第四章縮合反應(yīng)

第四章縮合反應(yīng)

CondensationReaction

什么是縮合反應(yīng)？用途：形成新的碳-碳鍵或碳-雜鍵本章討論：具有活潑氫的化合物與羰基化合物之間的縮合反應(yīng)羰基化合物的結(jié)構(gòu)與反應(yīng)特征羰基化合物的結(jié)構(gòu)特征之一：羰基化合物的結(jié)構(gòu)與反應(yīng)特征羰基化合物的結(jié)構(gòu)特征之二：烯醇負(fù)離子由于羰基的共軛作用得以穩(wěn)定羰基化合物的結(jié)構(gòu)與反應(yīng)特征1Aldol縮合（羥醛縮合）定義：含有α-H的醛或酮，在堿或酸的催化作用下生成β羥基醛或β羥基酮的反應(yīng)（醛、酮之間的縮合）第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)無(wú)機(jī)堿:NaOH,Na2CO3

有機(jī)堿:EtONa,NaH1Aldol縮合機(jī)理a：堿催化機(jī)理b：

酸催化H2SO4HClTsOHAldol縮合1）自身縮合（一般用堿性催化劑）應(yīng)用：2-乙基己醇（異辛醇）的生產(chǎn)Aldol縮合

ii）不同的醛酮之間的縮合a與含α-H醛酮的反應(yīng)（羥甲基化Tollens）康尼查羅反應(yīng)：a-位上無(wú)活潑氫的醛類(lèi)和濃

NaOH或KOH作用生成醇和酸Aldol縮合ii）不同的醛酮之間的縮合b苯甲醛與含α-H醛酮的反應(yīng)(Claisen-Schimidt)烯烴反式Aldol縮合

ii）不同的醛酮之間的縮合怎么理解？強(qiáng)堿有利于形成動(dòng)力學(xué)控制的少取代烯醇負(fù)離子。酸性條件則有利于形成熱力學(xué)控制的多取代烯醇弱堿條件下，影響因素會(huì)更多，選擇性不高。酸性條件下將形成烯醇，而不是烯醇負(fù)離子如果兩個(gè)反應(yīng)物都具有a-H，則將得到四個(gè)產(chǎn)物Aldol縮合iii）分子內(nèi)醇醛縮合、Robinson環(huán)化反應(yīng)2不飽和烴α羥烷基化（Prine普林斯）(1,3-丙二醇縮醛）兩個(gè)醇羥基進(jìn)攻羰基兩個(gè)醇羥基進(jìn)攻羰基3芳醛的α-羥烷基化（安息香縮合）芳醛在含水乙醇中，以氰化鈉（鉀）為催化劑，加熱后發(fā)生雙分子縮合生成α-羥基酮機(jī)理（關(guān)鍵：如何來(lái)制造一個(gè)碳負(fù)離子）CN吸電子使氫離去Reformatsky（雷福爾馬特斯基）反應(yīng)醛或酮與

-鹵代酸酯和鋅在惰性溶劑中反應(yīng),經(jīng)水解后得到

-羥基酸酯。Reformatsky反應(yīng)的應(yīng)用合成-羥基羧酸酯合成-羥基羧酸醛、酮增長(zhǎng)碳鏈的方法之一應(yīng)用5.Grignard

