人衛(wèi)版藥理學(xué)第8版010腎上腺素受體激動(dòng)藥

第十章腎上腺素受體激動(dòng)藥Adrenoceptoragonists【目的要求】1．掌握去甲腎上腺素、腎上腺素、多巴胺、異丙腎上腺素的藥理作用、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)和禁忌證。了解其他的腎上腺素受體激動(dòng)藥；2．熟悉腎上腺素受體激動(dòng)藥的分類，麻黃堿，間羥胺、去氧腎上腺素和多巴酚丁胺的作用特點(diǎn)和用途；3．了解腎上腺素受體激動(dòng)藥的構(gòu)效關(guān)系。第一節(jié)構(gòu)效關(guān)系及分類一、構(gòu)效關(guān)系(一)基本結(jié)構(gòu)：β-苯乙胺（苯環(huán)+乙胺基側(cè)鏈）苯環(huán)、側(cè)鏈α,β位碳原子的H及氨基上H被不同基團(tuán)取代→藥物對(duì)受體的親和力和內(nèi)在活性改變。αβ（二）苯環(huán)基團(tuán)不同:兒茶酚（CA）:苯環(huán)3,4位C上有-OH兒茶酚胺類：去甲腎上腺素,腎上腺素多巴胺,異丙腎上腺素OHαβHO兒茶酚去甲腎上腺素、腎上腺素的化學(xué)結(jié)構(gòu)αβ(二)苯環(huán)基團(tuán)不同:

CA類:外周作用強(qiáng)，中樞作用弱，COMT滅活(三)α碳原子上氫被甲基取代:

不易代謝，作用久，易被攝取、促遞質(zhì)釋放(四)氨基上的氫原子被不同基團(tuán)取代:

藥物對(duì)α、β選擇性發(fā)生改變二、藥物分類1.α、β受體激動(dòng)藥：腎上腺素(adrenaline)

多巴胺（dopamine)2.α受體激動(dòng)藥：去甲腎上腺(noradrenaline）間羥胺（metaraminol）3.β受體激動(dòng)藥：異丙腎上腺素（isoprenaline)

多巴酚丁胺（dobutamine）第二節(jié)α受體激動(dòng)藥去甲腎上腺素(noradrenaline,NA；norepinephrine,NE)【來源及化學(xué)】

體內(nèi):

去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢；腎上腺髓質(zhì)少量分泌。藥用:

人工合成品性質(zhì):

不穩(wěn)定,遇光、熱、堿易破壞?！綪harmacokinetics】1.po不吸收,po僅用于上消化道出血,不宜im、sc，常靜滴給藥。2.較多分布于NA能神經(jīng)支配的臟器、腎上腺髓質(zhì)。不易透過血腦屏障。3.攝取與代謝：同體內(nèi)NE遞質(zhì)?！続CTION】

對(duì)α強(qiáng)大，對(duì)β1較弱，對(duì)β2幾無作用。1.血管：激動(dòng)α1→皮、粘、內(nèi)臟血管收縮；冠脈擴(kuò)張，血流量↑。2.心臟：激動(dòng)β1直接興奮心臟；整體：BP↑→心率↓，CO不變或↓劑量過大→心律失常（少見）?！続CTION】3.升高血壓:

小劑量：SP↑，DP變化不大，脈壓↑較大劑量：SP↑，DP↑，脈壓↓

4.其他：對(duì)代謝及中樞作用弱,大劑量血糖↑【ClinicalUses】

important1.休克:

神經(jīng)性休克早期或補(bǔ)足血容量后暫時(shí)措施，合用α1阻斷劑。2.藥物中毒性低血壓：吩噻嗪類、鎮(zhèn)靜催眠藥3.上消化道出血：1-3mg用NS稀釋后po。【AdverseReaction】1.局部組織缺血壞死:

最常見防治：①嚴(yán)禁過久、過濃、外漏②更換部位，③熱敷，④α阻斷藥/普魯卡因局部注射。2.急性腎功衰竭:

