感染與腦血管病課件

貴州年會(huì)微生物感染、炎癥與心腦血管相關(guān)性研究現(xiàn)狀心腦血管病的發(fā)病機(jī)理十分復(fù)雜，致病因素也很多，除傳統(tǒng)的公認(rèn)的危險(xiǎn)因素外，感染與炎癥在心腦血管疾病中的致病作用越來(lái)越受到醫(yī)學(xué)界的關(guān)注，并成為當(dāng)前國(guó)內(nèi)外臨床學(xué)界的研究熱點(diǎn)。動(dòng)脈粥樣硬化（AS）是一種慢性炎癥性疾病已成為眾多研究者的共識(shí)，這一全新概念的提出，將推動(dòng)和豐富心腦血管疾病發(fā)病機(jī)理的研究，為心腦血管病的防治提供新的思路。一、病原微生物感染與AS相關(guān)性研究的證據(jù)

1.人類頸A硬化斑塊中檢出幽門(mén)螺桿菌（HP）38例AS斑塊中，20例（53%）檢出Hp-DNA，這20例中有10例于血管內(nèi)皮細(xì)胞表面和間隙檢出HP。38中19例（50%）存在ICAM-1表達(dá)，20例Hp-DNA陽(yáng)性者中，15例（75%）有ICAM-1表達(dá)。18例陰性中，僅4例（22%）存在ICAM-1表達(dá)。7例無(wú)頸A硬化的尸檢標(biāo)本無(wú)1例檢出HP和ICAM-1表達(dá)。76例冠心病血清中HP的特異性IgG抗體陽(yáng)性率達(dá)81.5%，與對(duì)照組（51%）相比有顯著性差異。國(guó)內(nèi)學(xué)者發(fā)現(xiàn)Hp-IgG濃度與腦梗死神經(jīng)功能缺損程度成正相關(guān)。2.肺炎衣原體（CPN）感染與ASThomas(1998)應(yīng)用多項(xiàng)現(xiàn)代先進(jìn)技術(shù)自多處（多根）動(dòng)脈檢出肺炎衣原體，陽(yáng)性率與對(duì)照組比較見(jiàn)表。人群血清CPN抗體（IgG）隨年齡增加，老年人達(dá)70%，抗體滴度>128者，血管壁明顯增厚，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，中老年AS病人血清CPN抗體顯著高于對(duì)照組。新西蘭學(xué)者對(duì)進(jìn)食正常食物的大鼠給鼻內(nèi)接種CPN后出現(xiàn)主AS病變，對(duì)冠心病予以阿奇霉素治療，其心血管事件發(fā)生率比對(duì)照組顯著減少，Melnick等提出CPN是AS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。3.病毒感染與AS(1)巨細(xì)胞病毒（HCMV）感染與AS病毒通過(guò)淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞播散到全身，主要侵及循環(huán)系統(tǒng)，感染血液細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞。人類血清中抗巨細(xì)胞病毒抗體陽(yáng)性率較高。青少年為15%，成人50%，>70歲為70%。AS組織中檢出CMV，抗原陽(yáng)性率29－52%，HCMV-DNA（冠狀A(yù)病變標(biāo)本）為63.2%，對(duì)照組為14.3%，冠心病CMVIgG抗體90%顯著高于對(duì)照組。冠脈成形術(shù)和支架植入術(shù)后，有狹窄和血栓形成組其血清IgG抗體顯著高于非狹窄組（P<0.001）。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中存在活動(dòng)的CMV感染，內(nèi)膜平滑肌細(xì)胞比中間層平滑肌細(xì)胞更易感染CMV，鼠A管腔有炎性細(xì)胞堆積，與人類AS早期病變相似。（2）單純皰疹病毒（HSV）與AS多項(xiàng)研究表明，HSV感染與AS有關(guān)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，成年平滑肌細(xì)胞HSV-1感染率比幼鼠高，年齡是AS的一個(gè)危險(xiǎn)因素；病毒的宿主細(xì)胞膽固醇代謝異常，脂質(zhì)易在管壁中沉積；內(nèi)皮細(xì)胞感染HSV后吸引白細(xì)胞，引起炎性損傷；同時(shí)引起內(nèi)皮促凝物質(zhì)（凝血酶等）改變，促進(jìn)AS和血栓形成；對(duì)剛損傷部位進(jìn)行DNA原位雜交發(fā)現(xiàn)，HSV感染與冠狀A(yù)和主A損傷的早期發(fā)展有關(guān)。