Grignard試劑與羰基化合物(醛、酮)反應(yīng)，生成相應(yīng)的醇類(lèi)的反應(yīng)。含有-活潑氫的醛、酮或類(lèi)烯醇化合物與甲醛及胺(伯胺、仲胺或氨)反應(yīng)，結(jié)果一個(gè)-活潑氫被胺甲基取代，此反應(yīng)又稱(chēng)為胺甲基化反應(yīng)，所得產(chǎn)物稱(chēng)為Mannich（曼尼奇）堿三α-氨烷基化反應(yīng)1.Mannich反應(yīng)活潑氫化合物：醛、酮、羧酸、腈、硝基烷、含活潑氫的炔、活化的苯環(huán)。應(yīng)用最廣的是甲基酮和環(huán)酮。機(jī)理影響因素:胺:仲胺氮上只有一個(gè)氫，反應(yīng)產(chǎn)物單一，而氨或伯胺，產(chǎn)物復(fù)雜，伯胺發(fā)生兩次反應(yīng)。含有兩種α-H的不對(duì)稱(chēng)酮反應(yīng)發(fā)生在多取代α碳上。α，β-不飽和酮的反應(yīng)發(fā)生在飽和的α碳上,α碳有位阻時(shí)，發(fā)生γ－氨甲基化。酚類(lèi)和活化芳雜環(huán)，氨甲基進(jìn)入電荷密度較高的位置最常用：二甲胺、二乙胺、哌啶、嗎啉、吡咯烷例如：抗瘧疾藥常洛林酸性條件下反應(yīng)比較定位強(qiáng)度Mannich反應(yīng)在合成上的應(yīng)用1.制備α，β-不飽和羰基化合物2.Mannich堿或季銨鹽的轉(zhuǎn)換Mannich反應(yīng)在合成上的應(yīng)用3.

合成生物堿Mannich反應(yīng)在合成上的應(yīng)用第二節(jié)β-羥烷基、β-羰烷基化反應(yīng)

一、β-羥烷基化反應(yīng)1.芳烴的β-羥烷基化活性亞甲基化合物的-羥烷基化活性亞甲基化合物與環(huán)氧乙烷在堿催化下發(fā)生羥乙基化反應(yīng)。3.有機(jī)金屬化合物的-羥烷基化(89%)(62%)二、β-羰烷基化反應(yīng)1、Michael（邁克爾）加成a,b-不飽和羰基化合物※和活性亞甲基化合物※在堿催化下進(jìn)行共軛加成，稱(chēng)為Micheal加成電子給體：活潑亞甲基化合物、烯胺等碳負(fù)離子接受體：a,b-不飽和醛、酮、酯，不飽和腈、不飽和硝基化合物以及易于消除的曼尼希堿催化劑：醇鈉(鉀)、氫氧化鈉(鉀)、金屬鈉砂、氨基鈉、氫化鈉、哌啶、三乙胺以及季銨堿等

機(jī)理不對(duì)稱(chēng)酮的Michael加成計(jì)量堿或酸C2H5ONaMichael反應(yīng)的應(yīng)用引進(jìn)三個(gè)碳原子的側(cè)鏈合成二環(huán)或多環(huán)不飽和酮類(lèi)

Michael反應(yīng)的應(yīng)用Michael反應(yīng)的應(yīng)用例如從縮合前后分子結(jié)構(gòu)的變化可以看出，1,5-二羰基化合物可以在兩個(gè)不同的部位切斷這樣對(duì)1,5-二羰基化合物就有通常的切斷方法了。例如合成

切斷合成Robinson增環(huán)反應(yīng)例如：合成5,5-二甲基-1,3-環(huán)己二酮切斷合成Michael反應(yīng)的應(yīng)用2.有機(jī)銅鋰試劑的β-羰烷基化第三節(jié)亞甲基化反應(yīng)

一.羰基烯化※反應(yīng)：（Witting反應(yīng)）Witting試劑Wittig試劑與醛、酮的羰基發(fā)生親核加成反應(yīng)，形成烯烴硫和磷與碳結(jié)合時(shí)，碳帶負(fù)電荷，硫或磷帶正電荷彼此相鄰，這種結(jié)構(gòu)的化合物稱(chēng)為Ylide(葉立德)。由磷形成的Ylide稱(chēng)為磷Ylide，又稱(chēng)為Wittig試劑，其結(jié)構(gòu)可表示如下：

