物膳食或生酮膳食的長(zhǎng)期安全性尚不清楚，故不推薦肥胖的胰島素抵抗者長(zhǎng)期采用該膳食模式。動(dòng)物蛋白通過(guò)刺激胰高糖素分泌而誘發(fā)胰島素抵抗，而植物蛋白則減輕胰島素抵抗。建議膳食蛋白所提供的熱卡占總熱卡的15%~20%，并適當(dāng)增加植物蛋白占比（腎功能不全者除外）。補(bǔ)充膳食纖維可顯著改善外周胰島素抵抗，建議成人每日補(bǔ)充15g膳食纖維或?qū)⑸攀忱w維攝入量增加到35g/d。問(wèn)題29：間歇性禁食較單純熱卡控制更有效改善胰島素抵抗嗎？間歇性禁食是常用的減重、改善胰島素抵抗的方法，包括隔日禁食（alternatedayfasting，ADF）、5∶2膳食和限時(shí)進(jìn)食（time-restrictedeating，TRE）3種。間歇性禁食是否較單純熱卡控制更有效改善胰島素抵抗，不同研究的結(jié)果存在差異。Harvie等的研究顯示，短期5∶2膳食較單純熱卡控制能更有效改善胰島素抵抗。Trepanowski等的研究顯示，ADF的減重、改善胰島素抵抗作用與單純熱卡控制相當(dāng)。最近張惠杰等在中國(guó)人群的研究顯示，熱卡控制不論是否聯(lián)合TRE都能夠有效降低體重、改善胰島素抵抗，但通過(guò)TRE控制熱卡并不優(yōu)于單純熱卡控制。問(wèn)題30：運(yùn)動(dòng)能改善胰島素抵抗嗎？運(yùn)動(dòng)可以提高胰島素敏感性。有氧運(yùn)動(dòng)是最常見(jiàn)的運(yùn)動(dòng)形式，建議胰島素抵抗患者保持每周至少150min（每周運(yùn)動(dòng)5d，每次30min）中等強(qiáng)度（50%~70%最大心率）的有氧運(yùn)動(dòng)，如步行、慢跑、打太極拳、騎自行車、跳健身舞、做韻律操等。抗阻運(yùn)動(dòng)（如舉啞鈴、做仰臥起坐及俯臥撐、負(fù)重深蹲、臀橋等）不僅可改善胰島素抵抗，還能增加肌肉含量和骨密度，可與有氧運(yùn)動(dòng)聯(lián)合。無(wú)氧運(yùn)動(dòng)改善胰島素抵抗是否優(yōu)于有氧運(yùn)動(dòng)，尚無(wú)定論。Chobanyan-Jürgens等的研究顯示，缺氧性耐力訓(xùn)練改善胰島素抵抗的作用并不優(yōu)于常氧訓(xùn)練。Mai等的研究則顯示，缺氧性運(yùn)動(dòng)改善胰島素抵抗的作用強(qiáng)于常氧性運(yùn)動(dòng)。近年的研究表明，高強(qiáng)度間歇性運(yùn)動(dòng)可有效改善胰島素敏感性。運(yùn)動(dòng)宜在專業(yè)人員指導(dǎo)下進(jìn)行，視身體狀態(tài)選擇合理的運(yùn)動(dòng)方式。有心腦血管疾病的老年人應(yīng)避免高強(qiáng)度劇烈運(yùn)動(dòng)，有低血糖風(fēng)險(xiǎn)的患者應(yīng)注意防范運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的低血糖。問(wèn)題31：二甲雙胍能改善胰島素抵抗嗎？Cusi等基于鉗夾試驗(yàn)的臨床研究顯示，與安慰劑相比，二甲雙胍可降低T2DM患者HGP約17%（P<0.01），但葡萄糖消除速率沒(méi)有差異。Karlsson等也發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍不增加新診T2DM患者胰島素介導(dǎo)的全身葡萄糖攝取和骨骼肌葡萄糖攝取。目前認(rèn)為二甲雙胍改善胰島素抵抗的作用主要發(fā)生在肝臟，對(duì)外周胰島素抵抗的作用較弱。二甲雙胍具有良好的藥物可及性，價(jià)格低廉，不良反應(yīng)少，并能改善多重心血管危險(xiǎn)因素。對(duì)于合并T2DM的胰島素抵抗患者建議給予二甲雙胍治療。二甲雙胍也可用于治療PCOS的胰島素抵抗。問(wèn)題32：噻唑烷二酮類對(duì)胰島素抵抗的治療價(jià)值如何？噻唑烷二酮類（thiazolidinedione，TZD）藥物是經(jīng)典的胰島素增敏劑，通過(guò)激活過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisomeproliferator-activatedreceptor，PPAR）γ而發(fā)揮作用。目前使用的TZD有吡格列酮和羅格列酮。TZD既減輕肝臟胰島素抵抗，又改善外周胰島素抵抗。李光偉等在中國(guó)人群的研究顯示，吡格列酮治療16周可使T2DM患者的GIR從5.0mg·kg-1·min-1升高到7.1mg·kg-1·min-1。