單純皰疹病毒肺炎課件

單純皰疹病毒肺炎大頭醫(yī)生編輯整理英文名稱herpessimplexviruspneumonia別名單純皰疹病毒性肺炎ICD號B00.8概述單純皰疹病毒(herpessimplexvirus，HSV)感染常發(fā)生在上呼吸道，下呼吸道少見。單純皰疹病毒性肺炎見于免疫受損的病人、酒精中毒的病人、燒傷病人。大部分病人為成人；在嬰幼兒可作為廣泛單純皰疹病毒感染的并發(fā)癥。流行病學(xué)單純皰疹病毒較不穩(wěn)定，在體外不能長期存在，感染主要通過分泌物及與易感人體的密切接觸；而單純皰疹病毒性肺病毒性肺炎的病原主要來源于上下呼吸道病毒的直接播散和來源于其他臟器的血源性播散。HSV有兩種血清型，HSV-1和HSV-2。HSV感染在人體為常見的感染。5歲時，35%的兒童已感染HSV-1；35歲時98%的成人已有該病毒的抗體；25%～60%的成人有HSV-2的抗體，但HSV-2抗體在14歲以下的兒童罕見。由于單純皰疹病毒性肺病毒性肺炎在臨床上未引起足夠重視，患者生前確診率不高，實際發(fā)病率可能比已知的高。病因HSV-1和HSV-2屬于皰疹病毒的a亞科。其體征為復(fù)制周期短，在組織培養(yǎng)中產(chǎn)生溶細胞性感染，在神經(jīng)節(jié)中呈潛伏狀態(tài)。HSV-1和HSV-2均有一20面體的核殼，核殼厚度約100nm，由162個殼粒組成，核殼包裹含病毒DNA的核心。當(dāng)病毒體穿過細胞核膜時獲得富含磷脂的病毒包膜。核殼體穿過核膜出芽釋放至細胞表面，可釋放至細胞外或直接進入鄰近細胞開始進一步的復(fù)制。完整的病毒體直徑約110～120nm。HSVDNA呈線型雙鏈，相對富含GC，分子量為96×106道爾頓。病因HSV-1和HSV-2的基因組有50%同源性，這與兩種血清分型的抗原交叉反應(yīng)和某些生物學(xué)特性近似有關(guān)；但每型均有獨特的生物學(xué)特性，能被各種技術(shù)所區(qū)分。單純皰疹病毒在細胞核內(nèi)復(fù)制，產(chǎn)生皰疹病毒復(fù)制的組織病理學(xué)特征，即所謂的細胞病變效應(yīng)(cytopathiceffect，CPE)，包括細胞腫脹、變圓，并可見到巨細胞和融合細胞，病變迅速擴展到整個細胞層，可見CowdryA型核內(nèi)包涵體。HSV能在許多細胞中增殖，常用人胚肺、人胚腎、兔腎、地鼠腎、猴腎等。病因HSV的宿主范圍很廣，能感染多種動物，如小鼠、家兔、豚鼠、地鼠、棉鼠、雞及雞胚尿囊膜等。

