注射劑基本概念教學(xué)教材

第六章注射劑

第一節(jié)概述第二節(jié)滅菌與無菌操作技術(shù)第三節(jié)小體積注射劑第四節(jié)大體積注射劑第五節(jié)注射用無菌粉末(fěnmò)第六節(jié)舉例第一頁，共81頁。第一節(jié)概述(ɡàishù)定義注射劑指藥物制成的供注入體內(nèi)的滅菌溶液、乳濁液和混懸液，及供臨用前配成溶液或混懸液的無菌粉末或濃縮液。特點(diǎn)1.劑量準(zhǔn)確，作用快。2.適用于病情嚴(yán)重或不能口服用藥(yònɡyào)的病人。3.適用于不宜口服的藥物。4.可發(fā)揮局部、靶向或長(zhǎng)效的作用。5.注射給藥不方便，且產(chǎn)生疼痛。6.制劑要求嚴(yán)格，生產(chǎn)過程復(fù)雜，費(fèi)用高，需要有特殊的給藥器械(注射器等)，嚴(yán)格無菌以及不同的注射技術(shù)。一、注射劑定義(dìngyì)和特點(diǎn)第二頁，共81頁。注射液溶液(róngyè)型混懸型乳狀液型注射用無菌粉末注射用濃溶液(róngyè)二、注射劑的分類(fēnlèi)第三頁，共81頁。第四頁，共81頁。三、注射劑給藥途徑(tújìng)靜脈注射（intravenousroute，IV）或靜脈滴注1.欲使藥物迅速產(chǎn)生療效，可采用靜脈注射；2.欲使藥液在血液中維持較長(zhǎng)時(shí)間或不斷補(bǔ)充大量液體，可采用靜脈滴；3.能導(dǎo)致紅細(xì)胞溶解或使蛋白質(zhì)沉淀的藥液，均不宜靜脈給藥；4.混懸液或乳濁液會(huì)引起毛血細(xì)管栓塞，一般不宜采用靜脈給藥，但粒徑<1m的乳濁液可靜脈給藥。肌肉注射(intramuscularroute，IM)注射于肌肉組織中，藥量在5ml以內(nèi)。由于肌肉血管豐富，藥物的吸收比皮下更迅速完全。皮下注射(subcutaneousrout，SC)注射于真皮與肌肉之間的松軟組織內(nèi)，適用于劑量(jìliàng)為2ml以內(nèi)，而沒有刺激性的注射劑，比口服給藥吸收快而完全。注射后5-15分鐘即生效。第一節(jié)概述(ɡàishù)第五頁，共81頁。皮內(nèi)注射（intradermalrout，ID)注射于表皮與真皮之間，一次劑量為0.2ml以內(nèi)，常用于過敏試驗(yàn)或疾病診斷。脊椎腔注射(vertebracavalroute)注射于脊椎四周蜘蛛膜下腔內(nèi)，藥量在10ml以內(nèi)。由于神經(jīng)組織比較敏感，且脊椎液緩沖容量小、循環(huán)慢，對(duì)注射藥液要求(yāoqiú)必須等滲，pH5.0-8.0，注射要緩慢。動(dòng)脈內(nèi)注射(intra-arterialroute)注入靶區(qū)動(dòng)脈末端，如診斷動(dòng)脈造影劑、肝動(dòng)脈栓塞劑。其他此外還有心內(nèi)注射、穴位注射、鞘內(nèi)注射、滑膜腔內(nèi)注射和關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射(封閉針)。第一節(jié)概述(ɡàishù)第六頁，共81頁。四、注射劑的質(zhì)量(zhìliàng)要求無菌不得含有任何活的微生物和芽孢。無熱原注射劑的重要指標(biāo)。澄明度不得有肉眼可見的渾濁或異物。安全(ānquán)性不引起對(duì)組織的刺激性和發(fā)生毒性反應(yīng)。滲透壓輸液要求等滲、等張性。pH4-9。穩(wěn)定性具有必要的物理和化學(xué)穩(wěn)定性，以確保產(chǎn)品在儲(chǔ)存期內(nèi)安全(ānquán)有效。降壓物質(zhì)符合規(guī)定，確保用藥安全(ānquán)，如復(fù)方氨基酸注射液。第一節(jié)概述(ɡàishù)

三大質(zhì)量指標(biāo)

