小熱休克蛋白家族研究進(jìn)展

1、 胡胡 治治 平平 小熱休克蛋白家族研究進(jìn)展小熱休克蛋白家族研究進(jìn)展 AsiaSim 06, 武漢武漢, 2007 .10. 26 胡胡 治治 平平 小熱休克蛋白家族研究進(jìn)展小熱休克蛋白家族研究進(jìn)展 AsiaSim 06, 武漢武漢, 2007 .10. 26m概概 述述小熱休克蛋白家族簡(jiǎn)介小熱休克蛋白家族簡(jiǎn)介 分類分類 結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu) 特性特性 功能功能小熱休克家族成員簡(jiǎn)介小熱休克家族成員簡(jiǎn)介 HspB1-HspB10HspB1-HspB10m臨床研究及進(jìn)展臨床研究及進(jìn)展缺血再灌注損傷缺血再灌注損傷腫瘤腫瘤神經(jīng)系統(tǒng)疾病神經(jīng)系統(tǒng)疾病m展展 望望 胡胡 治治 平平 小熱休克蛋白家族研究進(jìn)展小熱休克蛋白

2、家族研究進(jìn)展 AsiaSim 06, 武漢武漢, 2007 .10. 26m生物細(xì)胞在高溫環(huán)境下所表現(xiàn)的以基因表達(dá)變化為特征的反應(yīng)稱生物細(xì)胞在高溫環(huán)境下所表現(xiàn)的以基因表達(dá)變化為特征的反應(yīng)稱 熱休克反應(yīng)（熱休克反應(yīng)（heat shock response, HSRheat shock response, HSR）m所產(chǎn)生的一組蛋白質(zhì)叫熱休克蛋白（所產(chǎn)生的一組蛋白質(zhì)叫熱休克蛋白（heat shock proteins, HSPheat shock proteins, HSP）m除了熱休克外，許多其它理化及生物刺激都可誘導(dǎo)除了熱休克外，許多其它理化及生物刺激都可誘導(dǎo)HSPHSP的產(chǎn)生的產(chǎn)生 胡胡 治

3、治 平平 小熱休克蛋白家族研究進(jìn)展小熱休克蛋白家族研究進(jìn)展 AsiaSim 06, 武漢武漢, 2007 .10. 26 胡胡 治治 平平 小熱休克蛋白家族研究進(jìn)展小熱休克蛋白家族研究進(jìn)展 AsiaSim 06, 武漢武漢, 2007 .10. 26m幫助新合成蛋白質(zhì)的折疊，防止其互相聚集幫助新合成蛋白質(zhì)的折疊，防止其互相聚集m幫助蛋白質(zhì)的細(xì)胞內(nèi)移位幫助蛋白質(zhì)的細(xì)胞內(nèi)移位m幫助變性蛋白質(zhì)的復(fù)性幫助變性蛋白質(zhì)的復(fù)性m通過泛素通過泛素- -蛋白酶體通路清除嚴(yán)重受損的蛋白質(zhì)蛋白酶體通路清除嚴(yán)重受損的蛋白質(zhì) 胡胡 治治 平平 小熱休克蛋白家族研究進(jìn)展小熱休克蛋白家族研究進(jìn)展 AsiaSim 06, 武

4、漢武漢, 2007 .10. 26m熱休克蛋白家族（熱休克蛋白家族（HSP）中低分子量蛋白亞家族分子量）中低分子量蛋白亞家族分子量1243KDam作為重要的分子伴侶參與細(xì)胞骨架穩(wěn)定、細(xì)胞遷移、調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)作為重要的分子伴侶參與細(xì)胞骨架穩(wěn)定、細(xì)胞遷移、調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)與分化與分化 ，與多種疾病的發(fā)生，發(fā)展關(guān)系密切，與多種疾病的發(fā)生，發(fā)展關(guān)系密切m目前已發(fā)現(xiàn)并證實(shí)的哺乳動(dòng)物小熱休克蛋白目前已發(fā)現(xiàn)并證實(shí)的哺乳動(dòng)物小熱休克蛋白 HSPB1-B10 胡胡 治治 平平 小熱休克蛋白家族研究進(jìn)展小熱休克蛋白家族研究進(jìn)展 AsiaSim 06, 武漢武漢, 2007 .10. 26 HspBAlternati

5、veNameGene LocusAmino Acid ResiduesMolecular Weight(KDa)HspB1Hsp277p12.319922-23HspB2MKBP11q22q2318220HspB3HspL275q11.215017HspB4A-crystallin/CRYAA1q22.3170-18020HspB5B-crystallin/CRYAB11q22.3q23.117520HspB6Hsp2019q13.1315717HspB7cvHsp1p36.2p34.317018-19HspB8Hsp22/E2IG112q24.23190-20021-22HspB917q21

