高血壓合理用藥要點討論課件

高血壓合理用藥

最新要點討論頊志敏XuZhimin

頊志敏介紹XUZhimin

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外心血管病醫(yī)院主任醫(yī)師、教授、博士國家心血管病中心專家委員

中國臨床藥理分會委員中華全科醫(yī)學(xué)分會常委北京高血壓學(xué)會常委中美腦中風(fēng)協(xié)作組藥物治療核心專家中國健康教育中心專家咨詢委員會專家中國老年保健協(xié)會心血管專業(yè)委員會常委我國高血壓患病率呈增長態(tài)勢:血壓管理任重道遠(yuǎn)發(fā)病率(%)按2010年我國人口的數(shù)量與結(jié)構(gòu)，目前我國約有2億高血壓患者，1/5的成人患有高血壓2010年高血壓控制率、治療率、知曉率有所提高，但血壓控制管理仍任重道遠(yuǎn)所占比例(%)1.2005中國高血壓指南2.中國高血壓防治指南(2009年基層版)3.2010中國高血壓指南2009中國高血壓門診控制率僅為31.1%

合并并發(fā)癥的患者達(dá)標(biāo)率更低血壓達(dá)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病或腎病患者血壓<130/80mmHg其他患者<140/90mmHg開放性、多中心的橫斷面觀察性登記研究，入組已接受降壓藥物治療的門診高血壓患者2009年4月-6月，共納入全國22個城市，100家三甲醫(yī)院涉及心血管科、腎內(nèi)科、內(nèi)分泌科

5186例高血壓患者總體伴冠心病伴糖尿病血壓達(dá)標(biāo)率(%)0.005.0010.0015.0020.0025.0030.0035.0040.0045.0050.0031.1%31.3%14.9%13.2%伴腎臟疾病21.胡大一等，中國門診高血壓患者治療現(xiàn)狀登記研究，中華心血管病雜志2010年3月高血壓是心腦血管疾病首位危險因素JAMA.2004Jun2;291(21):2591-9202067339934455441135134424010203040506070(%)CHD缺血性卒中出血性卒中CVD高血壓吸煙高TC低HDL糖尿病肥胖2010年中國高血壓防治指南要點1．我國人群高血壓患病率仍呈增長態(tài)勢，每5個成人中就有1人患高血壓；估計目前全國高血壓患者至少2億；但高血壓知曉率、治療率和控制率較低。2．高血壓是我國人群腦卒中及冠心病發(fā)病及死亡的主要危險因素?？刂聘哐獕嚎啥糁菩哪X血管疾病發(fā)病及死亡的增長態(tài)勢。3．我國是腦卒中高發(fā)區(qū)。高血壓的主要并發(fā)癥是腦卒中，控制高血壓是預(yù)防腦卒中的關(guān)鍵。2010年中國高血壓防治指南要點7．高血壓是一種“生活方式病”，認(rèn)真改變不良生活方式，限鹽、限酒、控制體重，有利于預(yù)防和控制高血壓。8．關(guān)注兒童與青少年高血壓，預(yù)防關(guān)口前移;重視繼發(fā)性高血壓的篩查與診治。9.加強(qiáng)高血壓社區(qū)防治工作，定期測量血壓、規(guī)范管理、合理用藥，是改善我國人群高血壓知曉率、治療率和控制率的根本。指南更新要點一：血壓定義及測量方法高血壓是一種“心血管綜合征”。應(yīng)根據(jù)心血管總體風(fēng)險，決定治療措施。應(yīng)關(guān)注對多種心血管危險因素的綜合干預(yù)血壓測量目前主要有三種方式，2010版指南增加對血壓變異性的監(jiān)測診室血壓不能代表整體血壓狀況反應(yīng)不同時段血壓的總體水平，診斷晨峰高血壓和夜間高血壓，評價短時血壓變異觀察數(shù)日、數(shù)周甚至數(shù)月、數(shù)年血壓長期變異情況，評價長時血壓變異2010中國高血壓防治指南指南更新要點二：