第七頁，共81頁。第二節(jié)注射劑的處方(chǔfāng)組成注射液用原料注射用溶劑(róngjì)注射用附加劑注射劑的等滲與等張調(diào)節(jié)第二節(jié)注射劑處方(chǔfāng)組成第八頁，共81頁。注射用原料(yuánliào)必須符合藥典或國(guó)家質(zhì)量藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。為防止不同批號(hào)(pīhào)間的質(zhì)量差異，正式生產(chǎn)之前需做小樣試制，各項(xiàng)檢驗(yàn)合格后可大批生產(chǎn)。第二節(jié)注射劑處方(chǔfāng)組成第九頁，共81頁。注射用溶劑(róngjì)包括(bāokuò)：注射用水、注射用油、其他注射用非水溶劑。第十頁，共81頁。制藥用水包括純化水、注射用水與滅菌注射用水。

純化水用原水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、電滲法、反滲透法或其它適宜的制得的供藥用的水，可作為配制普通藥物制劑的溶劑或試驗(yàn)用水，不得用于注射劑的配制。

注射用水為純化水經(jīng)蒸餾所得的蒸餾水，作為配制注射劑用的溶劑。

滅菌注射用水為滅菌后的注射用水，主要(zhǔyào)用于注射用滅菌粉末的溶劑或注射液的稀釋劑。1.注射(zhùshè)用水第十一頁，共81頁。注射用水的質(zhì)量(zhìliàng)要求

注射用水的質(zhì)量要求在《中國(guó)藥典》中有嚴(yán)格規(guī)定(guīdìng)。除一般蒸餾水的檢查項(xiàng)目如酸堿度、氯化物、硫酸鹽、鈣鹽、銨鹽、二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)物及重金屬等均應(yīng)符合規(guī)定(guīdìng)。pH為5.0~7.0,氨含量不超過0.00002%.還必須通過熱原檢查。制備后12h內(nèi)使用。第十二頁，共81頁。2.注射(zhùshè)用油

《中國(guó)藥典》規(guī)定(guīdìng)注射用油的質(zhì)量要求:注射用油應(yīng)無異臭，無酸敗味；色澤不得深于黃色6號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液；在10℃時(shí)應(yīng)保持澄明。碘值為79～128；皂化值為185～200；酸值不大于0.56。第十三頁，共81頁。碘值說明油中不飽和鍵的多少，碘值高，則不飽和鍵多，油易氧化酸敗，不適合注射用。皂化(zàohuà)值表示油中游離脂肪酸和結(jié)合成酯的脂肪酸的總量多少，可看出油的種類和純度。酸值說明油中游離脂肪酸的多少，酸值高質(zhì)量差，也可以看出酸敗的程度?？紤]到油脂氧化過程中，有生成過氧化物的可能性，故最好對(duì)注射用油中的過氧化物加以控制。第十四頁，共81頁。植物油是由各種脂肪酸的甘油酯所組成。在貯存時(shí)與空氣、光線接觸，時(shí)間(shíjiān)較長(zhǎng)往往發(fā)生復(fù)雜的化學(xué)變化，產(chǎn)生特異的刺激性臭味，稱為酸敗，酸敗的油脂產(chǎn)生低分子分解產(chǎn)物如醛類、酮類和脂肪酸。這樣的油，就不可能符合上述注射用油的標(biāo)準(zhǔn)。礦物油和碳?xì)浠衔锊荒鼙粰C(jī)體吸收，故不能被注射用。油性注射劑只能供肌肉注射。注射用油應(yīng)貯于避光密閉潔凈容器中，避免日光、空氣接觸，還可考慮加入沒食子酸丙酯、生育酚等抗氧劑。第十五頁，共81頁。3、其他(qítā)注射用溶劑