TZD改善胰島素抵抗的作用強(qiáng)于二甲雙胍，其與二甲雙胍聯(lián)合的作用優(yōu)于單用TZD。卒中后胰島素抵抗干預(yù)研究顯示，吡格列酮不僅可改善胰島素抵抗（HOMA-IR下降24%），還能降低卒中和心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)。吡格列酮還可顯著改善非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholicsteatohepatitis，NASH）患者的胰島素抵抗，并能延緩肝纖維化的進(jìn)展。Bril等的研究顯示，吡格列酮對(duì)合并T2DM的NASH患者的作用強(qiáng)于不合并T2DM者。TZD有水鈉潴留、增加容量負(fù)荷等不良反應(yīng)，需掌握好適應(yīng)證和禁忌證。TZD也可用于治療PCOS的胰島素抵抗，但用藥期間需避免妊娠。問(wèn)題33：PPAR泛激動(dòng)劑對(duì)胰島素抵抗的治療價(jià)值如何？PPAR有α、β/δ、γ3種亞型，對(duì)3種亞型都有不同程度激動(dòng)作用的激動(dòng)劑稱為PPAR泛激動(dòng)劑。西格列他鈉（chiglitazar）為全球首個(gè)獲批的PPAR泛激動(dòng)劑，該藥為PPARγ全激動(dòng)劑，為PPARα和PPARβ/δ部分激動(dòng)劑。賈偉平等的研究顯示，西格列他鈉降低T2DM患者的空腹血漿胰島素濃度、HOMA-IR效果優(yōu)于西格列汀，降低血漿游離脂肪酸水平與西格列汀相當(dāng)。呂肖鋒等的研究顯示，西格列他鈉治療可使T2DM患者的HOMA-IR值下降1.4~2.3，與吡格列酮的作用相當(dāng)；糖化血紅蛋白降幅也與吡格列酮相當(dāng)，并有降低甘油三酯的作用（可能與激活PPARα有關(guān)）。伴胰島素抵抗的T2DM患者在生活方式干預(yù)和二甲雙胍治療的基礎(chǔ)上如血糖不達(dá)標(biāo)，在沒(méi)有禁忌證的情況下可以聯(lián)合PPAR泛激動(dòng)劑。問(wèn)題34：胰高糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑能改善胰島素抵抗嗎？目前常用的胰高糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（glucagon-likepeptide-1receptoragonist，GLP-1RA）如利拉魯肽、度拉糖肽、司美格魯肽等皆可增加胰島素敏感性。Jinnouchi等發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽治療4周可使GIR從（5.51±2.33）mg·kg-1·min-1顯著增加到（7.64±1.81）mg·kg-1·min-1。Mari等的研究顯示，度拉糖肽和二甲雙胍都能改善Matsuda指數(shù)，但度拉糖肽的作用弱于二甲雙胍。司美格魯肽治療T2DM可持續(xù)性研究顯示，司美格魯肽0.5mg/周可使HOMA-IR降低27.3%~36.0%，1.0mg/周可使HOMA-IR降低32.4%~45.9%，且胰島素抵抗的改善主要得益于其減重作用。部分GLP-1RA可降低T2DM患者腦卒中風(fēng)險(xiǎn)。問(wèn)題35：鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑能改善胰島素抵抗嗎？鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（sodium-glucoseco-transporter2inhibitor，SGLT2i）通過(guò)促進(jìn)尿糖排泄改善葡萄糖毒性而增加胰島素敏感性，但可升高胰高糖素而增加HGP。Merovci等用HEC評(píng)估了達(dá)格列凈對(duì)胰島素敏感性的影響，結(jié)果顯示達(dá)格列凈治療2周使胰島素刺激的葡萄糖消除速度增加了17%（P<0.05），但肝臟胰島素抵抗指數(shù)無(wú)顯著性變化。Mudaliar等發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈治療組（12周）葡萄糖消除速度較安慰劑組增加19.7%（P=0.0059）。Goto等用HEC法評(píng)估了恩格列凈對(duì)胰島素敏感性的影響，結(jié)果顯示恩格列凈治療1周可使GIR從（3.71±1.58）mg·kg-1·mi