zxl多基因遺傳病學(xué)時(shí)課件

多基因遺傳病polygenicdiseases蕭伯納與美女的對(duì)話BeautyWisdom多基因遺傳(polygeneticinheritance)多基因遺傳中的基因

微效基因(minorgene)累加效應(yīng)(additiveeffect)主基因(majorgene)果蠅晝夜節(jié)律基因網(wǎng)絡(luò)控制GeneNetwork水稻基因Ghd7QifaZhang,NatureGenetics,2008

1.1數(shù)量性狀(quantitativecharacter)與質(zhì)量性狀(qualitativecharacter)

質(zhì)量性狀QualitativeChararacter—單基因控制，變異在群體中的分布是不連續(xù)的苯丙酮尿癥（PKU）：遺傳方式AR，PAH基因定位12q24.11.2數(shù)量性狀的多基因遺傳

—多基因控制，變異在群體中的分布是連續(xù)的遺傳因素和環(huán)境條件二者組合，使數(shù)量性狀的表現(xiàn)型出現(xiàn)數(shù)量級(jí)差，其分布接近于正態(tài)分布曲線“姚二代”大猜想190厘米226厘米子代向父母身高平均值趨近子代向趨近父母身高平均值數(shù)量性狀遺傳的特點(diǎn)①分別為不同極端類(lèi)型的兩個(gè)個(gè)體雜交后，子一代（F1）為中間類(lèi)型，在遺傳因素和環(huán)境因素的共同作用下，具有一定范圍的變異。②兩個(gè)中間類(lèi)型的個(gè)體雜交，F(xiàn)1大部分為中間類(lèi)型，但可能會(huì)出現(xiàn)極端變異類(lèi)型。③在隨機(jī)交配的群體中，變異的范圍廣泛，但大部分為中間類(lèi)型，極端變異類(lèi)型所占的比例很少，變異在群體中的分布符合正態(tài)分布。2多基因病的遺傳精神分裂癥？（1）先天畸形唇裂、腭裂、無(wú)腦兒…...（2）常見(jiàn)病精神分癥、糖尿病、哮喘、高血壓、冠心病、消化性潰瘍…...（3）腫瘤胃癌、肝癌、乳腺癌…...ComplexDiseases多基因遺傳病涉及的疾病種類(lèi)人類(lèi)的多基因遺傳病

遺傳特點(diǎn)包括一些常見(jiàn)的先天畸形和常見(jiàn)病，每種疾病的發(fā)病率一般高于0.1%發(fā)病具有家族聚集傾向隨著親屬級(jí)別的降低，再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)迅速下降近親婚配使子女再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增高發(fā)病率可能會(huì)具有種族差異正態(tài)分布1、均數(shù)2、標(biāo)準(zhǔn)差3、面積與均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差的關(guān)系一般來(lái)說(shuō)，如果一個(gè)量是由許多微小的獨(dú)立隨機(jī)因素影響的結(jié)果，那么就可以認(rèn)為這個(gè)量具有正態(tài)分布（中心極限定理）

閾值(threshold)

—由易患性所導(dǎo)致的多基因遺傳病的最低發(fā)病限度2.2遺傳度(heritability)遺傳因素即致病基因在決定某種疾病表現(xiàn)型中所起作用的大小遺傳率的表示符號(hào)為H或。H為廣義的遺傳率，指全部遺傳因素所起的作用。為狹義遺傳率，僅考慮了加性基因的作用遺傳度的意義

僅表明多基因遺傳病中遺傳因素作用的相對(duì)大小群體概念，對(duì)個(gè)人沒(méi)有意義針對(duì)特定人群、特定環(huán)境，對(duì)其他人群和環(huán)境沒(méi)有意義遺傳度的計(jì)算方法（a）Falconer公式（1965）（b）Holzinger公式（1929）b為親屬對(duì)患者的回歸系數(shù)，r為親緣系數(shù)