45%的冠狀A(yù)旁路手術(shù)中取出的活檢標(biāo)本檢出HSV。機(jī)械磨損特別是那些暴露在高剪切刀的部位如血管分叉處易遭潛伏的HSV感染，這些部位也正是硬化斑塊和血栓形成的部位。二．血清炎性反應(yīng)物質(zhì)（炎癥標(biāo)志物）的臨床作用和意義炎癥在AS的各個(gè)時(shí)期都有突出的變化，受累的A也多，全身炎癥活動(dòng)增強(qiáng)，血漿中的炎性標(biāo)志物表達(dá)增高。在眾多的標(biāo)志物中，炎性粘附分子、白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子、C-反應(yīng)蛋白（CRP）與心腦血管病的關(guān)系最為密切。血管內(nèi)皮損傷在細(xì)胞因子作用下，釋放VCAM-1、ICAM-1，醫(yī)學(xué)上已把二者作為心管疾病的預(yù)測(cè)指標(biāo)，HP陽(yáng)性斑塊中有高頻率ICAM-1表達(dá)，反映內(nèi)皮炎癥活動(dòng)增強(qiáng)，是HP感染引起內(nèi)皮炎癥重要依據(jù)?？扇苄訴CAM-1增高可預(yù)測(cè)頸A分支處內(nèi)膜增厚，是AS進(jìn)展程度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。IL-6、IL-8和TNF-a等細(xì)胞因子可促進(jìn)血小板原性生長(zhǎng)因子等的表達(dá)，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖，觸發(fā)炎癥導(dǎo)致AS。TNF-a的過(guò)度表達(dá)和持續(xù)增高，使心梗后的冠脈事件的復(fù)發(fā)率增高且預(yù)后不良。研究最多的是高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）,1985年Reynold首次證明，CRP存于AS斑塊內(nèi)，在血管損傷過(guò)程中起直接作用，中重度高血壓患者CRP水平很高，則心臟病、腦卒中發(fā)作的危險(xiǎn)性也隨之加倍，降低CRP水平可減少心腦血管病的發(fā)生。Ridker等對(duì)1086名健康男性進(jìn)行為期8年的追蹤觀察，發(fā)生腦梗死的CRP水平較未發(fā)生腦梗死者顯著升高，提示CRP血漿基礎(chǔ)水平可以預(yù)測(cè)首次發(fā)生腦梗死的危險(xiǎn)性。CRP通過(guò)調(diào)節(jié)單核細(xì)胞聚集、刺激血管內(nèi)皮釋放粘附分子、激活補(bǔ)體、刺激組織因子生成、啟動(dòng)血凝過(guò)程等多種途徑調(diào)節(jié)炎癥過(guò)程。目前已被作為預(yù)測(cè)心腦血管病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。2.HP感染與出血性中風(fēng)作者對(duì)腦出血及對(duì)照組血清HP-CagA抗體IgG檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，病例組（59.26%）高于對(duì)照組（26.67%）。另一作者觀察腦出血與腦梗死者血清HP-IgG,其陽(yáng)性率（72%，76%）比對(duì)照組（58%）高，但二者無(wú)顯著差異。提示HP感染是腦出血和腦梗死的又一危險(xiǎn)因素。這可能與炎癥造成AS持續(xù)發(fā)展有關(guān)。趙海濱等對(duì)HP感染與蛛網(wǎng)膜下腔出血的相關(guān)性研究中發(fā)現(xiàn)，病例組HP-IgG陽(yáng)性率顯著高于對(duì)照組（P<0.05）,且HP-IgG陽(yáng)性者TG、TC、LDL呈正相關(guān)，與HDL呈負(fù)相關(guān)。作者對(duì)HP感染與SAH的作用機(jī)制進(jìn)行了探討。并建議在處理SAH時(shí)加用抗HP治療，有助于提高療效。國(guó)外大批學(xué)者通過(guò)動(dòng)物模型和臨床試驗(yàn)，對(duì)SAH后腦血管痙攣（CAS）與炎癥反應(yīng)進(jìn)行探討。將血液注入狗的蛛網(wǎng)膜下腔并行血管造影，注射后的2，7和14天血管均強(qiáng)烈收縮，同時(shí)CSF中各種細(xì)胞因子表達(dá)上升，在7天時(shí)達(dá)高峰，炎癥細(xì)胞水平與CAS程度成正相關(guān)。Osuka等將IL-6注射到8只狗的脊髓內(nèi)，5只狗出現(xiàn)長(zhǎng)時(shí)間血管痙攣。臨床上以SAH后CSF中細(xì)胞因子的濃度變化為檢測(cè)指標(biāo)。