高血壓患者心血管風(fēng)險水平分層2010中國高血壓防治指南其他危險因素和病史血壓(mmHg)1級高血壓SBP140-159或DBP90-992級高血壓SBP160-179或DBP100-1093級高血壓SBP≥180或DBP≥110無低危中危高危1-2個其他危險因素中危中危很高?！?個其他危險因素，或靶器官損害高危高危很高危臨床并發(fā)癥或合并糖尿病很高危很高危很高危將合并糖尿病患者劃為很高危人群指南更新要點四：個體化降壓目標(biāo)

降壓方式強(qiáng)調(diào)和緩平穩(wěn)

2010中國高血壓防治指南普通高血壓患者降至140/90mmHg以下老年患者(≥65歲)收縮壓降至150mmHg伴腎臟疾病、糖尿病或冠心病患者，血壓降至130/80mmHg以下，腦卒中后血壓目標(biāo)140/90mmHg能耐受，逐步達(dá)標(biāo)。冠心病患者舒張壓低于60mmHg時，應(yīng)引起關(guān)注降壓目標(biāo)降壓并非越快越好對老年人、病程較長或已有靶器官損害或并發(fā)癥的患者，降壓速度應(yīng)該慢一點更強(qiáng)調(diào)和緩降壓理念降壓治療的核心理念：降壓達(dá)標(biāo),減少事件降壓達(dá)標(biāo)減少事件根本關(guān)鍵目的收益降壓本身的益處

平均降低

卒中發(fā)生率50%

心肌梗死

30%

心力衰竭50%JNC7收縮壓降低10–12mmHg或舒張壓降低5-6mmHg血壓目標(biāo)

所有患者<140/90<140/90糖尿病/腎病<130/80(DM)<130/80冠心?。?30/80mmHg

(2007年歐洲高血壓指南)*老年SBP難于140可適當(dāng)靈活些(尤低危者)，老年收縮壓可降至150mmHg以下血壓目標(biāo)

——低限？

(2009,octESH)Keyamongthechangeswillbetherecommendationofalowerthresholdlevel--around120mmHgsystolicand70mmHgdiastolic--belowwhichitcouldbedangeroustoreducebloodpressureinhigh-riskindividuals,representingtheso-calledJ-curvephenomenon,Manciasaid.J-Curve:ANarrowWindowofOptimumBPforHigh-RiskIndividuals

“J形曲線”可能存在，有些特定高危患者血壓不宜過低（<120/70）----June16,2009(Milan,Italy)—TheEuropeanSocietyofHypertension(ESH)缺血性腦卒中篩查及防控指導(dǎo)規(guī)范缺血性卒中/TIA的降壓治療推薦干預(yù)方法：腦血管病急性期及伴有重度腦血管狹窄的患者，降壓治療應(yīng)酌情慎重。尤其對于雙側(cè)頸動脈狹窄≥70％者收縮壓不低于150-160mmHg。血壓達(dá)標(biāo)

(2009,octESHReappraisal)Eachdrugclasshascontraindicationsaswellfavorableeffectsinspecificclinicalsettings.Thechoiceofdrug(s)shouldbemadeaccordingtothisevidence.Thetraditionalrankingofdrugsintofirst,second,third,andsubsequentchoice,withanaveragepatientasreference,hasnowlittlescientificandpracticaljustificationandshouldbeavoided.每種藥物均有利弊：應(yīng)循證選藥；強(qiáng)調(diào)個性化用藥，避免一線、二線、三線----JournalofHypertension2009,27:2121–2158何時開始用藥

(2009,octESHReappraisal)itappearsreasonabletorecommendthat,ingrade1hypertensives(SBP140–159mmHgorDPB90–99mmHg)atlowandmoderaterisk,drugtherapyshouldbestartedafterasuitableperiodwithlifestylechanges.Prompterinitiationoftreatmentisadvisableifgrade1hypertensionisassociatedwithahighlevelofrisk,orifhypertensionisgrade2or3.

