調(diào)血脂和抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物學(xué)習(xí)資料

抗動(dòng)脈(dòngmài)粥樣硬化藥物

AntiatheroscleroticDrugs

(Antiatherosclerotics)第一頁，共34頁。

Briefdescription

動(dòng)脈粥樣硬化是動(dòng)脈硬化中常見而重要的類型，是缺血性心腦血管病的病理基礎(chǔ)。是心肌梗死和腦梗死的主要病因。是發(fā)達(dá)國家人口死亡的主要原因，我國也有死亡率增高的傾向。

血管壁硬化、管腔狹窄(xiázhǎi)是一個(gè)慢和進(jìn)行性的疾病，可能從兒童時(shí)就開始，但也具有快速發(fā)展的潛力。故有“動(dòng)粥植根于青少年，發(fā)展在中年，發(fā)生在老年”的說法。第二頁，共34頁。動(dòng)脈(dòngmài)粥樣硬化（atherosclerosis,AS)是一種在中等或大動(dòng)脈(dòngmài)內(nèi)壁形成的斑塊，受累動(dòng)脈(dòngmài)的內(nèi)膜脂質(zhì)沉著、單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤以及血管平滑肌細(xì)胞的遷移和增生等，形成泡沫細(xì)胞、脂紋和纖維斑塊、進(jìn)而引起動(dòng)脈(dòngmài)增厚或變硬、彈性喪失，使動(dòng)脈(dòngmài)變得狹窄和血栓形成第三頁，共34頁。引起重要生命器官和四肢(sìzhī)血流量、及供氧量降低。?心臟供氧血液減少，心臟病發(fā)作-大腦供氧血液中斷，腦卒中-四肢(sìzhī)供氧血液減少，壞疽CriticalAreasofAtherosclerosisAS如何(rúhé)致病第四頁，共34頁。病因及影響因素

◆血脂異常◆氧自由基其他原因有:

高血壓(冠心病患者中60%～70%有高血壓);

吸煙(吸煙者冠心病發(fā)病率和死亡率較不吸煙者高1.6倍；心肌梗死的發(fā)病率高2.3倍);

糖尿病(主要(zhǔyào)并發(fā)癥之一);

年齡(老年人易患);

性別(男性為冠心病的易患因素)

第五頁，共34頁。血脂膽固醇（Ch）甘油三酯（TG）磷脂(línzhī)（PL）游離脂肪酸（FFA）＋載脂蛋白（apo）（ABCDE）脂蛋白系統(tǒng)(xìtǒng)（LPs）血漿(xuèjiāng)膽固醇酯（CE）TC游離膽固醇（FC）乳糜微粒（CM）極低度脂蛋白（VLDL）中間密度脂蛋白（IDL）低密度脂蛋白（LDL）高密度脂蛋白（HDL）血漿中VLDL.IDL.LDL.apoB高于正常值,HDL.apoA低于正常值易于發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化.第六頁，共34頁。

氧自由基（oxygenfreeradicals,OFR）：OFR是體內(nèi)氧化代謝的異常產(chǎn)物，主要有:超氧陰離子自由基（O*-）、羥自由基(HO*)、過氧化氫(H2O2)和過氧化脂質(zhì)(ROOH)等。

OFR的作用：

產(chǎn)生大量脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物（LPO），導(dǎo)致膜的流動(dòng)性和通透性發(fā)生改變。