IL-Ia和IL-Ib具有相同的作用和受體，作用于內(nèi)皮細(xì)胞（促炎癥反應(yīng)）和丘腦（導(dǎo)致發(fā)熱），在SAH后8－15dCVS高峰期IL-I顯著增高，增高水平與CVS成正相關(guān)，在無(wú)CVS患者中無(wú)明顯改變。IL-6在SAH6天達(dá)高峰，CSF中IL-6與對(duì)照組之間相差10000倍以上，而正常CSF中IL-6水平僅為11＋7pg/ml。IL-6升高與CVS和遲發(fā)性缺血性損傷發(fā)生相一致，無(wú)癥狀的CVSIL-6升高不明顯，甚至無(wú)變化。Glasgow(GCS)評(píng)分法觀察，評(píng)分越低，CSF中IL-6水平越高，提示IL-6檢測(cè)有助于病情輕重判斷。四．干預(yù)炎癥過(guò)程與防治心腦血管病根據(jù)AS是一種慢性炎癥過(guò)程的思路，進(jìn)行干預(yù)治療已提到議事日程，不少學(xué)者從不同角度進(jìn)行抗炎治療的探索。1.抗生素的應(yīng)用羅紅霉素能有效減少AS斑塊中的CPN，治療觀察2年后頸A內(nèi)膜中層厚度顯著縮小。用奧美拉唑、克拉霉素、替硝唑治療HP感染，6個(gè)月后FIB與CRP比治療前均有明顯下降，為評(píng)估HP與AS之間的病原學(xué)關(guān)系提供可能。2.他汀類藥物阿托伐他?。?0mg/d）治療30天除能降低膽固醇、LDL-C外，血漿CRP水平亦有顯著降低，提示該類藥物具有降脂和抗炎雙重作用，具有改善內(nèi)皮功能，減少斑塊內(nèi)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，穩(wěn)定斑塊，減少血栓性梗死機(jī)會(huì)，美國(guó)研究機(jī)構(gòu)建議：ACS病人入院當(dāng)時(shí)或發(fā)病后24h內(nèi)即開(kāi)始給予他汀類藥物治療。3.抗炎與增強(qiáng)胰島素敏感性在防治腦梗死中的作用研究發(fā)現(xiàn)許多炎性因子與胰島素抵抗（IR）有關(guān)。它們通過(guò)不同途徑影響胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致IR和AS的發(fā)生。炎癥是IR的關(guān)鍵始發(fā)因素。正常情況下，胰島素具有抗炎作用，當(dāng)IR時(shí)，胰島素對(duì)炎性分子滅活作用減弱，循環(huán)中的炎性分子表達(dá)增加，炎性因子與IR互為因果，形成惡性循環(huán)，促進(jìn)AS發(fā)生4.環(huán)氧化酶（COX）抑制劑COX分COX-1和COX-2，二者在炎癥過(guò)程中發(fā)揮重要作用，可促進(jìn)早期AS病變的發(fā)展，阿司匹林對(duì)上述二者均能抑制，因而具有抗血小板和抗炎雙重作用。心肌梗死高危人群中，CRP水平越高，阿司匹林降低風(fēng)險(xiǎn)的效應(yīng)越強(qiáng)。大劑量阿司匹林能抑制IKK（降低胰島素敏感基因）活性，可改善二型糖尿病人IR，是其抗炎作用機(jī)理之一。5.血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）ACEI可減少I(mǎi)L-1和TNF-α水平，降低心衰患者體內(nèi)IL-6水平，其抗炎作用是通過(guò)阻斷細(xì)胞間粘附分子和細(xì)胞因子的表達(dá)，進(jìn)而防止AS的發(fā)展和ACS過(guò)程中斑塊破裂。6.血管緊張素受體拮抗劑（ARB）抗炎作用研究血管緊張素Ⅱ是一種潛在的促炎癥介質(zhì)，阻斷血管緊張素受體可以降低患者血清炎性因子水平。用纈沙坦（代文）治療高血壓6周時(shí)，CRP水平顯著降低，說(shuō)明ARB具有降壓以外的抗炎作用。另外增強(qiáng)胰島素敏感性，干預(yù)AS的形成，改善糖尿病性AS嚴(yán)重程度。7.氧化應(yīng)激治療氧化應(yīng)激可導(dǎo)致炎癥反應(yīng)。