HSV可被脂溶劑滅活；該病毒處于pH小于4或溫度≥56℃的環(huán)境超過0.5h，即可消除其傳染性。

HSV-1可能為正常人口腔寄生病毒株，可從正常人口腔分泌物中分離出。如無急性上呼吸道感染或免疫抑制，單純攜帶病毒不會引起致命的呼吸衰竭。很少有病人以單純皰疹病毒肺部感染為第1原因入院。發(fā)病機制正常皮膚作為防御單純皰疹病毒感染的第1道防線。黏膜、結(jié)膜和因濕疹、燒傷、外傷或感染受損的皮膚比正常皮膚更易感。感染單純皰疹病毒的病人產(chǎn)生IgM、IgG和IgA抗體直接對抗病毒蛋白質(zhì)。抗體的重要性尚不清楚，特異性抗體不能防止病毒重新激活或新生兒感染。然而，抗體可能在改變感染嚴重度方面有作用。干擾素亦通過抑制病毒或免疫調(diào)節(jié)機制參與單純皰疹病毒感染的控制?；蛞蛩匾嗫赡芘c皰疹病毒感染有關(guān)。細胞免疫在控制單純皰疹病毒感染方面非常重要。發(fā)病機制先天性、獲得性或醫(yī)源性的細胞免疫缺陷病人可有較為經(jīng)常、嚴重和病程較長的皰疹病毒感染。在單純皰疹病毒感染病人，存在母細胞化反應(yīng)、抗體依賴或非抗體依賴的細胞毒作用和自然殺傷細胞活動。細胞免疫可限制感染，但不能阻滯潛伏感染和重新激活。與巨細胞病毒不一樣，皰疹病毒在人體肺泡巨噬細胞中不能復(fù)制，這可解釋為什么作為肺部病原皰疹病毒比巨細胞病毒少見。除免疫抑制的因素外，許多因素可引起潛伏感染的病毒重新激活，包括生理性、病理性和精神性刺激，這些觸發(fā)因素可能通過細胞、體液或神經(jīng)內(nèi)分泌途徑，使?jié)摲《镜幕蛉ヒ种苹蛎庖弑O(jiān)控機制失調(diào)，最終導(dǎo)致潛伏病毒重新激活，如發(fā)熱、日曬過度、月經(jīng)來潮、服用腎上腺皮質(zhì)激素、產(chǎn)后、創(chuàng)傷、酗酒或任何類型的嚴重疾病。發(fā)病機制HSV易重新激活的高危病人包括老年人、霍奇金病、某些白血病、獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、接受免疫抑制劑治療的器官移植或腫瘤病人。這些病人的T-淋巴細胞功能或數(shù)量均有不同程度的抑制或減少，所以在細胞免疫受損的病人應(yīng)密切觀察HSV感染的征象。晚近認為：單純皰疹病毒可能為一個重要的呼吸道感染病原，尤其在免疫抑制的病人。局限性單純皰疹病毒性肺病毒性肺炎產(chǎn)生于上下呼吸道病毒的直接播散，而彌漫性單純皰疹病毒性肺病毒性肺炎為從生殖器官或口腔病變彌散來的病毒引起(最大可能為血源性)。發(fā)病機制病理改變：肺組織有炎性浸潤，肺實質(zhì)壞死，出血，細胞腫脹變圓，彌漫性間質(zhì)性肺炎，且大部分伴有皰疹病毒感染的細胞改變特征如核內(nèi)嗜酸性包涵體，可有壞死性單純皰疹病毒性氣管炎或單純皰疹病毒性食道炎。單純皰疹病毒性支氣管炎，表現(xiàn)為黏膜紅斑、水腫、滲出和潰瘍，表面可覆蓋有纖維膿性膜樣分泌物。臨床表現(xiàn)單純皰疹病毒性肺病毒性肺炎的臨床表現(xiàn)與其他下呼吸道感染近似：咳嗽、氣急、發(fā)熱(＞38.5℃)、白細胞降低、肺部啰音、低氧血癥、呼吸功能不全、氮質(zhì)血癥。常見的初發(fā)癥狀為氣急和咳嗽。HSV肺炎可伴有皮膚黏膜HSV損害，且早于肺炎出現(xiàn)?？赏瑫r伴有彌漫性真菌、巨細胞病毒或細菌感染。單純皰疹病毒性氣管支氣管炎可表現(xiàn)為常規(guī)治療無效的支氣管痙攣或狹窄，病人可無慢性肺部疾病和無免疫抑制性疾病，有時可引起急性呼吸衰竭需機械通氣治療。并發(fā)癥可同時伴有彌漫性真菌、巨細胞病毒或細菌感染。實驗室檢查HSV感染的實驗室診斷應(yīng)從兩方面評價：首先，確定病人是否正在排放病毒，有無存在HSV現(xiàn)行感染以進行積極的抗病毒治療。其次，在可疑患者病毒重新激活出現(xiàn)臨床癥狀前，確定病人血清抗體是否陽性，以檢查過去是否感染HSV，以確定在骨髓移植、器官移植、誘導(dǎo)化療前有無必要進行預(yù)防性抗病毒治療。