(1)乙醇本品與水、甘油、揮發(fā)油等可任意混合。毒性：對(duì)小白鼠的LD50靜脈注射為1.973g/kg，皮下注射為8.285g/kg。采用乙醇為注射用溶劑時(shí)濃度可高達(dá)50%，如氫化可的松注射液?？晒┘∪饣蜢o脈注射，但濃度超過(chāoguò)10%肌內(nèi)注射就有疼痛感。第十六頁，共81頁。(2)甘油本品與水或醇可任意混合。由于粘度，刺激性等原因不能單獨(dú)作為注射用溶劑，利用它對(duì)許多藥物具有較大(jiàodà)溶解性的特點(diǎn)，常與乙醇、丙二醇、水等混合應(yīng)用。毒性：對(duì)小白鼠的LD50皮下注射為10ml/kg，肌內(nèi)注射6ml/kg，大白鼠靜脈注射LD50為5～6g/kg。常用濃度一般為1～50%。第十七頁，共81頁。(3)丙二醇即1,2-丙二醇，本品與水、乙醇、甘油相混溶，能溶解多種揮發(fā)油。在注射劑中，本品在一般情況下穩(wěn)定，但高溫(gāowēn)下(250℃以上)可被氧化成丙醛、乳酸、丙酮酸及醋酸，丙二醇已廣泛用作注射用溶劑，其特點(diǎn)是溶解范圍較廣?？晒┘?nèi)、靜脈等給藥。采用丙二醇為溶劑的有安定注射液。毒性：小鼠腹腔注射的LD50為9.7g/kg，皮下注射LD50為18.5g/kg，靜脈注射LD50為5～8g/kg。常用濃度為1%～50%。第十八頁，共81頁。(4)二甲基乙酰胺(Dimethylacetamide,DMAC)本品為澄明的中性液體，能與水、乙醇任意混合，如足葉噻吩甙注射液含有二甲基乙酰胺。毒性：對(duì)小白鼠腹腔注射LD50為3.266g/kg，但連續(xù)使用時(shí)，應(yīng)注意(zhùyì)其慢性毒性。常用濃度0.01%。第十九頁，共81頁。注射劑的附加(fùjiā)劑

為了提高注射劑的有效性、安全性與穩(wěn)定性，注射劑中除主藥外還可添加其它物質(zhì)，這些物質(zhì)統(tǒng)稱為“附加(fùjiā)劑”。附加(fùjiā)劑在注射液中的主要作用：（1）增加藥物的理化穩(wěn)定性（2）增加主藥的溶解度（3）抑制微生物生長(zhǎng)，尤其對(duì)多劑量注射劑更要注意（4）pH調(diào)節(jié)劑或等滲調(diào)節(jié)劑（5）減輕疼痛或?qū)M織的刺激性。第二十頁，共81頁。增溶劑、潤(rùn)濕劑或乳化劑：附加劑濃度范圍(%)聚氧乙烯蓖麻油1～65聚山梨(shānlí)酯200.01聚山梨(shānlí)酯400.05聚山梨(shānlí)酯80(吐溫80)0.04～4.0聚維酮0.2~1.0聚乙二醇-40蓖麻油7.0～11.5卵磷脂0.5～2.0脫氧膽酸鈉0.21普郎尼克F-680.2第二十一頁，共81頁。緩沖劑：用量

醋酸(cùsuān)，醋酸(cùsuān)鈉0.22,0.8枸櫞酸，枸櫞酸鈉0.5,4.0乳酸0.1酒石酸，酒石酸鈉0.65,1.2磷酸氫二鈉，磷酸二氫鈉1.7,0.71碳酸氫鈉，碳酸鈉0.005,0.06第二十二頁，共81頁。助懸劑：用量

明膠(mínɡjiāo)2.0甲基纖維素0.03～1.05羧甲基纖維素鈉0.05～0.75果膠0.2第二十三頁，共81頁。螯合劑：用量

EDTA2Na0.01～0.05抗氧劑：用量亞硫酸鈉0.1～0.2亞硫酸氫鈉0.1～0.2焦亞硫酸鈉0.1～0.2硫代硫酸鈉0.1第二十四頁，共81頁。抑菌劑：用量苯甲醇(jiǎchún)1～2對(duì)羥基苯甲酸丁酯、甲酯0.01～0.015苯酚0.25～0.5三氯叔丁醇0.25～0.5硫柳汞0.001～0.01第二十五頁，共81頁。等滲調(diào)節(jié)劑：

氯化鈉0.5～0.9葡萄糖4～5甘油(ɡānyóu)2.25粉針填充劑：

乳糖(rǔtánɡ)甘露醇葡萄糖蔗糖甘氨酸第二十六頁，共81頁。第三節(jié)注射劑的制備(zhìbèi)第二十七頁，共81頁。一、注射劑車間的設(shè)計(jì)(shèjì)與生產(chǎn)管理