6、.216017-18HspB10ODF18q2225028-29 胡胡 治治 平平 小熱休克蛋白家族研究進(jìn)展小熱休克蛋白家族研究進(jìn)展 AsiaSim 06, 武漢武漢, 2007 .10. 26m類亞家族成員類亞家族成員 呈現(xiàn)泛素化表呈現(xiàn)泛素化表 (ubiquitous expression) 無組織特異性無組織特異性 包括包括 HspB1, HspB5, HspB6, HspB8m類亞家族成員類亞家族成員 肌原性組織（肌原性組織（m） 睪丸組織（睪丸組織（t） 眼晶狀體（眼晶狀體（e） m: HspB2, HspB3, HspB7 t : HspB9，HspB10 e : HspB4 胡胡

7、治治 平平 小熱休克蛋白家族研究進(jìn)展小熱休克蛋白家族研究進(jìn)展 AsiaSim 06, 武漢武漢, 2007 .10. 26 胡胡 治治 平平 小熱休克蛋白家族研究進(jìn)展小熱休克蛋白家族研究進(jìn)展 AsiaSim 06, 武漢武漢, 2007 .10. 26m低分子量蛋白質(zhì)低分子量蛋白質(zhì)m具有保守的中央具有保守的中央“晶體蛋白結(jié)構(gòu)域晶體蛋白結(jié)構(gòu)域”m形成大的形成大的低聚復(fù)合物低聚復(fù)合物m與變性蛋白質(zhì)形成大的與變性蛋白質(zhì)形成大的具有特點(diǎn)的復(fù)合物具有特點(diǎn)的復(fù)合物m具有具有非非ATPATP依賴依賴的分子伴侶活性的分子伴侶活性 胡胡 治治 平平 小熱休克蛋白家族研究進(jìn)展小熱休克蛋白家族研究進(jìn)展 AsiaSi

8、m 06, 武漢武漢, 2007 .10. 26 胡胡 治治 平平 小熱休克蛋白家族研究進(jìn)展小熱休克蛋白家族研究進(jìn)展 AsiaSim 06, 武漢武漢, 2007 .10. 26Nature Structural Biology 2001; 8, 1025-1030 胡胡 治治 平平 小熱休克蛋白家族研究進(jìn)展小熱休克蛋白家族研究進(jìn)展 AsiaSim 06, 武漢武漢, 2007 .10. 26 胡胡 治治 平平 小熱休克蛋白家族研究進(jìn)展小熱休克蛋白家族研究進(jìn)展 AsiaSim 06, 武漢武漢, 2007 .10. 26m 四聚體為結(jié)合底物的活性單位四聚體為結(jié)合底物的活性單位m 不同的小熱休克

9、蛋白之間可以交換亞單位不同的小熱休克蛋白之間可以交換亞單位 相似的四級(jí)結(jié)構(gòu)相似的四級(jí)結(jié)構(gòu) 相似的亞單位位置相似的亞單位位置 CRYAA/CRYAB/HSPB1/B2/B6/B8 胡胡 治治 平平 小熱休克蛋白家族研究進(jìn)展小熱休克蛋白家族研究進(jìn)展 AsiaSim 06, 武漢武漢, 2007 .10. 26m不同底物可結(jié)合于同一低聚物不同底物可結(jié)合于同一低聚物m亞單位與底物結(jié)合穩(wěn)定亞單位與底物結(jié)合穩(wěn)定m底物結(jié)合的亞單位在不同小熱休克蛋白之間可以互換底物結(jié)合的亞單位在不同小熱休克蛋白之間可以互換m亞單位不會(huì)自發(fā)釋放結(jié)合的底物亞單位不會(huì)自發(fā)釋放結(jié)合的底物m與與ATP水平有關(guān)水平有關(guān) 胡胡 治治 平平

10、 小熱休克蛋白家族研究進(jìn)展小熱休克蛋白家族研究進(jìn)展 AsiaSim 06, 武漢武漢, 2007 .10. 26 胡胡 治治 平平 小熱休克蛋白家族研究進(jìn)展小熱休克蛋白家族研究進(jìn)展 AsiaSim 06, 武漢武漢, 2007 .10. 26equilibrium binding between the sHsp and the substrate non-native statessHsp oligomeric equilibrium substrate folding equilibriumHu et al, Curr Neurovasc Res 2008; Vol.5(2):143-52