直接(zhíjiē)氧化LDL，通過產(chǎn)生ox-LDL對內(nèi)皮細(xì)胞造成損傷和促進(jìn)泡沫細(xì)胞形成等一系列病理過程，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的病變形成。第七頁，共34頁。治療(zhìliáo)措施正確的生活方式控制風(fēng)險(xiǎn)因素，包括定期鍛煉，合理的營養(yǎng)（低脂肪、低熱量、低膽固醇），戒煙(jièyān)戒酒。冠狀動(dòng)脈成形術(shù)（CoronaryAngioplasty）PercutaneousTransluminal(PTCA)氣囊血管成形術(shù)（balloonangioplasty經(jīng)皮腔內(nèi)斑塊旋切術(shù)（atherectomy）激光血管成形術(shù)（laserangioplasty）冠脈支架（coronaryarterystent）.藥物治療第八頁，共34頁。動(dòng)脈粥樣硬化病因、病理復(fù)雜，涉及藥物廣,根據(jù)作用機(jī)制(jīzhì)不同調(diào)血脂藥抗氧化劑多烯脂肪酸類內(nèi)皮細(xì)胞保護(hù)藥抗AS藥物(yàowù)分類調(diào)脂藥物四類型(lèixíng)降脂貝特與他汀抗氧化劑用維E多烯脂酸多海生粘多糖和多糖類天然肝素有前景第九頁，共34頁。主降TC、LDL:他汀、樹脂調(diào)血脂藥主降TG、VLDL:貝特、煙酸降低脂蛋白：阿司匹林抗氧化劑：普羅布考、VitE多烯脂肪酸類:多烯康（海洋生物(hǎiyángshēngwù)）亞油酸、亞麻酸（植物油）粘多糖和多糖類：低分子肝素：伊諾肝素天然類肝素：硫酸軟骨素第十頁，共34頁。冠心舒：豬粘膜提取的含硫酸乙酰肝素、硫酸皮膚素和軟骨素的復(fù)合物具有調(diào)血脂、降心肌耗氧、抗血小板、保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞和阻滯(zǔzhì)動(dòng)脈硬化形成的作用抗凝血作用僅為肝素的1/47且口服有效有良好前景第十一頁，共34頁。1.血漿脂質(zhì)代謝(dàixiè)紊亂血脂代謝紊亂有原發(fā)性和繼發(fā)性之分。前者是由于遺傳缺陷，使血脂蛋白的合成(héchéng)、組成、結(jié)構(gòu)和釋放發(fā)生某種缺陷，或參與血脂代謝的酶或受體的數(shù)量或功能發(fā)生某種缺陷，一般稱為家族性脂代謝紊亂。繼發(fā)性脂代謝紊亂，多由于糖尿病、甲狀腺功能紊亂（甲減）、肝病和腎病等引起的。第1節(jié)調(diào)血脂藥第十二頁，共34頁。

高脂血癥分型

分型脂蛋白變化血脂變化ⅠCM↑TG↑↑↑TC↑ⅡaLDL↑TC↑↑ⅡbVLDL及LDL↑TG↑↑TC↑↑ⅢIDL↑TG↑↑TC↑↑ⅣVLDL↑TG↑↑ⅤCM及VLDL↑TG↑↑TC↑第十三頁，共34頁。血漿脂蛋白代謝(dàixiè)和轉(zhuǎn)運(yùn)途徑：（內(nèi)源性和外源性代謝(dàixiè)途徑）LipoproteinMetabolismandTransportPathways

FFA

第十四頁，共34頁。按作用機(jī)制的不同可分為(fēnwéi)：主要影響膽固醇合成的藥物主要影響膽固醇吸收的藥物影響脂蛋白合成、轉(zhuǎn)運(yùn)及分解的藥物其它調(diào)血脂藥調(diào)血脂藥物(yàowù)分類第十五頁，共34頁。1.影響膽固醇合成(héchéng)的藥物：

甲基戊二酸單酰輔酶A(HMG-CoA)

還原酶抑制劑來源：真菌(zhēnjūn)合成代表藥物：美伐他?。╩evastatin）

洛伐他汀（lovastatin）

普伐他?。╬ravastatin）

辛伐他?。╯imvastatin）

氟伐他汀（fluvastatin）第十六頁，共34頁。內(nèi)源性膽固醇（占總量70%），藥物前身或其代謝(dàixiè)結(jié)構(gòu)與HMG-CoA相似，可與膽固醇合成的早期階段競爭性地抑制HMG-CoA還原酶活性，（本類藥物對酶的親和力比HMG-CoA高1000倍）HMG-CoA還原酶是Ch合成的限速酶HMG-CoAMVA(甲羥戊酸）鯊烯Ch作用(zuòyòng)機(jī)制第十七頁，共34頁。-阻礙內(nèi)源性Ch合成、代償性地增加了肝細(xì)胞膜上LDL受體的合成、降低血漿LDL水平、阻礙VLDL的合成和釋放-大劑量能輕度降低血漿TG水平-輕度增加HDL-C水平-改善內(nèi)皮細(xì)胞功能、抗炎和穩(wěn)定AS斑塊的作用。大量臨床研究(yánjiū)證實(shí)，可以降低冠心病、心肌梗死的發(fā)病率和死亡率藥理作用第十八頁，共34頁。用于各種原發(fā)性（雜合子家族性高膽固醇血癥、III型高脂蛋白血癥）和繼發(fā)性高膽固醇血癥（糖尿病性、腎性高脂血癥）。多數(shù)statins對純合子家族性高膽固醇血癥患者（不能合成LDL受體）無效，即無降低(jiàngdī)LDL作用，而atorvastin對該類患者有效。臨床(línchuánɡ)應(yīng)用第十九頁，共34頁。1999年，《健康報(bào)》對他汀有一個(gè)代表性的評述：“他汀類藥物的出現(xiàn)是醫(yī)學(xué)界里程碑式的重要成果，相當(dāng)于青霉素對肺炎、風(fēng)濕病的征服，醫(yī)學(xué)界稱之為‘血脂革命’或是‘他汀革命’”。