注射劑生產(chǎn)車間按生產(chǎn)工藝及產(chǎn)品質(zhì)量要求可分一般生產(chǎn)區(qū)、控制區(qū)、潔凈區(qū)。一般生產(chǎn)區(qū)指無空氣潔凈度要求的生產(chǎn)或輔助房間?？刂茀^(qū)指對(duì)空氣潔凈度或菌落數(shù)有一定要求的生產(chǎn)或輔助房間，一般定為>10萬級(jí)或10萬級(jí)。潔凈區(qū)指有較高潔凈度或菌落數(shù)要求的生產(chǎn)房間。一般規(guī)定為1萬級(jí)或100級(jí)。控制區(qū)要求溫度18～28℃，相對(duì)濕度50%～65%。潔凈區(qū)要求溫度18～24℃，相對(duì)濕度45%～65%。亮度不應(yīng)低于300Lx，噪聲不得(bude)超過80分貝。第二十八頁，共81頁。

內(nèi)部結(jié)構(gòu)室內(nèi)墻壁要平直，無縫隙，無死角(sǐjiǎo)，無顆粒性物質(zhì)脫落，內(nèi)墻飾面材料可用環(huán)氧樹脂漆，天棚呈弧形，易清洗，易消毒。室內(nèi)電氣線路，抽氣管道應(yīng)全部嵌人夾墻內(nèi)，墻壁與天棚及地板連接處，亦應(yīng)砌成弧形，便于刷洗。地板可用水磨石或環(huán)氧樹脂涂面，光滑、平整、耐腐蝕。100級(jí)潔凈室不宜設(shè)置地漏。要求較高的潔凈室采用空調(diào)，不設(shè)計(jì)窗戶。門要求光滑，關(guān)閉嚴(yán)密。開啟方向朝潔凈度高的房間，門框應(yīng)無門檻。第二十九頁，共81頁。二、熱原（pyrogen）（一）熱原的含義和組成定義注射后能引起人體特殊致熱反應(yīng)的物質(zhì)。本質(zhì)微生物的代謝產(chǎn)物。其中熱能力最強(qiáng)的是革蘭氏陰性桿菌(gǎnjūn)。組成磷脂、脂多糖及蛋白質(zhì)組成的有機(jī)高分子復(fù)合物（分子量一般為1106左右），大致可認(rèn)為熱原＝內(nèi)毒素＝脂多糖，熱原反應(yīng)發(fā)冷、寒戰(zhàn)、體溫升高、出汗、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)，嚴(yán)重可出現(xiàn)昏迷、虛脫、危及生命。第三節(jié)小體積(tǐjī)注射劑第三十頁，共81頁。（二）熱原的性質(zhì)(xìngzhì)水溶性耐熱性通常注射劑的熱壓滅菌中熱原不易被破壞。濾過性體積小，約1-5nm，一般濾器均可通過，微孔濾膜也不能截留。不揮發(fā)性本身不揮發(fā)，但可隨水蒸氣中的霧滴帶入蒸餾水。吸附性能被活性炭吸附。其他能被強(qiáng)酸強(qiáng)堿破壞，也能被強(qiáng)氧化劑，如高錳酸鉀或過氧化氫(ɡuòyǎnɡhuàqīnɡ)等破壞，超聲波及某些表面活性劑如去氧膽酸鈉也能使之破壞。第三十一頁，共81頁。（三）熱原的主要(zhǔyào)污染途徑注射(zhùshè)用水（熱原污染的主要來源）原輔料容器、用具、管道與設(shè)備等；制備過程與生產(chǎn)環(huán)境；輸液器具。第三節(jié)小體積(tǐjī)注射劑第三十二頁，共81頁。（四）熱原的去除(qùchú)方法1、容器上熱原高溫法——180℃，3～4h或250℃，30min以上。酸堿法——洗液、稀氫氧化鈉溶液2、水中熱原離子交換凝膠過濾法——分子篩原理，二乙氨基乙基葡聚糖凝膠反滲透法——三醋酸纖維膜、聚酰胺膜。蒸餾法3。溶液中熱原活性炭吸附法（特別(tèbié)要注意活性碳對(duì)藥物的吸附影響）超濾法第三節(jié)小體積(tǐjī)注射劑第三十三頁，共81頁。（五）熱原的檢查(jiǎnchá)方法體內(nèi)(tǐnèi)法——家兔法將一定劑量的供試品，靜脈注入家兔體內(nèi)(tǐnèi)，在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)，觀察家兔體溫升高的情況，以判斷供試品的熱源限度是否復(fù)合規(guī)定體外法——鱟試驗(yàn)法利用鱟試劑與內(nèi)毒素產(chǎn)生膠凝反應(yīng)來判斷內(nèi)毒素的限量是否復(fù)合規(guī)定。靈敏度高、操作簡(jiǎn)單、迅速、適合于生產(chǎn)過程中的熱原控制，但不能完全取代家兔法。第三節(jié)小體積(tǐjī)注射劑第三十四頁，共81頁。（1）注射(zhùshè)用水的制備工藝流程(ɡōnɡyìliúchénɡ)：原水一級(jí)純化(chúnhuà)水二級(jí)純化水注射用水反滲透或電滲析蒸餾