維生素E、C等可降低CRP和IL-1、IL-6水平，減少心肌梗死等血管事件風(fēng)險(xiǎn)。N-乙酰半胱氨酸，每日1200mg對(duì)冠狀A(yù)具有保護(hù)作用；ACEI、ARB、鈣離子通道阻滯劑均具有抗氧化作用；硫酸鋅、褪黑素、姜黃素（新型抗氧化劑）、重組人類促紅細(xì)胞生成素、21－氨基類固醇等具有抑制細(xì)胞氧化，保護(hù)DNA免受脂質(zhì)過(guò)氧化損害作用。已酮可可堿每日400mg可以降低T細(xì)胞的TNF-α及IFN-Y分泌水平，改善血漿免疫球蛋白水平。有作者采用新型光量子導(dǎo)管對(duì)血液直接照射紫外線治療可改善患者慢性炎癥反應(yīng)，具有較高安全性。9.魚(yú)油和不飽和脂肪酸（rr3FA）大量攝入魚(yú)油和不飽和脂肪酸可減少CHD的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)22071例無(wú)CHD病史的男性患者隨訪17年，發(fā)現(xiàn)rr3FA水平較高者，其猝死的危險(xiǎn)性顯著降低，其機(jī)制可能抑制內(nèi)皮激活和細(xì)胞粘附分子的表達(dá)。rr3FA二十二碳六烯酸也有抑制炎性因子和細(xì)胞粘附分子表達(dá)的作用，而且可以從食物獲得。二十二碳六烯酸還有降脂、抑制血小板聚集和COX等作用，以此來(lái)降低CHD風(fēng)險(xiǎn)。討論AS斑塊中檢出病原體和炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，證實(shí)了免疫反應(yīng)參與AS發(fā)病的假說(shuō)，病人血清中檢出病原體的特異性抗體和多種炎癥標(biāo)志物表達(dá)增加，均證實(shí)炎癥反應(yīng)參與AS的發(fā)病。有作者認(rèn)為AS與SLE沒(méi)有什么本質(zhì)區(qū)別，同屬自身免疫性疾病。因?yàn)镾LE、抗磷脂抗體綜合征、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)和血管炎等均有加速AS的病理過(guò)程。近年大量研究表明AS完全符合Witebsky和Rose提出的自身免疫性疾病的標(biāo)準(zhǔn)：（1）已確證AS患者體內(nèi)的自身抗原即熱休克蛋白－60（HSP-60）和β2糖蛋白I（β2GPI）；（2）將HSP或β2GPI接種動(dòng)物可誘發(fā)出自身免疫性抗體并加速AS；（3）上述形成的抗HSP-60、抗OX-LDL和抗β2GPI抗體經(jīng)臨床和動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí)有致AS作用；（4）將含有自身抗體的T細(xì)胞被動(dòng)轉(zhuǎn)移給試驗(yàn)小鼠可使其發(fā)生AS；（5）對(duì)AS小鼠應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)劑可減輕癥狀，他汀藥物可減少血管壁粘附分子表達(dá)，IVIg治療可使斑塊形成減少40%。有學(xué)者認(rèn)為，可以預(yù)料，針對(duì)其自身免疫應(yīng)答特點(diǎn)而設(shè)計(jì)靶向性藥物進(jìn)行AS治療的新時(shí)代已經(jīng)不遠(yuǎn)了。但要真正從根本上解決AS的防治問(wèn)題仍任重道遠(yuǎn)。一些研究對(duì)微生物感染因素參與AS與缺血性心腦血管病持否定態(tài)度，感染與AS損傷的因果關(guān)系還無(wú)定論，微生物感染對(duì)AS損傷和粥樣硬化的特異性問(wèn)題尚未解決，抗生素治療感染可否延緩AS尚無(wú)肯定效果，尤其是研究者所用的樣本多為冠心病搭橋術(shù)的動(dòng)脈，而年輕人的標(biāo)本由于難以取得，研究尚少，使得研究結(jié)果與結(jié)論具有不全面性。對(duì)存在的問(wèn)題和未知進(jìn)行深入研究與探索，必將使這一充滿希望的課題推向一個(gè)更高水平和嶄新的發(fā)展階段。Danesh推論微生物慢性感染和局部炎癥對(duì)動(dòng)脈血栓形成的作用機(jī)制，用圖表示：動(dòng)脈壁感染直接感染系統(tǒng)感染平滑肌細(xì)胞增殖內(nèi)皮損傷（或功能障礙）P53激活局部炎癥動(dòng)脈粥樣硬化形成斑塊破裂 血栓形成

自身免疫