CMZ為一卵雙生子的發(fā)病一致率CDZ為二卵雙生子的發(fā)病一致率

遺傳率(h2)——Falconer公式

b：患者親屬對(duì)患者的回歸系數(shù)r：親緣系數(shù)從一般群體和患者親屬易患性的對(duì)比計(jì)算遺傳率Xg：一般群體易患性平均值與閾值的標(biāo)準(zhǔn)差數(shù)Xr：先證者親屬易患性平均值與閾值的標(biāo)準(zhǔn)差數(shù)ag：一般群體易患性平均值與一般群體患者易患性平均值之間的標(biāo)準(zhǔn)差數(shù)b：患者親屬對(duì)患者的回歸系數(shù)r：親緣系數(shù)從一般群體和患者親屬易患性的對(duì)比計(jì)算遺傳率100個(gè)房間膈缺陷先證者的家系調(diào)查情況

一級(jí)親屬總數(shù)發(fā)病人數(shù)先證者父母2007先證者同胞27910先證者子女1905總計(jì)66922群體發(fā)病率為0.002(0.2%)患者一級(jí)親屬的發(fā)病率為0.033(3.3%)從一般群體和患者親屬易患性

的對(duì)比計(jì)算遺傳率一般群體和房間膈缺損患者的X值和a值全部患者發(fā)病率X值a值一般群體－－0.0022.8783.170患者親屬669220.0331.8382.231h2=(Xg-Xr)/agr=（2.878-1.838)/(3.170)(0.5)=0.656答案：3影響多基因遺傳病再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)的因素3.1患病率與親屬級(jí)別有關(guān)3.2患者親屬再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與親屬中受累人數(shù)有關(guān)3.3患者親屬再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與患者畸形率或疾病嚴(yán)重程度有關(guān)3.4多基因遺傳病的群體患病率存在性別差異時(shí)，親屬再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與性別有關(guān)3.1患病率與親屬級(jí)別有關(guān)

親緣關(guān)系級(jí)別變遠(yuǎn)發(fā)病率遞減Edwards公式

例：唇裂在我國(guó)人群中的發(fā)病率為0.17％，其遺傳率為76％，那么患者一級(jí)親屬的發(fā)病率f＝？

A.4.1%B.41%C.8%D.80%當(dāng)一般群體發(fā)病率高于1%和/或遺傳率高于80%時(shí)，一級(jí)親屬的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)大于Edwards公式的計(jì)算值；當(dāng)一般群體發(fā)病率低于0.1%和/或遺傳率低于70%時(shí)，一級(jí)親屬的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)小于Edwards公式的計(jì)算值。3.2患者親屬再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與親屬中受累人數(shù)有關(guān)

一個(gè)家庭中患者越多，親屬?gòu)?fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)也越高。例：唇裂、腭裂父母正常：第一胎發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為群體發(fā)?。?.17%)第一胎為患兒，第二胎風(fēng)險(xiǎn)為4%第一、第二胎均為患兒，第三胎風(fēng)險(xiǎn)為10%

根據(jù)親屬患病人數(shù)和遺傳率估計(jì)一級(jí)親屬的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（%）

3.3患者親屬再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與患者畸形率或疾病嚴(yán)重程度有關(guān)

多基因病患者的病情越重，親屬中再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)率越高例：先天畸形患兒嚴(yán)重程度同胞復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)單側(cè)唇裂，無(wú)腭裂2.46%單側(cè)唇裂+腭裂4.2%雙側(cè)唇裂+腭裂5.6%3.4多基因遺傳病的群體患病率存在性別差異時(shí)，親屬再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與性別有關(guān)