離子交換樹脂三、注射用溶劑的制備

第三十五頁，共81頁。A.反滲透法原理在溶液的液面上施加一個(gè)大于該溶液滲透壓的壓力，在半透膜的存在(cúnzài)下，達(dá)到水與鹽的分離。膜材醋酸纖維膜和聚酰胺膜特點(diǎn)a.一般情況下，一級(jí)反滲透裝置能除去一價(jià)離子90-95%，二價(jià)離子98-99%，同時(shí)能除去微生物和病毒，但除去氯離子的能力達(dá)不到藥典要求；二級(jí)反滲透裝置能徹底除去氯離子。b.有機(jī)物的排除率與其分子量有關(guān)，分子量大于300的化合物幾乎全部除盡，故可除去熱原。c.反滲透法除去有機(jī)物微粒、膠體物質(zhì)和微生物的原理，一般認(rèn)為是機(jī)械過篩作用。第三節(jié)小體積(tǐjī)注射劑第三十六頁，共81頁。B.電滲析法原理在電場(chǎng)作用(zuòyòng)下離子定向遷移及交換膜的選擇性透過而設(shè)計(jì)，即陽離子交換膜裝在陰極端，顯示強(qiáng)烈的負(fù)電場(chǎng)，只允許陽離子通過；陰離子交換膜裝在陽極端，顯示強(qiáng)烈的正電場(chǎng)，只允許陰離子通過。應(yīng)用當(dāng)原水的含鹽量很高時(shí)（3g/L），不宜采用離子交換樹脂法。

第三節(jié)小體積(tǐjī)注射劑第三十七頁，共81頁。C.離子交換法原理利用離子交換樹脂去除水中的電解質(zhì)。樹脂＃732苯乙烯強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂（R－SO3-H+）＃717苯乙烯強(qiáng)堿性陰離子交換樹脂（R－N+（CH3）3OH-）特點(diǎn)a.可去處水中絕大部分陰、陽離子，對(duì)熱原、細(xì)菌也有一定的清除作用(zuòyòng)；b.設(shè)備簡(jiǎn)單、成本低；c.采用組合形式進(jìn)行交換，即：陽離樹脂陰離子樹脂陰陽混合樹脂。d.用電導(dǎo)法測(cè)定交換水的質(zhì)量。e.樹脂的再生第三十八頁，共81頁。D.蒸餾法設(shè)備(shèbèi)塔式和亭式蒸餾水器、多效蒸餾水器、氣壓式蒸餾水器。第三節(jié)小體積(tǐjī)注射劑第三十九頁，共81頁。（4）注射(zhùshè)用水的其他注意事項(xiàng)收集器應(yīng)采用密閉系統(tǒng)收集前按要求(yāoqiú)質(zhì)量檢查，生產(chǎn)中定量檢查存放時(shí)間不得超過24小時(shí)第三節(jié)小體積(tǐjī)注射劑第四十頁，共81頁。2、注射(zhùshè)用油精制中和脂肪酸——NaOH溶液脫色除臭——活性炭、白陶土脫水——CaCl2滅菌——150℃干熱滅菌1h。

配制油性(yóuxìng)注射液一般先將注射用油在150～160℃1～2小時(shí)滅菌，冷卻后進(jìn)行配制。適用油性(yóuxìng)注射劑只能供肌內(nèi)注射。第三節(jié)小體積(tǐjī)注射劑第四十一頁，共81頁。四、容器(róngqì)的處理