11、 胡胡 治治 平平 小熱休克蛋白家族研究進(jìn)展小熱休克蛋白家族研究進(jìn)展 AsiaSim 06, 武漢武漢, 2007 .10. 26m PH值值m 溫度溫度m 結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)/結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合位點(diǎn)m 亞單位的活性亞單位的活性m 低聚復(fù)合物的穩(wěn)定性低聚復(fù)合物的穩(wěn)定性m 目標(biāo)蛋白質(zhì)的分子量目標(biāo)蛋白質(zhì)的分子量磷酸化磷酸化疏水結(jié)構(gòu)域疏水結(jié)構(gòu)域 胡胡 治治 平平 小熱休克蛋白家族研究進(jìn)展小熱休克蛋白家族研究進(jìn)展 AsiaSim 06, 武漢武漢, 2007 .10. 26m第一個(gè)在哺乳動(dòng)物中被證實(shí)第一個(gè)在哺乳動(dòng)物中被證實(shí)m存在于眾多組織中存在于眾多組織中m熱誘導(dǎo)表達(dá)熱誘導(dǎo)表達(dá)m磷酸化是其活性形式磷酸化是其活性形式

12、( IL-2, TNF-,GF)磷酸化位點(diǎn)：磷酸化位點(diǎn)：Ser-15, 78, 82 p38 MAPK 及及 p38MAPK 激活的蛋白激酶、蛋白激酶激活的蛋白激酶、蛋白激酶C (PKC) 胡胡 治治 平平 小熱休克蛋白家族研究進(jìn)展小熱休克蛋白家族研究進(jìn)展 AsiaSim 06, 武漢武漢, 2007 .10. 26m參與調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)與分化參與調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)與分化m影響細(xì)胞骨架穩(wěn)定及肌肉收縮（肌動(dòng)蛋白結(jié)合蛋白）影響細(xì)胞骨架穩(wěn)定及肌肉收縮（肌動(dòng)蛋白結(jié)合蛋白）m抗凋亡抗凋亡m與細(xì)胞耐熱性及抗藥性的形成有關(guān)與細(xì)胞耐熱性及抗藥性的形成有關(guān)m與多種腫瘤密切相關(guān)：肝癌、乳腺癌、惡性纖維組織細(xì)胞瘤、黑色素

13、與多種腫瘤密切相關(guān)：肝癌、乳腺癌、惡性纖維組織細(xì)胞瘤、黑色素瘤等瘤等m與神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)與神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān) 胡胡 治治 平平 小熱休克蛋白家族研究進(jìn)展小熱休克蛋白家族研究進(jìn)展 AsiaSim 06, 武漢武漢, 2007 .10. 26m強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白激酶結(jié)合蛋白強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白激酶結(jié)合蛋白 ( Myotonic dystrophy protein kinase binding protein，MKBP )m存在于心肌，骨骼肌存在于心肌，骨骼肌m與與HspB5基因串聯(lián)排列在人類的第基因串聯(lián)排列在人類的第11 號(hào)染色體上號(hào)染色體上,由共同的啟動(dòng)由共同的啟動(dòng)子來啟始基因的轉(zhuǎn)錄子來啟始基因

14、的轉(zhuǎn)錄m無明顯磷酸化無明顯磷酸化m熱誘導(dǎo)不影響表達(dá)熱誘導(dǎo)不影響表達(dá) 胡胡 治治 平平 小熱休克蛋白家族研究進(jìn)展小熱休克蛋白家族研究進(jìn)展 AsiaSim 06, 武漢武漢, 2007 .10. 26m對(duì)骨骼肌、心肌細(xì)胞的發(fā)育是必需的對(duì)骨骼肌、心肌細(xì)胞的發(fā)育是必需的m熱休克后在細(xì)胞內(nèi)重新分布熱休克后在細(xì)胞內(nèi)重新分布,作用于細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)作用于細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)m在強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良患者骨骼肌細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)在強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良患者骨骼肌細(xì)胞中表達(dá)上調(diào) 胡胡 治治 平平 小熱休克蛋白家族研究進(jìn)展小熱休克蛋白家族研究進(jìn)展 AsiaSim 06, 武漢武漢, 2007 .10. 26m通過分析人類心肌通過分析人類心肌

15、cDNA 文庫(kù)而發(fā)現(xiàn)的文庫(kù)而發(fā)現(xiàn)的, 定位于人類定位于人類染色體染色體5q11. 2m通常缺乏氨基端保守序列和羧基端尾序列通常缺乏氨基端保守序列和羧基端尾序列m對(duì)維持心肌細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能非常重要對(duì)維持心肌細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能非常重要m在環(huán)境壓力下在環(huán)境壓力下, 遷移到細(xì)胞骨架并與之結(jié)合，抑制肌遷移到細(xì)胞骨架并與之結(jié)合，抑制肌動(dòng)蛋白的聚集動(dòng)蛋白的聚集 胡胡 治治 平平 小熱休克蛋白家族研究進(jìn)展小熱休克蛋白家族研究進(jìn)展 AsiaSim 06, 武漢武漢, 2007 .10. 26m由由 Berzelins 于于18301830年從晶狀體中分離出來并首次命名年從晶狀體中分離出來并首次命名 A 晶體蛋白晶