最嚴(yán)重，過久/過量所致；防治：用藥時(shí)尿量不＜25ml/h；必要時(shí)甘露醇脫水【Contraindication】

高血壓、動(dòng)脈硬化、器質(zhì)性心臟病、微循環(huán)障礙、少尿無尿、孕婦。【DrugInteraction】1.堿性藥物破壞NE；

2.與氯仿、環(huán)丙烷、氟烷、恩氟烷等合用易致心律失常。間羥胺(metaraminol，阿拉明)直接作用和間接作用（置換）；不易被MAO破壞，作用較持久；可產(chǎn)生快速耐受性；收縮腎血管作用較弱，很少產(chǎn)生心律失常升壓作用可靠、持久，可im，在休克應(yīng)用中是NA用良好代用品，也用于麻醉引起的低血壓。important去氧腎上腺素(苯腎上腺素，新福林)直接激動(dòng)α1受體、促NA釋放，作用比NA弱、久，腎血流量減少明顯；用于休克、麻醉所致的低血壓、陣發(fā)性室上速（BP↑→反射性迷走神經(jīng)興奮）;擴(kuò)瞳(不升高眼內(nèi)壓、不引起調(diào)節(jié)麻痹),用于眼底檢查(快速短效的擴(kuò)瞳藥)；代替腎上腺素與局麻藥配伍。第三節(jié)α、β受體激動(dòng)劑腎上腺素(adrenaline,AD;epinephrine)

【來源及化學(xué)】

體內(nèi):

腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞。藥用:

人工合成,家畜腎上腺提取。性質(zhì):

不穩(wěn)定,遇光、熱、堿易破壞。【Pharmacokinetics】口服吸收很少,易被腸液、肝破壞；肌注吸收快，作用短；皮下注射吸收慢，作用較長；攝取與代謝：同體內(nèi)NE遞質(zhì)?！続CTION】

important

激動(dòng)α、β→α型、β型作用。

1.興奮心臟:

激動(dòng)β1→收縮力↑,傳導(dǎo)↑,心率↑,代謝↑,耗氧量↑,易致心律失常。2.舒縮血管:(1)激動(dòng)α1→皮膚、粘膜、內(nèi)臟血管收縮

(2)激動(dòng)β2→骨骼肌血管、冠脈擴(kuò)張

(與心肌代謝物腺苷有關(guān))【ACTION】

important

3.影響血壓：(1)治療量：SP↑,DP-/↓，脈壓↑激動(dòng)β1→SP↑

激動(dòng)β2使DP↓≥激動(dòng)α1使DP↑→DP-/↓(2)較大量：激動(dòng)β1、α1為主→SP↑,DP↑

激動(dòng)腎小球旁器β1→腎素↑(3)單次靜注:BP曲線雙相反應(yīng)(繼發(fā)性低血壓)(4)腎上腺素作用的翻轉(zhuǎn):應(yīng)用α1阻斷藥A.單次較大量:BP曲線呈雙相反應(yīng)

(繼發(fā)性低BP)B.腎上腺素升壓作用的翻轉(zhuǎn)αβ2Aαβ2Bβ2β2A【ACTION】

important

4.平滑肌：（1）支氣管：

β2→舒張平滑肌、穩(wěn)定肥大C膜→支氣管擴(kuò)張

α1→粘膜血管收縮，通透性↓→粘膜水腫↓（2）胃腸：

β1→張力↓，自發(fā)頻率↓，幅度↓4.平滑?。海?）子宮:

與性周期、充盈狀態(tài)、劑量有關(guān);

對(duì)妊娠末期子宮張力↓、抑制收縮。（4）膀胱:

β2→逼尿肌舒張；

α1→三角肌、括約肌收縮,排尿困難/尿潴留【ACTION】

5.促進(jìn)代謝（1）血糖↑：①α、β2→肝糖原分解；②外周組織對(duì)葡萄糖的攝取↓；③抑制胰島素釋放；（2）血中游離脂肪酸↑：

β1、β3→激活甘油三酯酶→脂解↑【ClinicalUses】

important1.心臟驟停：首選。心內(nèi)或靜脈注射。2.過敏休克：首選。過敏性休克心排血量↓小血管擴(kuò)張毛細(xì)血管通透↑支氣管痙攣血壓↓呼吸困難【ClinicalUses】

important3.支氣管哮喘急性發(fā)作；4.血管神經(jīng)性水腫及血清??；5.與局麻藥配伍：目的？（1:250000，一次用量不超過0.3mg）；6.局部止血（1:1000）：皮膚粘膜淺表出血。7.治療青光眼【AdverseReaction】