（一）、注射劑容器的種類(zhǒnglèi)與式樣注射劑的容器主要有玻璃容器和塑料容器單劑量的容器大多為安瓿（Ampules），常用的規(guī)格有1、2、5、10、20ml五種。多劑量的容器常為橡膠塞蓋的玻璃瓶，橡膠塞上加鋁蓋密封，俗稱西林瓶（vials）式樣:有直頸安瓿、曲頸安瓿和粉末安瓿曲頸(易折)安瓿材料：中性玻璃、含鋇玻璃與含鋯玻璃三種第四十二頁，共81頁。（二）安瓿的質(zhì)量(zhìliàng)要求應(yīng)具有高度(gāodù)的化學(xué)穩(wěn)定性。無色透明應(yīng)具有低的膨脹系數(shù)、優(yōu)良的耐熱性熔點(diǎn)低應(yīng)具有足夠的物理強(qiáng)度不得有氣泡、麻點(diǎn)及砂粒物理檢查：外觀、尺寸、應(yīng)力、清潔度、物理穩(wěn)定性等?；瘜W(xué)檢查：耐酸、堿性和中性檢查。裝藥試驗(yàn)：安瓿與藥液的相容性。（三）安瓿的檢查(jiǎnchá)第三節(jié)小體積注射劑第四十三頁，共81頁。（四）安瓿的洗滌(xǐdí)用離子交換水灌瓶蒸煮；質(zhì)量較差的用0.5%醋酸水溶液，灌滿后，100℃，30min蒸煮。洗滌方法甩水洗滌、加壓氣水噴射、超聲波洗滌法。普通置于120-140℃干燥(gānzào)2h。特殊180℃,1.5h干熱滅菌，適用于無菌操作或低溫滅菌。大生產(chǎn)隧道式烘箱，主要由紅外線發(fā)射裝置和安瓿傳送裝置組成。（五）安瓿的干燥(gānzào)與滅菌第三節(jié)小體積注射劑第四十四頁，共81頁。五、注射液的配制(pèizhì)1、投料:注射劑的原輔料必須使用注射用規(guī)格2、配制用具的選擇與處理(chǔlǐ)用裝有攪拌器的夾層鍋配液，以便加熱或冷卻。配制用具的材料：玻璃、耐酸堿搪瓷、不銹鋼、聚乙烯等。3、配制方法濃配法和稀配法4、注意事項(xiàng)配制環(huán)境要清潔，一般并不要求無菌，但所用器具和原料及附加劑盡可能無菌；對(duì)不易濾清的藥液可加入0.1-0.3%的活性碳處理(chǔlǐ)，小量注射液可用紙漿混碳處理(chǔlǐ)。第三節(jié)小體積(tǐjī)注射劑第四十五頁，共81頁。六、注射液的濾過(lǜɡuò)及灌封（一）、注射液的濾過一般采用二級(jí)過濾，即先將藥液用常規(guī)的濾器如砂濾棒、垂熔玻璃漏斗(lòudǒu)、板框壓濾器或預(yù)濾膜等濾器進(jìn)行預(yù)濾后，再使用微孔濾膜過濾第四十六頁，共81頁。（二）、注射液的灌封一般(yībān)為100級(jí)（或10000級(jí)環(huán)境下的局部100級(jí)）。濾液經(jīng)檢查合格后進(jìn)行灌裝和封口,稱為灌封.手工和機(jī)械灌封流程:安瓿→軌道→灌注針頭上升→藥液灌裝充氣→封口→產(chǎn)品.第四十七頁，共81頁。1、灌注要求劑量準(zhǔn)確(zhǔnquè)，藥液不沾瓶注射液的裝量保證注射量不少于標(biāo)示量