16、體蛋白(A -crystallin , CRYAA 或或 HSPB4 ) B 晶體蛋白晶體蛋白(B -crystallin , CRYAB 或或 HSPB5 )m A與與B 晶體蛋白在基因序列上具有晶體蛋白在基因序列上具有53 %同源性同源性Crystallin-A - crystallinB - crystallin 胡胡 治治 平平 小熱休克蛋白家族研究進(jìn)展小熱休克蛋白家族研究進(jìn)展 AsiaSim 06, 武漢武漢, 2007 .10. 26 胡胡 治治 平平 小熱休克蛋白家族研究進(jìn)展小熱休克蛋白家族研究進(jìn)展 AsiaSim 06, 武漢武漢, 2007 .10. 26 A B C D E

17、 F G 熱應(yīng)激對(duì)心肌細(xì)胞熱應(yīng)激對(duì)心肌細(xì)胞B-晶狀體蛋白合成的影響晶狀體蛋白合成的影響 A：細(xì)：細(xì)胞培養(yǎng)于胞培養(yǎng)于37；B, C, D, E, F：細(xì)胞于：細(xì)胞于43培養(yǎng)培養(yǎng)1h后后恢復(fù)恢復(fù)1h，3h，6h，12h，24h ; G：B-晶狀體蛋白的晶狀體蛋白的標(biāo)準(zhǔn)蛋白標(biāo)準(zhǔn)蛋白 胡胡 治治 平平 小熱休克蛋白家族研究進(jìn)展小熱休克蛋白家族研究進(jìn)展 AsiaSim 06, 武漢武漢, 2007 .10. 26m表達(dá)于許多組織，尤其在心臟中有很高的表達(dá)，達(dá)表達(dá)于許多組織，尤其在心臟中有很高的表達(dá)，達(dá)1.3%m與與 HspB1 和和 HspB5 有很高的同源性有很高的同源性m熱誘導(dǎo)不影響表達(dá)熱誘導(dǎo)不影響

18、表達(dá)m磷酸化磷酸化 位點(diǎn)：位點(diǎn)： Ser-16 Ser-157 磷酸化酶：磷酸化酶：PKA/PKGm中性及偏堿性環(huán)境下活性增強(qiáng)，酸性環(huán)境活性顯著下降中性及偏堿性環(huán)境下活性增強(qiáng)，酸性環(huán)境活性顯著下降 胡胡 治治 平平 小熱休克蛋白家族研究進(jìn)展小熱休克蛋白家族研究進(jìn)展 AsiaSim 06, 武漢武漢, 2007 .10. 26m與血管平滑肌舒張有關(guān)與血管平滑肌舒張有關(guān)m抑制血小板聚集抑制血小板聚集m增強(qiáng)體外心肌細(xì)胞收縮功能增強(qiáng)體外心肌細(xì)胞收縮功能m缺血再灌注后在心肌細(xì)胞內(nèi)重新分布于細(xì)胞骨架系統(tǒng)，缺血再灌注后在心肌細(xì)胞內(nèi)重新分布于細(xì)胞骨架系統(tǒng)，對(duì)抗再灌注誘發(fā)的心肌細(xì)胞凋亡，減輕心肌梗塞，促進(jìn)對(duì)抗再

19、灌注誘發(fā)的心肌細(xì)胞凋亡，減輕心肌梗塞，促進(jìn)功能恢復(fù)功能恢復(fù) 胡胡 治治 平平 小熱休克蛋白家族研究進(jìn)展小熱休克蛋白家族研究進(jìn)展 AsiaSim 06, 武漢武漢, 2007 .10. 26mCardiovascular heat shock protein (cvHsp) 選擇選擇性表達(dá)于心血管系統(tǒng)以及胰島素敏感組織（骨骼肌，性表達(dá)于心血管系統(tǒng)以及胰島素敏感組織（骨骼肌，脂肪組織），其中，心臟表達(dá)很高，骨骼肌含量中脂肪組織），其中，心臟表達(dá)很高，骨骼肌含量中等，脂肪組織表達(dá)最少等，脂肪組織表達(dá)最少m與與 HspB1-6 有有 26-49% 的同源性的同源性m與心肌收縮有關(guān)，對(duì)心肌有明確的保護(hù)作