1.細胞培養(yǎng)組織培養(yǎng)為最敏感和特異的診斷方法，亦可用于病毒的分型。在病毒高滴度的標(biāo)本，24～48h內(nèi)可獲得陽性結(jié)果，接種后72h內(nèi)在90%的培養(yǎng)基中可產(chǎn)生特征性的細胞病變效應(yīng)；而在低滴度的標(biāo)本，7天后方可看到特征性變化。實驗室檢查然而，組織培養(yǎng)并不能始終確立病毒的存在，這是因為標(biāo)本的收集和運送欠妥以及使用抗病毒藥可能出現(xiàn)假陰性。

2.檢測病毒(1)Papanicolaou(Pap)或Tzank試驗：是快速、便宜的細胞診斷方法，先進行病變部位的刮片細胞染色，能在20min內(nèi)顯示細胞改變，即多核巨細胞形成、胞質(zhì)空泡樣變和包涵體。陽性涂片結(jié)果可靠，但不能區(qū)分水痘-帶狀皰疹病毒(varicella-zostervirus，VZV)和HSV-1或HSV-2。陰性涂片亦不能排除皰疹病毒感染。實驗室檢查在理想情況下，Tzanck涂片約50%陽性，其敏感性和特異性均較低，且依靠檢測者經(jīng)驗；由于許多技術(shù)和實際原因，應(yīng)用受限。

(2)單克隆抗體間接免疫熒光染色檢查：用于病灶刮片檢查，敏感度為78%～88%，假陽性少見。直接電子顯微鏡檢查很誘人，因為可在2h內(nèi)完成，但敏感性多變，特異性低。酶聯(lián)免疫吸附試驗用于單純皰疹病毒的檢查，敏感度可達95%，特異性高，但標(biāo)本收集后如不立即檢查其敏感度下降。亦有采用放射免疫分析法檢查單純皰疹病毒。實驗室檢查氣管支氣管標(biāo)本和下呼吸道分泌物的病毒培養(yǎng)，陽性結(jié)果通常需2～5天，但陰性結(jié)果需2周才能確定。

(3)DNA探針技術(shù)的應(yīng)用：

DNA探針有助于HSV感染的診斷。DNA探針在細胞形態(tài)學(xué)可疑時能確定診斷。幾種因素能混淆形態(tài)學(xué)診斷：①HSV包涵體與巨細胞病毒(cytomegalovirus，CMV)和腺病毒(adenovirus)的包涵體相似。②發(fā)生HSV和CMV雙重感染時。③除了HSV其他呼吸道病毒也能產(chǎn)生多核細胞。原位雜交使特殊病毒基因組序列定位，它比傳統(tǒng)的確定方法簡單快速。實驗室檢查

(4)聚合酶鏈反應(yīng)技術(shù)(PCR)：

PCR對HSV病毒感染可提供結(jié)論性依據(jù)，即使在石蠟包埋組織只要有一致的病毒病理改變即可。每次檢查必須有陰性對照組織。盡管存在隱性感染的可能性，但對沒有病毒病理改變的對照組織，PCR檢查HSV仍為陰性。如進行合適的對照，該方法快速(1天內(nèi)完成)，準(zhǔn)確特異，敏感性高，能對陳舊或復(fù)雜的標(biāo)本進行處理。PCR和HSV培養(yǎng)結(jié)果近似，PCR沒有Tzanck涂片和病毒培養(yǎng)的許多技術(shù)和實際限制，PCR在快速診斷可疑HSV病毒感染的免疫抑制病人顯示其優(yōu)越性。實驗室檢查第3種方法為使用溴乙烯去氧苷(5-bromovinyldeoxyuridine，BrdU)，該物質(zhì)在細胞培養(yǎng)基保持適當(dāng)濃度僅可阻滯HSV-1復(fù)制。HSV血清分型對于流行病學(xué)很重要，臨床醫(yī)生很少需要這種信息，HSV生殖道感染和HSV腦炎例外。對于非致命性HSV感染，可進行病毒培養(yǎng)的實驗室檢查，因為這種感染常常臨床上即可鑒別，提取標(biāo)本后數(shù)天內(nèi)可獲得病毒確認。而對于致命性HSV感染，須進行立即抗病毒治療，所以必須進行快速準(zhǔn)確的HSV感染的診斷。最好的方法為免疫熒光染色。實驗室檢查嚴重HSV感染患者早期進行抗病毒治療有較好的預(yù)后。雖然在確診之前可進行抗病毒治療，但快速的陽性檢查結(jié)果能促使醫(yī)生盡早開始抗病毒治療。新生兒HSV嚴重感染患者可能僅有皮膚損害作為HSV感染的證據(jù)，快速診斷檢查尤為重要，如耽誤了診斷和治療，將很快發(fā)生其他部位的播散，預(yù)后將明顯惡化。在無癥狀的HSV感染病人，不能過分強調(diào)進行HSV快速診斷試驗。