心悸、心律失常，頭痛、血壓↑、腦出血。

【Contraindication】

高血壓、動(dòng)脈硬化、器質(zhì)性心臟病、糖尿病、甲亢。多巴胺

(dopamine,DA)【ATION】直接作用：主要激動(dòng)α1、β1、D1受體

間接作用：促進(jìn)神經(jīng)末梢釋放NE。

1.舒縮血管：

小劑量:D1→腎、腸系膜血管、冠脈擴(kuò)張

大劑量:α1→皮膚、粘膜、內(nèi)臟血管收縮

2.興奮心臟:

①NE釋放↑；②β1→力↑,CO↑,HR變化不大?！続CTION】3.影響血壓：

小劑量：SP↑，DP變化不大，脈壓↑大劑量：SP↑，DP↑4.影響腎臟、尿量：

小劑量:D1→腎血管舒張→腎血↑→尿量↑；直接↑腎小管排鈉→尿量↑

大劑量:α1→腎血管收縮→腎血↓→尿量↓【ClinicalUses】

important1.各種休克:

須先補(bǔ)充血容量、糾酸。2.急性腎功衰竭:

與利尿藥合用。3.急性心衰:

改善血流動(dòng)力學(xué),注意用量。【AdverseReaction】1.心律失常，BP↑,腎功↓：靜滴速度宜慢2.局部組織缺血壞死:外漏所致(酚妥拉明)

麻黃堿

(ephedrine)【作用特點(diǎn)】性質(zhì)穩(wěn)定，口服有效；直接與間接作用(激動(dòng)α、β；NE釋放↑)擬腎上腺素作用慢、弱、久；易產(chǎn)生快速耐受性；中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮。

新康泰克成制毒原料麻黃堿與冰毒：因二者化學(xué)分子結(jié)構(gòu)相似。冰毒化學(xué)名為甲基苯丙胺，分子式為C10H15N，只比麻黃堿少了一個(gè)氧原子而已，所以又稱“去氧麻黃堿”。將感冒藥中的麻黃堿提純，并使之與鹽酸、紅磷、碘等進(jìn)行反應(yīng)、加工可制造出冰毒。每粒新康泰克(復(fù)方鹽酸偽麻黃堿)膠囊95毫克，含鹽酸偽麻黃堿90毫克，理論上，10盒新康泰克膠囊能制出3克冰毒。【ClinicalUses】

important哮喘預(yù)防、輕癥治療；充血性鼻塞:0.5%-0.1%滴鼻；防治麻醉低血壓；緩解蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫的皮膚粘膜癥狀。第四節(jié)β受體激動(dòng)劑異丙腎上腺素

（isoprenaline,Iso)多巴酚丁胺

（dobutamine）

異丙腎上腺素

(Isoprenaline，Iso)【Pharmacokinetics】po不吸收,可吸入,舌下給藥；主要被COMT代謝，少被MAO代謝，少被神經(jīng)末梢再攝取,故作用較久?！続CTION】

important

對(duì)β1、β2、β3強(qiáng)，對(duì)α幾無作用。1.興奮心臟（>AD）：β12.舒張血管:β2(骨骼肌、腎、腸系膜、冠脈)3.影響血壓

小劑量:SP↑,DP略↓,冠脈流量↑

大劑量:SP↑,DP↓↓,冠脈流量↓4.緩解支氣管痙攣：β25.其他:血糖↑,耗氧量↑,血中FFA↑?！綜linicalUses】

important心臟驟停；房室傳導(dǎo)阻滯；支氣管哮喘急性發(fā)作；感染性休克:

須先補(bǔ)充血容量（少用）。【AdverseReaction&Attention】常見：心悸，頭痛；心律失常、心絞痛（多見于哮喘缺氧者）。大劑量：室速、室顫、猝死。久用：耐受性。禁忌：冠心病、心肌炎、甲亢、糖尿病。多巴酚丁胺（dobutamine）主要激動(dòng)β1，正性肌力顯著，對(duì)耗氧量、心率、外周阻力影響小。主要用于心源性休克、心肌梗死和心衰，對(duì)難治性心衰聯(lián)合硝普鈉沖擊療法。具有快速耐受性。禁用于房顫、梗阻型肥厚性心肌病?！維ummary】Typesofadrenoceptoragonists:α-adrenoceptoragonists,α、β-adrenoceptoragonistsandβ-adrenoceptoragonists,basedontheselectivityforthemainadrenoceptorsubtypes.【Summary】Noradrenalineandmetaraminolshowsomeselectivityforα-overβ-adrenoceptors;Selectiveα1-agonistsincludephenyle