20、用與心肌收縮有關(guān)，對(duì)心肌有明確的保護(hù)作用m與與-絲蛋白（肌動(dòng)蛋白結(jié)合蛋白）結(jié)合絲蛋白（肌動(dòng)蛋白結(jié)合蛋白）結(jié)合 胡胡 治治 平平 小熱休克蛋白家族研究進(jìn)展小熱休克蛋白家族研究進(jìn)展 AsiaSim 06, 武漢武漢, 2007 .10. 26m基因定位于基因定位于1p36.2-p36.3, 多個(gè)人類遺傳性疾病基因多個(gè)人類遺傳性疾病基因定位于這一區(qū)域，如心肌病，骨骼肌疾病等定位于這一區(qū)域，如心肌病，骨骼肌疾病等m與胰島素敏感組織有關(guān)，且在肥胖癥老鼠模型中表達(dá)與胰島素敏感組織有關(guān)，且在肥胖癥老鼠模型中表達(dá)增加提示可能與肥胖癥以及代謝紊亂疾病密切相關(guān)增加提示可能與肥胖癥以及代謝紊亂疾病密切相關(guān) 胡胡 治

21、治 平平 小熱休克蛋白家族研究進(jìn)展小熱休克蛋白家族研究進(jìn)展 AsiaSim 06, 武漢武漢, 2007 .10. 26m顯著表達(dá)于骨骼肌及平滑肌組織，在心臟，腦組織，顯著表達(dá)于骨骼肌及平滑肌組織，在心臟，腦組織，胎盤，脾臟中也有表達(dá)胎盤，脾臟中也有表達(dá)m與與HspB1有有33%同源性同源性m對(duì)熱誘導(dǎo)有反應(yīng)，活性與溫度呈相關(guān)性對(duì)熱誘導(dǎo)有反應(yīng)，活性與溫度呈相關(guān)性m在體外以單體形式存在并具有活性在體外以單體形式存在并具有活性m在體內(nèi)與在體內(nèi)與類亞家族的其他成員形成異型低聚復(fù)合物類亞家族的其他成員形成異型低聚復(fù)合物 胡胡 治治 平平 小熱休克蛋白家族研究進(jìn)展小熱休克蛋白家族研究進(jìn)展 AsiaSim

22、06, 武漢武漢, 2007 .10. 26m磷酸化蛋白激酶及位點(diǎn)磷酸化蛋白激酶及位點(diǎn) PKC : Ser-14 Thr-63p44MAPK : Ser-27 Thr-87mK141N/E 突變見于遺傳性末梢運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病突變見于遺傳性末梢運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病mK141N 突變也見于腓骨肌萎縮突變也見于腓骨肌萎縮 Charcot-Marie-Tooth disorder (CMT) 胡胡 治治 平平 小熱休克蛋白家族研究進(jìn)展小熱休克蛋白家族研究進(jìn)展 AsiaSim 06, 武漢武漢, 2007 .10. 26Hsp27mtHsp22共定位共定位核染色核染色 胡胡 治治 平平 小熱休克蛋白家族研究進(jìn)展小熱

23、休克蛋白家族研究進(jìn)展 AsiaSim 06, 武漢武漢, 2007 .10. 26m均特異性表達(dá)于睪丸提示與性別相關(guān)均特異性表達(dá)于睪丸提示與性別相關(guān)mHspB9表達(dá)于生殖細(xì)胞，而表達(dá)于生殖細(xì)胞，而 HspB10曾被稱為精子曾被稱為精子鞭毛外層致密纖維蛋白鞭毛外層致密纖維蛋白1 (ODF1)mHspB9在許多腫瘤組織中有表達(dá)，認(rèn)為屬于在許多腫瘤組織中有表達(dá)，認(rèn)為屬于（Cancer/Testis Antigens, CAT）mHspB10 的表達(dá)部位及與骨架蛋白的部分相似性提示的表達(dá)部位及與骨架蛋白的部分相似性提示其對(duì)細(xì)胞骨架有重要作用其對(duì)細(xì)胞骨架有重要作用 胡胡 治治 平平 小熱休克蛋白家族研究

24、進(jìn)展小熱休克蛋白家族研究進(jìn)展 AsiaSim 06, 武漢武漢, 2007 .10. 26m分子伴侶活性分子伴侶活性m保護(hù)細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)保護(hù)細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)m抗凋亡抗凋亡m組織特異性表達(dá)組織特異性表達(dá)m基因突變基因突變 胡胡 治治 平平 小熱休克蛋白家族研究進(jìn)展小熱休克蛋白家族研究進(jìn)展 AsiaSim 06, 武漢武漢, 2007 .10. 26 胡胡 治治 平平 小熱休克蛋白家族研究進(jìn)展小熱休克蛋白家族研究進(jìn)展 AsiaSim 06, 武漢武漢, 2007 .10. 26m缺血再灌注損傷：缺血再灌注損傷：心肌梗塞心肌梗塞腦缺血再灌注腦缺血再灌注m腫瘤腫瘤m神經(jīng)系統(tǒng)疾?。荷窠?jīng)系統(tǒng)疾?。杭〔〖〔∩窠?jīng)退