其他輔助檢查X線胸片與其他肺部感染較難鑒別?？娠@示局限性、多發(fā)性或彌漫性間質(zhì)浸潤，早期可有典型的肺門或彌漫性間質(zhì)密度增加，支氣管壁增厚，隨著病情進展可見斑片狀肺泡填塞。單純皰疹病毒性氣管支氣管炎胸片可正常。

診斷HSV肺炎的臨床表現(xiàn)和放射學(xué)表現(xiàn)為非特異性。單純皰疹病毒性肺病毒性肺炎的診斷，除肺炎臨床表現(xiàn)外，須依靠HSV肺部感染的組織學(xué)依據(jù)和肺部病毒的分離。直接從下呼吸道分離出病毒，最好從肺組織，具有明確的診斷意義。氣管鏡檢查結(jié)合細胞學(xué)檢查和病毒培養(yǎng)有診斷意義，雖然并非必須，但可提供組織標(biāo)本。纖維支氣管鏡檢查顯示氣管支氣管黏膜潰瘍和(或)覆蓋有假膜，該檢查可引導(dǎo)抽吸、支氣管沖洗或活檢。細胞學(xué)和組織學(xué)檢查可提供HSV感染的特異性證據(jù)：

診斷多核巨細胞和核內(nèi)嗜酸性包涵體。另外活檢標(biāo)本檢查示炎性浸潤，實質(zhì)壞死和出血。在免疫抑制的患者，如有廣泛的皮膚黏膜單純皰疹病毒感染并且伴有局限性或廣泛性的肺部浸潤，尤其存在食道炎或氣管炎或發(fā)現(xiàn)單純皰疹病毒播散至其他器官時應(yīng)考慮皰疹病毒性肺炎。進一步講，口腔黏膜單純皰疹病毒感染的病人進行氣管插管時應(yīng)考慮繼發(fā)單純皰疹病毒性肺病毒性肺炎的可能。應(yīng)當(dāng)進行病毒的肺活檢組織病毒培養(yǎng)、組織學(xué)檢查、通過免疫熒光進行單純皰疹病毒抗原的組織檢查。診斷在常規(guī)治療無效的急性支氣管痙攣病人應(yīng)考慮單純皰疹病毒下呼吸道感染的可能。鑒別診斷單純皰疹病毒性肺病毒性肺炎可通過DNA探針、PCR技術(shù)以及免疫學(xué)檢查與巨細胞病毒性肺炎、帶狀皰疹病毒性肺炎等鑒別。從皮膚黏膜病灶分離出病毒結(jié)合肺炎癥狀不能確立診斷。上呼吸道和涎腺分離出HSV病毒無診斷意義。血清學(xué)檢查也無診斷意義。治療阿昔洛韋證明有確切療效的預(yù)防和治療HSV感染的藥物。該藥為一種非環(huán)狀嘌呤核苷類似物，為HSV-1、HSV-2和VZV的抑制性藥物。藥物須被病毒特異的胸腺嘧啶核苷激酶(thymidinekinase，TK)磷酸化后才能抑制病毒DNA聚合酶，而對無感染的細胞則無此作用，從而可相對特異地阻滯病毒增殖，這亦可解釋該藥的相對低毒性。阿昔洛韋靜脈使用耐受性較好，但可引起局部疼痛和靜脈炎。9mg/kg的劑量給藥后血漿峰值濃度大約9μg/ml，而敏感HSV-1和HSV-2的ID50常低于1μg/ml。治療口服阿昔洛韋吸收較差，其生物利用度僅20%，血漿半衰期約3h，85%～90%以原形從尿中排出?？诜⑽袈屙f可引起惡心，持續(xù)用藥可消失。