席卷全球的“他汀風(fēng)暴”

20世紀(jì)80年代，橫掃歐美的STATINSTORM“他汀風(fēng)暴”，引發(fā)了防治心腦血管疾病的一場革命，他汀類物質(zhì)被世界公認(rèn)為人類有史以來最有效調(diào)脂、降壓和防治心腦血管疾病的產(chǎn)品，其在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的貢獻(xiàn)可與青霉素相提并論：

1、腦中風(fēng)和腦梗塞

“對大腦中動(dòng)脈閉塞的腦梗塞小鼠模型預(yù)防性給他汀藥物發(fā)現(xiàn)，腦梗塞面積縮小，抑制(yìzhì)了腦血流的減少?！?/p>

--美國哈佛大學(xué)第二十頁，共34頁。2、冠心病和心肌梗塞

“許多大型研究已證實(shí)他汀類降低心臟病患者死亡率達(dá)30%。”

--美國心臟學(xué)會(huì)（AHA）新聞公報(bào)（2001.8.30）

“他汀類可以非常顯著地降低心臟病患者患各種心血管病的危險(xiǎn)。”

--具有里程碑意義的大型國際冠心病二級(jí)預(yù)防研究3、心絞痛

“顯著降低心絞痛復(fù)發(fā)（14%對32%）和住院病死率（3%對14%）?！?/p>

--國際PTT研究4、降低血脂

“使家族性高脂血癥患者平均延長(yáncháng)壽命7年。”

--日本《醫(yī)學(xué)論壇報(bào)》

“據(jù)4年臨床觀察4444例患者，服藥組患者的總膽固醇、低密度脂蛋白、甘油三脂分別下降25%、35%、10%，高密度脂蛋白升高8%?！?-北歐4S試驗(yàn)。第二十一頁，共34頁。5、血管硬化

“急性冠狀動(dòng)脈綜合癥發(fā)作后，早期應(yīng)用為期6周的治療，血管內(nèi)皮功能可得到迅速改善?！?/p>

--加拿大Dupuis6、高血壓

“他汀類藥物的開發(fā)和應(yīng)用確已使冠心病及高血壓防治進(jìn)入一個(gè)新時(shí)代，調(diào)脂治療在國外已有好的進(jìn)展，逐漸成為冠心病、高血壓三大現(xiàn)代(xiàndài)療法之一?！?/p>

--《中國醫(yī)學(xué)論壇報(bào)》

由于他汀類物質(zhì)在防治冠心病、心肌梗塞、腦中風(fēng)、腦梗塞、高血脂、血管硬化等方面的卓越療效，2000年他汀類藥物在全球的銷售額已達(dá)167億美元，成為全球銷量第一的心腦血管疾病防治產(chǎn)品，在美國就有2000萬人常年服用此類藥物，自1987年洛伐他汀由美國FDA批準(zhǔn)上市后，幾種新的他汀類藥物相繼出現(xiàn)：辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀等等。