25、行性疾病神經(jīng)退行性疾病遺傳病遺傳病 胡胡 治治 平平 小熱休克蛋白家族研究進(jìn)展小熱休克蛋白家族研究進(jìn)展 AsiaSim 06, 武漢武漢, 2007 .10. 26m缺血損傷能對(duì)細(xì)胞骨架造成嚴(yán)重?fù)p害缺血損傷能對(duì)細(xì)胞骨架造成嚴(yán)重?fù)p害 m心肌細(xì)胞骨架的變化先于心肌缺血的超微結(jié)構(gòu)的變化心肌細(xì)胞骨架的變化先于心肌缺血的超微結(jié)構(gòu)的變化,該損傷明顯影響心肌細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能該損傷明顯影響心肌細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能 m在生理情況下，在生理情況下，BC與細(xì)胞骨架成分有相互作用，在與細(xì)胞骨架成分有相互作用，在應(yīng)激情況下，這一作用得到增強(qiáng)應(yīng)激情況下，這一作用得到增強(qiáng) m磷酸化的磷酸化的HspB2/20結(jié)合并穩(wěn)定肌動(dòng)蛋白結(jié)

26、合并穩(wěn)定肌動(dòng)蛋白,抑制了由抑制了由-激動(dòng)劑介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，提高心衰患者生存率激動(dòng)劑介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，提高心衰患者生存率 胡胡 治治 平平 小熱休克蛋白家族研究進(jìn)展小熱休克蛋白家族研究進(jìn)展 AsiaSim 06, 武漢武漢, 2007 .10. 26m磷酸化及非磷酸化的磷酸化及非磷酸化的HspB1/27對(duì)保護(hù)心肌細(xì)胞收縮功對(duì)保護(hù)心肌細(xì)胞收縮功能及維持細(xì)胞的完整性均同樣有意義能及維持細(xì)胞的完整性均同樣有意義mHspB2，HspB5基因敲除老鼠生理情況下心肌收縮性基因敲除老鼠生理情況下心肌收縮性正常，正常，I/R后表現(xiàn)出心肌收縮功能明顯下降伴隨更多的后表現(xiàn)出心肌收縮功能明顯下降伴隨更多的細(xì)胞壞死及凋亡

27、細(xì)胞壞死及凋亡m缺血再灌注損傷后，缺血再灌注損傷后，HspB1 、 HspB2 、 HspB5 、HspB6 和和HspB7分別沉積在肌絲分別沉積在肌絲Z 線、線、帶和閏盤等帶和閏盤等處，通過穩(wěn)定肌小節(jié)來減輕心衰過程中的損傷處，通過穩(wěn)定肌小節(jié)來減輕心衰過程中的損傷 胡胡 治治 平平 小熱休克蛋白家族研究進(jìn)展小熱休克蛋白家族研究進(jìn)展 AsiaSim 06, 武漢武漢, 2007 .10. 26B-C S P S P S P S PB-C S P S P S P S PB-C S P S P S P S PWestern blot Western blot 顯示熱應(yīng)激導(dǎo)致心肌細(xì)胞中顯示熱應(yīng)激導(dǎo)致心

28、肌細(xì)胞中B-B-晶狀體蛋晶狀體蛋白從胞漿向細(xì)胞器轉(zhuǎn)移白從胞漿向細(xì)胞器轉(zhuǎn)移 Ctrl 0h 1h 2h 0h 2h 4h 6h 0h 2h 4h 6hHS10HS30HS60 胡胡 治治 平平 小熱休克蛋白家族研究進(jìn)展小熱休克蛋白家族研究進(jìn)展 AsiaSim 06, 武漢武漢, 2007 .10. 26缺血再灌注損傷后膠缺血再灌注損傷后膠質(zhì)細(xì)胞核周呈現(xiàn)質(zhì)細(xì)胞核周呈現(xiàn)B-晶體蛋白晶體蛋白環(huán)狀濃染，環(huán)狀濃染，延伸并顯示部分突起延伸并顯示部分突起（呈串珠狀）（呈串珠狀） 胡胡 治治 平平 小熱休克蛋白家族研究進(jìn)展小熱休克蛋白家族研究進(jìn)展 AsiaSim 06, 武漢武漢, 2007 .10. 26m在