立即用藥：a）2或3級高血壓;b）1級HT+高危改善生活方式后用藥：1級HT+低、中危

亞臨床靶器官損害盡早保護(hù)

(2009,octESHReappraisal)Evidenceontheimportantprognosticroleofsubclinicalorgandamagecontinuestogrow.Inbothhypertensivepatientsandthegeneralpopulation,thepresenceofelectrocardiographicandechocardiographicLVH,acarotidplaqueorthickening,anincreasedarterialstiffness,areducedeGFR(assessedbytheMDRDformula),ormicroalbuminuriaorproteinuriasubstantiallyincreasesthetotalcardiovascularrisk,usuallymovinghypertensivepatientsintothehighabsoluteriskrange.合并亞臨床靶器官損害常為高危者：LVH,頸動脈斑塊、增厚硬化，eGFR下降，微量/蛋白尿。----JournalofHypertension2009,27:2121–2158達(dá)標(biāo)快慢：

(2009,octESH)"In2007,wetookastrongstanceinfavorofcombinationtreatment.Thishasbeenshownagain--trialssuchasACCOMPLISH,ADVANCE,HYVET,ASCOTandONTARGETarechangingthepicture.WehavetolowerBPratherquickly[inthesepatients]totrytopreventacatastrophe,"andmorerecently,studieshaveshownthereislessdiscontinuationoftreatmentinthispatientpopulationiftreatmentisstartedwithcombinationtherapy,Manciasaid.對高?；颊吒鼉A向于：聯(lián)合用藥、盡快達(dá)標(biāo)、預(yù)防事件----June16,2009(Milan,Italy)—TheEuropeanSocietyofHypertension(ESH)近期的大型高血壓臨床試驗帶來的啟示降壓越顯著，預(yù)后越佳;達(dá)標(biāo)越早，預(yù)后越好;2/3高血壓需聯(lián)合治療才能達(dá)標(biāo);降壓會對代謝影響;因此，聯(lián)合治療至關(guān)重要VolpeM,2006聯(lián)合治療最新策略

（2+1/1+1模式）利尿劑CCB

ARB/ACEI保護(hù)心腦腎作用突出：

(2009,octESH)Innolessthan15–20%ofhypertensivepatients,BPcontrolcannotbeachievedbyatwo-drugcombination.Whenthreedrugsarerequired,themostrationalcombinationappearstobeablockeroftherenin–angiotensinsystem,acalciumantagonist,andadiureticateffectivedoses.至少15–20%高血壓患者，需要三聯(lián)用藥：最合理方案：RAS拮抗劑+CCB+利尿劑----JournalofHypertension2009,27:2121–2158合理聯(lián)合用藥方案：

(2009,octESH)Thecombinationoftwoantihypertensivedrugsmayofferadvantagesalsofortreatmentinitiation,particularlyinpatientsathighcardiovascularriskinwhichearlyBPcontrolmaybedesirable.Wheneverpossible,useoffixeddose(orsinglepill)combinationsshouldbepreferred,becausesimplificationoftreatmentcarriesadvantagesforcompliancetotreatment.在高危病人，兩藥聯(lián)合還可盡快達(dá)標(biāo)應(yīng)優(yōu)先應(yīng)用固定劑量的單片劑復(fù)方：使治療簡化、順應(yīng)性提高長效鈣通道阻滯劑：沒有強(qiáng)制禁忌證。推薦用于:腦卒中、老年單純收縮期高血壓、心絞痛、左室肥厚、頸動脈或冠狀動脈粥樣硬化、妊娠婦女、黑人高血壓等。

ACEI：ACEI優(yōu)先適應(yīng)證共10項：心力衰竭、左室肥厚、左室功能異常、心肌梗死后、糖尿病腎病、非糖尿病腎病、頸動脈粥樣硬化、蛋白尿或微量蛋白尿、心房顫動和代謝綜合征等ARB優(yōu)先適應(yīng)證：1.老年患者2.糖尿病3.腎功能不全4.腦卒中5.冠心病和心衰6.房顫7.代謝綜合征個性化選藥：