第二十二頁，共34頁。不良反應(yīng)1、較少而輕，大劑量偶見胃腸反應(yīng)、頭痛等2、橫紋肌溶解癥是較為嚴(yán)重的副反應(yīng)，其中西立伐他汀尤為突出，產(chǎn)生高劑量致死性反應(yīng)。因此2001年拜爾公司主動(dòng)從市場上撤出了該產(chǎn)品拜斯汀。#使用中，控制(kòngzhì)劑量、及合用藥物品種；觀察肌痛、肝功等第二十三頁，共34頁。代表藥物：1）考來烯胺又稱消膽胺、降脂樹脂1號(hào)。2）考來替泊又稱降膽寧為堿性(jiǎnxìnɡ)陰離子交換樹脂的氯化物，是苯乙烯和二乙烯基苯的共聚物，親水而不溶于水，不易被消化酶破壞。2.影響(yǐngxiǎng)膽固醇吸收的藥物：

膽汁酸結(jié)合樹脂

（bileacidbindingresin)第二十四頁，共34頁。藥理作用攝入的脂類，經(jīng)過水解，以膽汁酸作為主要的代謝去路。通常，95%可在十二指腸的下部和空腸的上部被吸收?？诜紒硐┌泛?，螯合膽汁酸結(jié)合(jiéhé)，降低對外源性膽固醇的吸收和增加對肝內(nèi)內(nèi)源性膽固醇代謝，使膽固醇排泄量增加10倍之多。降低低密度脂蛋白（LDL）水平，最終降低膽固醇濃度。第二十五頁，共34頁。LDLLDL受體乙酸膽固醇膽汁酸7羥化酶HMG·CoA還原酶腸腔膽固醇結(jié)合劑

+膽酸肝臟x膽汁酸結(jié)合樹脂(shùzhī)的調(diào)血脂作用機(jī)理第二十六頁，共34頁。應(yīng)用(yìngyòng)及不良反應(yīng)用于家族性高膽固醇血癥或多因素的高膽固醇血癥，降低動(dòng)脈粥樣硬化和心肌梗塞的危險(xiǎn)，長期用藥降低心肌梗塞死亡24%和非致命心肌梗塞19%，是目前最安全的降膽固醇藥物。病人口服有惡心、腹部不適(bùshì)、便秘及暫時(shí)增加堿性磷酸酶和轉(zhuǎn)氨酶活性，可干擾脂溶性維生素吸收。第二十七頁，共34頁。3.影響(yǐngxiǎng)脂蛋白合成、轉(zhuǎn)運(yùn)及分解的藥物：

煙酸（nicotinicacid)煙酸是一種(yīzhǒnɡ)維生素，在大劑量如克級(jí)濃度應(yīng)用時(shí)，則為一種(yīzhǒnɡ)廣譜降血脂藥，對多種高血脂有效藥理作用煙酸是水溶性維生素。藥理劑量對多種類型高脂蛋白血癥均有效，可通過降低極低密度脂蛋白（VLDL）水平迅速降低血漿中甘油三酯的濃度，也可降低低密度脂蛋白（LDL）。因此有抗動(dòng)脈粥樣硬化及冠心病的作用。第二十八頁，共34頁。作用機(jī)制：通過多種途徑影響脂蛋白的合成1）抑制脂肪組織水解TG，減少游離(yóulí)脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)到肝，從而減少肝合成TG的原料2）在肝臟通過影響脂肪酸氧化以及增加apoB的降解減少TG合成。TG合成減少第二十九頁，共34頁。應(yīng)用(yìngyòng)及不良反應(yīng)除家族性脂蛋白脂酶缺乏者外，可用于各種類型的高脂蛋白血癥，降低高VLDL和LDL。對于有嚴(yán)重高甘油三酯兼有V型高脂蛋白血癥病人，煙酸是首選藥物。長期應(yīng)用顯著降低非致死性心肌梗塞發(fā)生率，但不減少總死亡率。煙酸治療開始時(shí)，因煙酸擴(kuò)張血管(xuèguǎn)常致面紅和皮膚瘙癢。由于不良反應(yīng)多，臨床應(yīng)用受限。第三十頁，共34頁。4、苯氧酸類最早的苯氧酸類氯貝特（氯貝丁酯）降脂作用明顯、不良反應(yīng)多。新的苯氧酸類、藥效強(qiáng)、毒性低、有吉非貝齊，苯扎貝特、菲諾貝特等。藥理作用：降低病人血漿TG、VLDL、IDL含量，使HDL含量升高(shēnɡɡāo)。（對單純高TG血癥患者的LDL無效，但對高膽固醇血癥患者的LDL下降15%。此外，本類藥物抗血小板聚集、抗凝血和