29、大腦中動(dòng)脈缺血在大腦中動(dòng)脈缺血/ /再灌注的再灌注的大鼠模型中，缺血半暗帶中神大鼠模型中，缺血半暗帶中神經(jīng)元及膠質(zhì)細(xì)胞中經(jīng)元及膠質(zhì)細(xì)胞中HspB5 表表達(dá)上調(diào)，提示其在缺血后的大達(dá)上調(diào)，提示其在缺血后的大腦中扮演重要角色腦中扮演重要角色 胡胡 治治 平平 小熱休克蛋白家族研究進(jìn)展小熱休克蛋白家族研究進(jìn)展 AsiaSim 06, 武漢武漢, 2007 .10. 26 TGN38為高爾基體的特異性標(biāo)志物，HSP22 及TGN38 的細(xì)胞內(nèi)熒光均表現(xiàn)為核周環(huán)狀染色，共聚焦觀察發(fā)現(xiàn)HSP22的紅色免疫熒光及TGN38的綠色免疫熒光發(fā)生了明顯的重疊 胡胡 治治 平平 小熱休克蛋白家族研究進(jìn)展小熱休克蛋白

30、家族研究進(jìn)展 AsiaSim 06, 武漢武漢, 2007 .10. 26TIME7D3D1D6HNORMALTHE NUMBER OF POSITIVE CELLS100806040200GROUPHsp22HIF-1正常組和缺血再灌注組在不同時(shí)間點(diǎn)Hsp22和HIF-1表達(dá)趨勢(shì)線圖 HspB6HIF-1低氧誘導(dǎo)因子-1 缺氧誘導(dǎo)相關(guān)性表達(dá)提示可能存在協(xié)同作用 胡胡 治治 平平 小熱休克蛋白家族研究進(jìn)展小熱休克蛋白家族研究進(jìn)展 AsiaSim 06, 武漢武漢, 2007 .10. 26mMasayuk 等首次在有心血管意外的患者血循環(huán)中檢測(cè)到了高濃度的Hsp20/HspB6；有學(xué)者發(fā)現(xiàn)患有

31、心肌疾病6周的小鼠靜脈血血漿中的Hsp20/HspB6 含量較對(duì)照組有顯著升高 m 作用機(jī)制: (1) 抗血小板聚集 (2) 舒張血管平滑肌 (3) 穩(wěn)定細(xì)胞骨架 (4) 抗凋亡 復(fù)雜性動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中HspB1表達(dá)水平下降，患者血漿中HspB1表達(dá)較健康對(duì)照組血漿中要低 胡胡 治治 平平 小熱休克蛋白家族研究進(jìn)展小熱休克蛋白家族研究進(jìn)展 AsiaSim 06, 武漢武漢, 2007 .10. 26HSP27動(dòng)脈血清濃度變化 HSP20動(dòng)脈血清濃度變化 胡胡 治治 平平 小熱休克蛋白家族研究進(jìn)展小熱休克蛋白家族研究進(jìn)展 AsiaSim 06, 武漢武漢, 2007 .10. 26m血漿血漿H

32、spB1為動(dòng)脈粥樣硬化潛在實(shí)驗(yàn)室輔助檢驗(yàn)指標(biāo)為動(dòng)脈粥樣硬化潛在實(shí)驗(yàn)室輔助檢驗(yàn)指標(biāo)m將將Hsp20Hsp20的檢測(cè)推廣至人體試驗(yàn)，評(píng)估其作為短暫性腦缺血發(fā)作輔助的檢測(cè)推廣至人體試驗(yàn)，評(píng)估其作為短暫性腦缺血發(fā)作輔助檢測(cè)指標(biāo)的可行性研究檢測(cè)指標(biāo)的可行性研究 胡胡 治治 平平 小熱休克蛋白家族研究進(jìn)展小熱休克蛋白家族研究進(jìn)展 AsiaSim 06, 武漢武漢, 2007 .10. 26m凋亡失衡凋亡失衡m致病因素致病因素&保護(hù)因素保護(hù)因素m腫瘤標(biāo)記物：腫瘤標(biāo)記物：HspB1, HspB8, HspB9細(xì)胞凋亡過少凋亡過少增殖過快增殖過快 胡胡 治治 平平 小熱休克蛋白家族研究進(jìn)展小熱休克蛋白家族研究進(jìn)

33、展 AsiaSim 06, 武漢武漢, 2007 .10. 26HspB1在惡性纖維組織細(xì)胞瘤中表達(dá)提示較好預(yù)后HspB1在體外抑制黑色素瘤生長(zhǎng)，轉(zhuǎn)移及進(jìn)展在成神經(jīng)細(xì)胞瘤中HSPB1 的高表達(dá)可以抑制N2myc 基因擴(kuò)增,限制成神經(jīng)細(xì)胞瘤的發(fā)展HspB1增強(qiáng)抗腫瘤藥物的有效性，并減輕由化療所致的正常細(xì)胞凋亡HspB1在乳腺癌表達(dá)增多，與雌激素受體呈相關(guān)性，伴隨較短的無病存活時(shí)間，預(yù)后差，增加轉(zhuǎn)移HspB1與E2鈣粘素、間質(zhì)金屬蛋白酶9 的相互作用賦予了黑色素瘤的惡性生物學(xué)行為HspB1/ HspB5抑制凋亡，致凋亡失衡，促進(jìn)腫瘤發(fā)生 胡胡 治治 平平 小熱休克蛋白家族研究進(jìn)展小熱休克蛋白家族研