(2009,JuneESH)"Classifyingagentsasfirstchoice,secondchoice,thirdchoice,etc,betraysreferencetoanaveragepatientwhohardlyexistsinclinicalpractice,"hesaid,adding:"Itismuchbettertoindicatewhichdrugmightbepreferredinwhichpatientunderwhichcircumstance.Alldrugshaveadvantagesanddisadvantages,andwehavetotrytoseeinwhichconditionstheadvantagesofadrugcomeout."最好用藥模式：在合適的情況，選擇合適的藥物，用于合適的病人；----June16,2009(Milan,Italy)—TheEuropeanSocietyofHypertension(ESH)降壓作用：85-90%降壓外作用：15-10%降壓外作用依賴降壓作用降壓療效依賴：1）降壓幅度、基線血壓、危險程度、并發(fā)癥及合并癥，降壓對象等。2）合適的藥物：品種、劑量、用法、時程、配伍，等。降壓達(dá)標(biāo)是關(guān)鍵，全面防治為根本降壓質(zhì)量降壓的持久性降壓的平穩(wěn)性其他......控制動脈系統(tǒng)血壓降壓效果高質(zhì)量降壓、高效率保護(hù)Beta阻滯劑：

(2009,JuneESH)Thetotalityofevidencenowshowsdifferentconclusionsfordifferentpatientpopulations,hesaid."Forexample,forstrokeprevention,betablockersareinferiortocalciumantagonists,butforcongestiveheartfailureprevention,betablockersaresuperiortocalciumantagonistsandsimilartootherdrugs,"

對腦卒中預(yù)防，BB弱于CCB;對心衰，BB強(qiáng)于CCB----June16,2009(Milan,Italy)—TheEuropeanSocietyofHypertension(ESH)Beta阻滯劑：

(2009,octESH)arecentmeta-analysisof147randomizedtrials(thelargestmeta-analysissofaravailable)reportsonlyaslightinferiorityofb-blockersinpreventingstroke(17%reductionratherthan29%reductionwithotheragents),butasimilareffectasotheragentsonpreventingcoronaryeventsandheartfailure,andahigherefficacythanotherdrugsinpatientswitharecentcoronaryevent

目前最大（n=147）RCT薈萃分析示：與其他藥物比，Beta阻滯劑，預(yù)防腦卒中方面略弱；預(yù)防冠脈事件和心衰，相同；預(yù)防近期冠脈事件，較好。老年高血壓：

(2009,OctESH)Atvariancefrompreviousguidelines,evidenceisnowavailablefromanoutcometrial(HYVET)thatantihypertensivetreatmenthasbenefitsalsoinpatientsaged80yearsormore.BP-loweringdrugsshouldthusbecontinuedorinitiatedwhenpatientsturn80,startingwithmonotherapyandaddingaseconddrugifneeded.Thedecisiontotreatshouldthusbetakenonanindividualbasis,andpatientsshouldalwaysbecarefullymonitoredduringandbeyondthetreatmenttitrationphase80歲或以上的老年高血壓降壓也可獲益；常常一種藥開始，如需要再加另一種；小心謹(jǐn)慎、個性化。糖尿病高血壓：

(2009,OctESH)Indiabetes,combinationtreatmentiscommonlyneededtoeffectivelylowerBP.Arenin–angiotensinreceptorblockershouldalwaysbeincludedbecauseoftheevidenceofitssuperiorprotectiveeffectagainstinitiationorprogressionofnephropathy.糖尿病合并高血壓常需聯(lián)合降壓；其中ARB因其優(yōu)質(zhì)的腎保護(hù)作用，不應(yīng)缺少；中國高血壓人群臨床特點約1/10男性患者有嗜酒行為最主要的心血管危險是腦卒中高血壓發(fā)生和血壓水平與攝鹽量或飲食鈉/鉀比值較高密切有關(guān)老年人所占比例很高CliveRosendorffetal.Circulation.2007;115;2761-2788.“……ACEI/ARB/利尿劑存在類效應(yīng),它們的作用機(jī)制和副反應(yīng)存在一致性；同樣明確的是,β阻滯劑和CCB存在較大的異質(zhì)性,不同藥物差異很大”2007AHA高血壓冠心病降壓治療的建議