制備

RX：RBr溶劑：Et2O苯DMF堿：NaNH2RONan-BuLiWitting反應(yīng)機(jī)理特點(diǎn)：1.反應(yīng)條件溫和，收率較高，且生成的烯鍵處于原來(lái)的羰基位置，一般不會(huì)發(fā)生異構(gòu)化，可以制得能量上不利的環(huán)外雙鍵化合物2.應(yīng)用面廣，具有各種不同取代基的羰基化合物均可作為反應(yīng)物3.能改變反應(yīng)試劑和條件，立體選擇地合成一定構(gòu)型的產(chǎn)物，如異構(gòu)體4.與不飽和醛羰基化合物反應(yīng)時(shí)，不發(fā)生1.4-加成，雙鍵位置固定，利用此特性可合成許多共軛多烯化合物（如胡蘿卜素等）Witting反應(yīng)的應(yīng)用（增長(zhǎng)碳鏈）與羰基鏈接Witting

反應(yīng)的應(yīng)用（增長(zhǎng)碳鏈）Witting反應(yīng)的改良Witting－Horner反應(yīng)膦酸酯類(lèi)試劑比Wittig試劑反應(yīng)性強(qiáng)，親核性強(qiáng)，而且穩(wěn)定，能與一些難以發(fā)生Wittig反應(yīng)的醛酮進(jìn)行反應(yīng)。產(chǎn)品易于分離，反應(yīng)結(jié)束后形成水溶性的磷酸鹽，容易分離。立體選擇性高，主要生成E－異構(gòu)體的烯烴。膦酸酯制備比較容易。二.羰基α-位的亞甲基化

1活性亞甲基化合物的亞甲基化（Knoevenagel）

堿性催化劑是：氨、胺、吡啶、哌啶、二乙胺、氫氧化鈉等含活潑亞甲基的化合物與醛或酮在弱堿性催化劑(氨、伯胺、仲胺、吡啶等有機(jī)堿)存在下縮合得到α,β-不飽和化合物烯烴脫水位阻影響：醛比酮好，位阻小的酮比位阻大的酮好①RNO2

酸性很強(qiáng)-活潑例：②活性稍弱于①例：③用醇鈉強(qiáng)堿作催化劑例：丙二酸與醛的縮合物受熱即自行脫羧，是合成a,b-不飽和酸的較好方法之一2Perkin反應(yīng)芳香醛與脂肪酸酐在堿催化劑存在下加熱，縮合生成β-芳基丙烯酸的反應(yīng)，稱(chēng)為Perkin反應(yīng)。A）本反應(yīng)通常僅適用于芳醛和不含α-H的脂肪醛B）催化劑一般采用與脂肪酸酐相應(yīng)的脂肪酸的鈉鹽或鉀鹽，有時(shí)使用三乙胺、碳酸鉀等。反應(yīng)歷程：應(yīng)用特點(diǎn)：立體化學(xué)表明，Perkin反應(yīng)優(yōu)先生成β-大基團(tuán)與羧基處于反式的產(chǎn)物。

Darzen縮合反應(yīng)也稱(chēng)縮水甘油酸酯縮合，它是醛或酮與α-鹵代酸酯類(lèi)化合物縮合生成α，β-環(huán)氧酸酯的反應(yīng)。常用的堿通常為t-C4H9OK、RONa、NaNH2第四節(jié)a,b-環(huán)氧烷基化（Darzens反應(yīng)）反應(yīng)機(jī)理：

α，β-環(huán)氧酸酯經(jīng)水解、脫羧得到較原來(lái)的醛、酮增加至少一個(gè)碳原子的醛、酮。例如：例如合成下列化合物此化合物似乎可以用如下切斷方式進(jìn)行合成

但是，當(dāng)使用環(huán)己酮與溴乙酸乙酯在甲醇鈉存在下作用時(shí)，會(huì)發(fā)生Darzens反應(yīng)得到α,β-環(huán)氧酸酯。

這是因?yàn)殇逡宜嵋阴シ肿又笑?碳上的氫具有較環(huán)己酮α-碳上的氫更強(qiáng)的酸性，故被甲氧負(fù)離子作用成為溴乙酸乙酯負(fù)離子，它作為親核試劑進(jìn)攻環(huán)己酮上的羰基的C原子。

因此我們必須采用某些方法使得酮在起始的縮合反應(yīng)中扮演親核試劑的角色。一個(gè)有效的方法就是將其變成烯胺，實(shí)際合成路線如下：例:第五節(jié)環(huán)加成反應(yīng)Diels-Al