標(biāo)示量（ml）增加量/ml易流動(dòng)液粘稠液0.51251020500.100.100.150.300.500.601.00.120.150.250.500.700.901.5第三節(jié)小體積(tǐjī)注射劑第四十八頁，共81頁。2、封口(fēngkǒu)方式有拉封和頂封，主張拉封(對(duì)藥液影響小)。操作手工灌封和機(jī)械灌封。注意事項(xiàng)通惰性氣體時(shí)既不能使藥液濺至瓶頸，又使安瓿空間空氣除盡出現(xiàn)問題劑量(jìliàng)不準(zhǔn)、封口不嚴(yán)、出現(xiàn)大頭、焦頭、癟頭、泡頭等。第三節(jié)小體積(tǐjī)注射劑第四十九頁，共81頁。安瓿自動(dòng)(zìdòng)灌封機(jī)第五十頁，共81頁。安瓿洗灌封聯(lián)動(dòng)機(jī)(dòngjī)第五十一頁，共81頁。七、注射劑的滅菌(mièjūn)與檢漏1、滅菌耐熱產(chǎn)品:1150C,30min熱壓滅菌.熱不穩(wěn)定產(chǎn)品:1－5ml安瓿:流通蒸氣1000C,30min;10－20ml,1000C,45min,F0大于8.2、檢漏滅菌后應(yīng)立即進(jìn)行漏氣檢查（色水檢漏）.檢漏一般(yībān)采用滅菌和檢漏兩用的滅菌鍋將滅菌,檢漏結(jié)合進(jìn)行.第五十二頁，共81頁。八、注射劑的印字與包裝(bāozhuāng)印字的內(nèi)容包括品名、規(guī)格、批號(hào)、有效期等內(nèi)容盒外應(yīng)貼標(biāo)簽，標(biāo)明(biāomíng)注射劑名稱、內(nèi)裝支數(shù)、每支裝量及主藥含量、附加劑名稱及用量、適應(yīng)癥、用法用量、禁忌證、貯藏方法、批準(zhǔn)文號(hào)、批號(hào)、生產(chǎn)日期、有效期、生產(chǎn)廠家等內(nèi)容。盒內(nèi)應(yīng)附有詳細(xì)的藥品說明書，供使用時(shí)參考。第五十三頁，共81頁。第四節(jié)、注射劑的質(zhì)量檢查1、可見異物（澄明度）檢查2、熱原檢查家兔(jiātù)法按藥典要求執(zhí)行鱟試驗(yàn)法(limuluslysatetest)3、無菌檢查4、裝量檢查5、其他檢查第五十四頁，共81頁。第五節(jié)、常見問題及解決(jiějué)方法可見異物及微粒問題(wèntí)細(xì)菌和熱原超標(biāo)灌封中出現(xiàn)的問題(wèntí)第五十五頁，共81頁。舉例(jǔlì)Vc注射液處方:維生素C104g主藥EDTA二鈉0.05g螯合劑碳酸氫鈉(tànsuānqīnɡnà)49.0gpH調(diào)節(jié)劑亞硫酸氫鈉2.0g抗氧劑注射用水加至1000ml溶劑第五十六頁，共81頁。制備(zhìbèi):80%注射(zhùshè)用水→CO2→維生素C→碳酸氫鈉→依地酸二鈉,亞硫酸氫鈉→攪勻→調(diào)節(jié)PH6.0-6.2→水至足量→過濾→灌封→滅菌.分析:維生素C具烯二醇結(jié)構(gòu),強(qiáng)酸性,刺激性大,易氧化水解.碳酸氫鈉:調(diào)節(jié)PH,增加穩(wěn)定性.加抗氧化劑,金屬絡(luò)合劑,通惰性氣體.增加穩(wěn)定性.第五十七頁，共81頁。第六節(jié)、靜脈(jìngmài)輸液輸液(infusionsolution)由靜脈(jìngmài)滴注輸入體內(nèi)的大劑量注射液.不含防腐劑或抑菌劑.1、靜脈(jìngmài)輸液的種類:電解質(zhì)輸液營(yíng)養(yǎng)輸液膠體輸液含藥輸液第五十八頁，共81頁。2、質(zhì)量(zhìliàng)要求同注射劑無菌無熱原無不(wúbù)溶性微粒不含防腐劑或抑菌劑.第五十九頁，共81頁。滲透壓的調(diào)節(jié)(tiáojié)1.滲透壓摩爾濃度的計(jì)算通常以每升溶液中溶質(zhì)的毫滲透壓摩爾（mOsmol）來表示，可按下列公式(gōngshì)計(jì)算理想毫滲透壓摩爾濃度：第六十頁，共81頁。2、冰點(diǎn)降低(jiàngdī)數(shù)據(jù)法冰點(diǎn)相同的稀溶液具有相等的滲透壓.人的血漿(xuèjiāng)和淚液的冰點(diǎn)均為－0.520C,與血漿(xuèjiāng),淚液等體液具有相同冰點(diǎn)的溶液,即為等滲溶液.第六十一頁，共81頁。例1用氯化鈉配制(pèizhì)1000ml等滲溶液,問需要多少氯化鈉?