---不同CCB差別很大鈣通道阻滯劑（CCB）分類:

非雙氫吡啶類CCB：降壓弱維拉帕米，地爾硫卓雙氫吡啶類CCB

：差異大短效：硝苯地平（心痛定），

緩釋/控釋？中效：尼群地平，非洛地平/緩釋？

長效：氨氯地平（混旋），左旋？短效藥物導(dǎo)致血壓劇烈波動最佳治療范圍（有效血藥濃度內(nèi)）mmHg-30-20-100

第27天

第28天短效藥物長效藥物副作用血壓反跳0481216200481216020苯磺酸氨氯地平:臨床研究和循證證據(jù)

最豐富的CCB苯磺酸氨氯地平硝苯地平控釋片非洛地平緩釋片PUBMED索引文獻(xiàn)數(shù)量***ESH/ESC高血壓指南*檢索關(guān)鍵詞：分別用amlodipine、nifedipinegits、felodipineextendedrelease在PubMed檢索；檢索日期：2008年3月12日252923813640處8處11處苯磺酸氨氯地平研究硝苯地平控釋片研究非洛地平緩釋片研究指南中引用苯磺酸氨氯地平臨床研究高達(dá)40處ESH/ESC高血壓指南苯磺酸氨氯地平:不同的國家，共同的選擇應(yīng)用比例0.0%20.0%40.0%60.0%80.0%100.0%120.0%美國德國法國意大利日本韓國苯磺酸氨氯地平硝苯地平控釋片非洛地平緩釋片IMS2007Q4MATMorningPeakPhenomenaofHBP

高血壓“晨峰現(xiàn)象”TimeofdayBloodpressure(mmHg)18:0022:0002:0006:0010:0014:0018:00Timeof

awakeningSleep18016014012010080Millar-Craigetal,1978;Manciaetal,19831Mulcahyetal.Lancet.1988;2:755–759;2Tayloretal.AmHeartJ.1989;118:1098–1099;

3Marleretal.Stroke.1989;20:473–476;4Ogawaetal.Circulation.1989;80:1617–1626;Oshchepkovaetal.TerArkh2000;72:47–51猝死1急性心肌梗死1典型心絞痛s2靜息性心肌缺血1總?cè)毖?fù)荷1缺血性卒中3變異性心絞痛(02:00-04:00)4血小板聚集5血壓晨峰現(xiàn)象06:00-12:00與心血管并發(fā)癥的高發(fā)時間一致舉例：用藥配伍不當(dāng)病例摘要：男，56歲，職員。高血壓15年，最高血壓200/120mmHg，正服用：復(fù)方降壓片1片，Qd；硝苯地平（心痛定）10mg,Tid；阿替洛爾（氨酰心安）12.5mg,Bid；血壓忽高忽低，尤晨起時明顯，在160-150/100-90mmHg范圍；心超示左心室肥厚:IVS及PW均為13mm，空腹血糖6.5mmol/L，尿常規(guī)蛋白（+），吸煙20年，20支/日，大量飲酒。診斷：高血壓3級、極高危。調(diào)整藥物治療：阿司匹林100mg，Qd；替米沙坦80mg，Qd，早服；氫氯噻嗪（雙氫克尿噻）12.5mg，Qd；氨氯地平（絡(luò)活喜）5mg,Qd，因晨峰仍控制不好，2周后改為晚睡前服；3周后血壓在120/80mmHg左右，隨訪1年平穩(wěn)。同時低鹽、低糖和低脂飲食，減輕體重及加強(qiáng)運(yùn)動等生活方式改善，血糖5.6mmol/L，尿常規(guī)蛋白（-），已戒煙、限酒。病例分析與點評：