局部用5%的阿昔洛韋可引起燒灼感，患者一般能耐受，局部用藥僅限于皮膚(如口唇，面部，外生殖器)，不能用于黏膜表面。5%的病人靜脈應(yīng)用每8小時5mg/kg可引起可逆性的腎功能損害，為阿昔洛韋在腎小管結(jié)晶所致。該藥亦可有神經(jīng)毒性，包括嗜睡、震顫、譫妄和腦電圖異常。阿昔洛韋的神經(jīng)毒性?？赏ㄟ^靜息性或意向性震顫預(yù)知。治療每克阿昔洛韋用800～1000ml的液體水化可避免其毒性。嚴重的初次感染的病人應(yīng)靜脈應(yīng)用，每8小時5mg/kg，共用5天。皰疹性腦炎和廣泛臟器播散的病人，每8小時10mg/kg，共用14～21天。阿昔洛韋口服用于不嚴重的病例，及用于治療和抑制一些非住院病人的復(fù)發(fā)，劑量為1000mg/d，分5次口服，共5天。也有局部使用的阿昔洛韋，有報道指出：停用阿昔洛韋后，HSV感染可復(fù)發(fā)，尤其在骨髓移植患者。但是發(fā)生嚴重感染已明顯減少，只有1/3患者需要重新應(yīng)用阿昔洛韋治療。治療已發(fā)現(xiàn)有耐阿昔洛韋的HSV病毒株。骨髓移植患者用阿昔洛韋治療1療程后耐藥病毒株為1.9%，第2個療程后為9.1%。臨床分離的大部分耐阿昔洛韋的HSV缺乏TK。HSV耐藥的其他機制包括HSV病毒株TK發(fā)生變化和DNA多聚酶突變。TK缺乏的HSV通常不會引起HSV的嚴重感染和潛伏感染，但亦有例外，有報道在AIDS病人耐藥的HSV-2感染和耐藥的HSV-1可引起肺炎。HSV病毒耐藥與癌癥病人預(yù)防性用藥無關(guān)。因為癌癥病人常常有明顯的免疫缺陷，故阿昔洛韋治療無效并不一定意味病毒產(chǎn)生耐藥。治療在許多HSV感染頑固的病人，延長阿昔洛韋用藥時間、加大劑量或持續(xù)靜脈滴注可獲得成功。免疫嚴重受損的病人，如在接受阿昔洛韋治療時仍有持續(xù)和進行性的HSV感染，這種感染可發(fā)展到內(nèi)臟，必須考慮換藥治療，必須進行HSV分離病毒的藥物敏感試驗，以便合理選擇抗病毒藥物。Trisodiumphosphonoformate(磷羧基甲酸三鈉)抑制病毒DNA多聚酶，它不需要磷酸化激活。Trisodiumphosptonoformate在治療耐藥的HSV時可能比阿糖腺苷好，但阿糖腺苷對單純皰疹病毒肺部感染無效。治療阿糖腺苷被細胞酶而不是病毒TK磷酸化激活，在免疫受損的病人該藥對HSV皮膚黏膜感染有效，但對阿昔洛韋敏感的病毒療效比阿昔洛韋差。更昔洛韋(丙氧鳥鳥苷)對耐阿昔洛韋的病毒株無效，因為它也需病毒特異的胸腺嘧啶核苷激酶激活。預(yù)后一般預(yù)后良好。預(yù)防對HSV感染尚無特殊預(yù)防方法。因HSV，尤其是HSV-2與宮頸癌關(guān)系密切一般不主張用常規(guī)疫苗預(yù)防，但如分離