已知:1%氯化鈉溶液的冰點(diǎn)降低為0.580C,設(shè)氯化鈉在等滲溶液中的濃度為X%1%:X%=0.58:0.52X=0.9%第六十二頁，共81頁。例2配制100ml1%鹽酸普魯卡因溶液(róngyè),需要加多少氯化鈉,使成等滲溶液(róngyè)?0.12+X*0.58=0.52X=0.69g即100ml需要加0.69g氯化鈉,可使1%的鹽普為等滲溶液(róngyè).第六十三頁，共81頁。3、氯化鈉等滲當(dāng)量(dāngliàng)法系指與1g藥物呈等滲效應(yīng)的氯化鈉量.例如鹽酸麻黃堿的氯化鈉等滲當(dāng)量為0.28.若配成2%的鹽酸麻黃堿溶液(róngyè)1000ml,使其等滲,需要加氯化鈉多少克?0.9%*1000-0.28*1000*2%=3.4g等滲溶液(róngyè):0.9%氯化鈉溶液(róngyè);5%葡萄糖溶液(róngyè).第六十四頁，共81頁。4.等滲溶液(róngyè)與等張溶液(róngyè)等滲溶液(iso-osmoticsolution)是指滲透壓與血漿相等的溶液。等張溶液(isotonicsolution)是指與紅細(xì)胞張力相等的溶液，0.9%的氯化鈉溶液，既是等滲溶液又是等張溶液。由于(yóuyú)細(xì)胞膜的溶質(zhì)通透性的不同，等滲溶液不一定等張，等張溶液也不一定等滲第六十五頁，共81頁。6、制備流程(liúchéng)與工藝輸液劑的生產(chǎn)工藝與小容量注射劑基本一致，但對(duì)生產(chǎn)環(huán)境的潔凈度要求(yāoqiú)更高，其過濾、灌裝、加膜等關(guān)鍵崗位要采用100級(jí)的潔凈度第六十六頁，共81頁。

1.容器(róngqì)及處理輸液瓶的質(zhì)量要求和清潔處理輸液瓶口內(nèi)徑必須符合要求.光滑圓整,大小合適.玻璃輸液瓶(硬質(zhì)中性玻璃.),聚丙烯塑料瓶水洗,酸洗(硫酸重鉻酸鉀(zhònɡɡèsuānjiǎ)),堿洗(2%氫氧化鈉).第六十七頁，共81頁。附件(fùjiàn)的處理膠塞的組成比較復(fù)雜,注射液與橡膠塞接觸后,其中(qízhōng)一些物質(zhì)能進(jìn)入藥液,使藥液出現(xiàn)異物或混濁,有些藥物與之發(fā)生化學(xué)反應(yīng).解決辦法:處理橡膠及襯墊薄膜.橡皮塞的處理:酸堿法處理,水洗pH呈中性,用純水煮沸30min,用注射用水洗凈.橡膠塞的質(zhì)量要求:P231第六十八頁，共81頁。2、輸液(shūyè)的配制,濾過,灌封和滅菌配制:必須用新鮮注射用水.通常加入0.01%-0.5%的針用活性碳,吸附熱原,雜質(zhì)和色素,并作助濾劑.濾過:與安瓿基本相同.預(yù)濾:陶瓷濾棒,垂熔玻璃濾棒或板框式壓濾機(jī);精濾:微孔(wēikǒnɡ)濾膜(0.65um或0.8um).灌封:藥液灌注,加膜,蓋橡膠塞和扎鋁蓋四步.四步連續(xù)完成.滅菌:1150C30min第六十九頁，共81頁。3、輸液(shūyè)的質(zhì)量檢查(1)可見異物（澄明(chénɡm(xù)ínɡ)度）與不溶性微粒檢查澄明(chénɡm(xù)ínɡ)度:目檢顯微計(jì)數(shù)法：每1ml中含10m以上的微粒不得超過25粒，含25m以上的微粒不得過3粒。(2)熱原與無菌檢查(3)含量與