（1）該患者為極高危者，故應(yīng)用證據(jù)多、耐受好的替米沙坦--最長效的ARB和CCB、療效24小時、降低晨峰，又可減輕左心室肥厚、保護(hù)心、腎功能和減少蛋白尿，腎排比例約1%-2%，還可激活PPARγ(30%),改善血糖、脂代謝。

近年，沙坦（ARB）類藥物對心衰、腦卒中、新發(fā)糖尿病及心梗的二級預(yù)防等試驗證據(jù)不斷揭曉。病例分析與點評：（2）小劑量氫氯噻嗪協(xié)同替米沙坦作用，對血糖和血脂的影響很小。

但，地平與利尿劑合用不常推薦，其效果不如ACEI/ARB與利尿劑或ACEI/ARB與氨氯地平合用。

前者合用更激活交感神經(jīng)和/或RAAS系統(tǒng)；而后者合用后優(yōu)勢互補(bǔ)、且使神經(jīng)內(nèi)分泌平衡。高質(zhì)量降壓：有效控制晨峰血壓苯磺酸氨氯地平顯著降低清晨血壓升高速率，優(yōu)于其它CCB硝苯地平控釋片60mgQDn=20非洛地平緩釋片10mgQDn=15清晨血壓上升速度(mmHg/H)*P<0.05vs治療前**SBPDBP硝苯地平控釋片60mgQDn=20苯磺酸氨氯地平10mgQD

n=20非洛地平緩釋片10mgQDn=15MacchiaruloC.etal.CurTherResClinExp.2001;62:236-253.苯磺酸氨氯地平10mgQD

n=20絡(luò)活喜卓越的藥代動力學(xué)半衰期長血藥濃度達(dá)峰時間（小時）血漿半衰期（小時）生物利用度（%）苯磺酸氨氯地平6-1235-5064-80硝苯地平-普通片0.5234-43

-緩釋片2734-43

-控釋片62334-43非洛地平緩釋片2.5-511-1620卡托普利0.5-1.5270-75依那普利4140苯那普利1.52128-37參考文獻(xiàn):MimsAnnual1994.產(chǎn)品資料:KaiserGetal.1990,UlmEhetal,1982,SalvethA,1990絡(luò)活喜血藥濃度較硝苯地平控釋片更平穩(wěn)、持久20161284006812182430364248時間（小時）10090

8070

6050403020100

苯磺酸氨氯地平血藥濃度

(ng/ml)苯磺酸氨氯地平硝苯地平控釋片硝苯地平控釋片血藥濃度

(ng/ml)參考文獻(xiàn)：UedaSetal,1993.高質(zhì)量降壓：有效控制晨峰血壓?mmHg治療12周后清晨4-9點血壓的改變RadauceanuA,etal.Fundamental&ClinicalPharmacology2004(18):483–491P=0.025P=0.05苯磺酸氨氯地平更有效控制清晨血壓,優(yōu)于纈沙坦DBPSBP

與其他CCB相比：不良反應(yīng)更少發(fā)生不良反應(yīng)發(fā)生率(%)NORVASCUSPIAdlatCCUSPI.

PLENDIL(felodipine)USPI.薈萃分析:ALLHAT(n=24309)/ASCOT(n=19257)40%18%16%14%P=0.038P=0.004P=0.032P=0.002VS.安慰劑VS.ACEIVS.ARB

VS.利尿劑/β受體阻滯劑薈萃分析:PREVENT(n=825)/CAMELOT(n=1318)/IDNT(n=1136)腦卒中發(fā)生危險降低(%)薈萃分析:ALLHAT(n=18102)/CAMELOT(n=1336)薈萃分析:IDNT(n=1146)/VALUE(n=15245)FranzH.Messerlietal.Hypertension.2006;48:359-361.薈萃分析:

苯磺酸氨氯地平顯著減少腦卒中發(fā)生31%18%4%1%P=0.031P=0.