發(fā)病閾值較高的性別對(duì)子代的影響大例：先天性幽門(mén)狹窄發(fā)病率兒子女兒男性0.5%5.5%2.4%女性0.1%9.4%7.3%補(bǔ)充：多基因遺傳病在隨機(jī)群體中的發(fā)病率通常為0.1~1%，患者一級(jí)親屬發(fā)病率為1~10%近親婚配子代發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)要比隨機(jī)婚配高同卵雙生子的患病一致率明顯高于異卵雙生子的患病一致率4多基因遺傳病的研究思路（一）多基因遺傳病易感基因定位的策略1、全基因組掃描2、候選基因法候選基因常指已經(jīng)獲得某些證據(jù)證明與某種疾病相關(guān)的基因一般包括以下三類(lèi)：①與某種疾病存在連鎖關(guān)系的染色體區(qū)域內(nèi)的基因②與精神病理生理過(guò)程有關(guān)的基因③可制備相關(guān)疾病動(dòng)物模型的基因候選基因法直接研究候選基因與疾病的關(guān)系，分析這些候選基因在正常群體和患病群體之間等位基因和基因型頻率的差異。（二）常用的遺傳分析方法及其應(yīng)用1、連鎖分析法2、受累同胞對(duì)分析法和受累家系成員分析法3、關(guān)聯(lián)研究和連鎖不平衡4、動(dòng)物模型的多基因分析精神分裂癥(schizophrenia)

易感基因的研究進(jìn)展能獲得較好重復(fù)性的染色體區(qū)域至少有6個(gè),包括1q21-225q22-23、6p24-21、8p22-21、13q14-33和22q11-12終生患病率約為1%遺傳度高達(dá)80%以上

全基因組掃描研究結(jié)果候選基因研究的部分結(jié)果

神經(jīng)遞質(zhì)假說(shuō)：神經(jīng)遞質(zhì)受體基因、神經(jīng)遞質(zhì)代謝酶基因、神經(jīng)肽類(lèi)神經(jīng)發(fā)育假說(shuō)細(xì)胞膜磷脂代謝異常假說(shuō)其它基因可以穩(wěn)定重復(fù)的結(jié)果很少??？高度的遺傳異質(zhì)性多基因遺傳

精神分裂癥(schizophrenia)

在人類(lèi)染色體22q11的地方常發(fā)生缺失的現(xiàn)象,患者會(huì)出現(xiàn)心臟發(fā)育不全,裂腭,大鼻子,低鈣等癥狀,此病為Sprintzen于1981年發(fā)現(xiàn),因此又稱(chēng)Sprintzensyndrome。研究人員發(fā)現(xiàn)病人過(guò)了青春期后好發(fā)精神疾病,臨床診斷多為妄想型精神分裂癥,因此研究人員推測(cè)22g11缺失的染色體部份可能會(huì)有重要的基因與精神分裂癥有關(guān)22q11連鎖分析geneexpressionforeachof14participantswithschizophreniacomparedtonon-psychiatriccontrolsAmicroarraychipusescoloreddotsto

highlightgeneexpression精神分裂癥的遺傳因素BehavioralPhenotypesofDisc1MissenseMutationsinMice，StevenJ.ClapcoteDisc1動(dòng)物模型2007年出現(xiàn)的十大新奇生物之一：精神分裂癥老鼠

近年來(lái)，經(jīng)過(guò)科學(xué)家培育的老鼠喪失了很多特有本性，有些老鼠體大如貓，有些則見(jiàn)了人也毫無(wú)懼意。不過(guò)，具有愛(ài)幻想、偏執(zhí)等癥狀的精神分裂癥似乎只是人類(lèi)的獨(dú)特特征。然而，科學(xué)家日前發(fā)現(xiàn)一種名為DISC1的基因是誘發(fā)精神分裂癥的重要原因，導(dǎo)致缺乏這種基因的老鼠患上精神分裂癥。研究人員在對(duì)老鼠解剖后發(fā)現(xiàn)，這些老鼠的大腦和人類(lèi)患者大腦存在相似之處。它們還顯現(xiàn)出其它怪異的行為，如很難找到食物，在開(kāi)闊地帶容易興奮和激動(dòng)等小結(jié)1.質(zhì)量性狀和數(shù)量性狀的差異2.數(shù)量性狀的遺傳特點(diǎn)3.易患性和閾值概念4.多基因病的遺傳特點(diǎn)5.多基因病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)

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