34、究進(jìn)展 AsiaSim 06, 武漢武漢, 2007 .10. 26m診斷診斷: :惡性腫瘤標(biāo)記物惡性腫瘤標(biāo)記物m治療治療 治療前: 治療方案的選擇 治療中: 療效評(píng)價(jià)m預(yù)后評(píng)價(jià)預(yù)后評(píng)價(jià) 胡胡 治治 平平 小熱休克蛋白家族研究進(jìn)展小熱休克蛋白家族研究進(jìn)展 AsiaSim 06, 武漢武漢, 2007 .10. 26mHspB1-3, HspB5-8大量表達(dá)于肌肉組織大量表達(dá)于肌肉組織mHspB1，HspB5，HspB6聚合物及聚合物及HspB2，HspB3聚合物聚合物存在于應(yīng)激后的肌細(xì)胞胞漿中存在于應(yīng)激后的肌細(xì)胞胞漿中 mHspB2在肌強(qiáng)直性營(yíng)養(yǎng)不良患者肌細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)在肌強(qiáng)直性營(yíng)養(yǎng)不良患者肌

35、細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)mHspB5在肌萎縮中起關(guān)鍵作用在肌萎縮中起關(guān)鍵作用mHspB6過表達(dá)與心肌肥厚密切相關(guān)過表達(dá)與心肌肥厚密切相關(guān) 胡胡 治治 平平 小熱休克蛋白家族研究進(jìn)展小熱休克蛋白家族研究進(jìn)展 AsiaSim 06, 武漢武漢, 2007 .10. 26mDesmin-related myopathy (DRM) 臨表臨表: 進(jìn)行性四肢肌無力，心臟傳導(dǎo)阻滯、心衰進(jìn)行性四肢肌無力，心臟傳導(dǎo)阻滯、心衰 (猝死猝死)，可累及顱神經(jīng)，可累及顱神經(jīng) (面神經(jīng)麻痹，延髓麻痹面神經(jīng)麻痹，延髓麻痹)，呼吸肌偶可受累，呼吸肌偶可受累病理病理: 心肌及骨骼肌細(xì)胞胞漿心肌及骨骼肌細(xì)胞胞漿 desmin 陽性的異常

36、聚合物沉積陽性的異常聚合物沉積遺傳遺傳: 常染色體顯性及隱形遺傳均有報(bào)道，常染色體顯性及隱形遺傳均有報(bào)道， 近近1/3發(fā)病與發(fā)病與 desmin 基因突基因突變有關(guān)變有關(guān) 胡胡 治治 平平 小熱休克蛋白家族研究進(jìn)展小熱休克蛋白家族研究進(jìn)展 AsiaSim 06, 武漢武漢, 2007 .10. 26mHspB5/CRYAB能阻止能阻止desmin的異常聚集的異常聚集mCRYAB的的R120G突變：突變： 結(jié)構(gòu)改變結(jié)構(gòu)改變 分子伴侶活性改變分子伴侶活性改變 與細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)作用改變與細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)作用改變 導(dǎo)致導(dǎo)致HspB5與與desmin 聚合物的形成以及肌纖維的斷裂聚合物的形成以及肌纖維的斷裂m

37、DRM為由為由desmin &/or HspB5突變所致的疾病突變所致的疾病 胡胡 治治 平平 小熱休克蛋白家族研究進(jìn)展小熱休克蛋白家族研究進(jìn)展 AsiaSim 06, 武漢武漢, 2007 .10. 26m神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病，誘導(dǎo)細(xì)胞及體液免疫的發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病，誘導(dǎo)細(xì)胞及體液免疫的發(fā)生 mHspB5在急性和慢性在急性和慢性MS的少突膠質(zhì)細(xì)胞及星型膠質(zhì)細(xì)的少突膠質(zhì)細(xì)胞及星型膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)并具免疫活性胞中表達(dá)并具免疫活性 mMS中中HspB5被抗原呈遞至被抗原呈遞至T細(xì)胞，且細(xì)胞，且T細(xì)胞對(duì)細(xì)胞對(duì)HspB5的的反應(yīng)比其他因子要強(qiáng)反應(yīng)比其他因子要強(qiáng)m作為作為MS髓鞘中唯一免疫顯性的抗原，髓鞘中唯一免疫顯性的