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文檔簡介

微生態(tài)制劑的臨床應(yīng)用第一頁,共三十六頁,2022年,8月28日

人體正常微生物群是微生物與其宿主在共同進(jìn)化過程中形成的。研究正常微生物群、宿主和外環(huán)境構(gòu)成的生態(tài)系統(tǒng)的科學(xué)稱為微生態(tài)學(xué)。正常情況下這生態(tài)系統(tǒng)是相互依賴、制約而達(dá)到平衡的。第二頁,共三十六頁,2022年,8月28日

腸道微生態(tài)學(xué)是人體微生態(tài)學(xué)的重要組成部分。腸道是一個(gè)綜合的、復(fù)雜的包括許多在物理和化學(xué)方面迥然不同的區(qū)域,稱為生態(tài)區(qū)。

腸道微生物群除細(xì)菌外,還有少量的真菌、支原體及螺旋體等。

第三頁,共三十六頁,2022年,8月28日一、消化道正常細(xì)菌的組成

細(xì)菌在人的消化道中形成一個(gè)龐大復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng),結(jié)腸中細(xì)菌可達(dá)400~500種之多,胃內(nèi)正常菌群較少,見表。

第四頁,共三十六頁,2022年,8月28日消化道正常菌群:菌群胃空腸回腸盲腸活菌總數(shù)0~1030~104105~1081010~1012需氧或兼性厭氧菌鏈球菌0~1030~104102~105104~109乳酸桿菌0~1030~104102~105106~1010葡萄球菌0~1020~102102~105102~105腸道桿菌0~1020~103103~108105~108真菌0~1020~102102~104104~106專性厭氧菌擬桿菌00103~107109~1012雙歧桿菌00103~106108~1010梭狀芽孢桿菌00102~104108~109真桿菌000109~1012pH3.06.0~7.07.56.8~7.3表中數(shù)字為每克糞便含菌量第五頁,共三十六頁,2022年,8月28日

成人,目前認(rèn)為主要的四種腸道菌正常值

(每克大便含菌數(shù)):

大腸桿菌106~108、

腸球菌105~8、

擬桿菌108~1010、

乳酸桿菌108~1010。

第六頁,共三十六頁,2022年,8月28日(一)

胃內(nèi)正常菌群:

胃內(nèi)細(xì)菌含量通常小于103/ml菌落形成單位(CFU)

主要是相對耐酸的菌群,其中G+需氧菌占優(yōu)勢,常見的為鏈球菌、葡萄球菌、乳桿菌、直菌和少量厭氧菌

pH4~5僅耐酸的乳酸桿菌和鏈球菌能生存

pH>5口腔及糞便中見到的細(xì)菌也能分離到

胃內(nèi)菌群處于動(dòng)態(tài)變化中,受食物入胃的細(xì)菌、胃排空過程的影響。

第七頁,共三十六頁,2022年,8月28日(二)

小腸內(nèi)正常菌群:

細(xì)菌較結(jié)腸少:胃酸和膽汁酸的滅菌作用

小腸蠕動(dòng)的清掃作用

IgA(黏膜分泌)及黏液的殺菌作用

上段小腸細(xì)菌少,下段小腸明顯增加

第八頁,共三十六頁,2022年,8月28日(三)

大腸內(nèi)正常菌群:

不同部位的細(xì)菌含量不同,但嚴(yán)格區(qū)分困難。

通過回盲瓣,腸道菌群發(fā)生極其顯著的變化,細(xì)菌濃度急劇增加100萬倍,達(dá)到1011~1012;

回盲瓣以前G+細(xì)菌占優(yōu)勢,

以后G-細(xì)菌占優(yōu)勢

大腸菌群的優(yōu)勢菌為擬桿菌、雙歧桿菌、真桿菌、厭氧性球菌和梭狀芽孢桿菌

人體每天大便量約150克濕重,細(xì)菌占45克(干重約9克)

第九頁,共三十六頁,2022年,8月28日

二、腸道菌群的生理作用

(一)

對小腸結(jié)構(gòu)的影響:

無菌動(dòng)物盲腸腫大。因?yàn)橐恍┗衔锊荒鼙荒c道菌群降解,引起滲透壓的改變,出現(xiàn)水潴留所致。其中特別是梭狀芽孢桿菌和擬桿菌的定植。

無菌動(dòng)物的腸黏膜變薄,絨毛纖細(xì),隱窩淺,黏膜表面積減少,重量變輕和再生能力顯著減弱。如將無菌動(dòng)物暴露于腸道菌群,則黏膜萎縮情況可很快恢復(fù)正常。

第十頁,共三十六頁,2022年,8月28日1、

物質(zhì)代謝作用:

參與食物的消化吸收過程

(1)可使碳水化合物及內(nèi)源性糖蛋白發(fā)酵,產(chǎn)生可被結(jié)腸吸收的短鏈脂肪酸。

(2)雙歧桿菌分泌多種酶,將不溶性蛋白、脂肪和糖變?yōu)榭扇芏?,雙歧桿菌能產(chǎn)酸,使PH降低,有利于鈣和維生素D吸收。

(3)結(jié)腸中產(chǎn)甲烷菌,減少腸道氣體。

(4)分解蛋白質(zhì)和尿素產(chǎn)生氨。

(二)

腸道菌群與人體營養(yǎng)

第十一頁,共三十六頁,2022年,8月28日2、

合成維生素

雙歧桿菌:產(chǎn)生維生素B1、D1、B2、B6、B12、

煙酸、葉酸等

大腸桿菌:產(chǎn)生維生素B1,還合成維生素K

乳鏈球菌:產(chǎn)生維生素C第十二頁,共三十六頁,2022年,8月28日3、

性激素作用

某些抗生素(如四環(huán)素、利福平、氯霉素、呋喃西林)消滅了能與雌激素結(jié)合的腸道菌群,致血中雌激素下降,促使排卵和妊娠,避孕失敗。

腸道菌群參與性激素的腸肝循環(huán)。當(dāng)肝臟病變,腸道病變或口服某些干擾腸道正常菌群的抗生素將會(huì)影響這一正常機(jī)制。第十三頁,共三十六頁,2022年,8月28日(三)

防御機(jī)制

1、

直接作用—生物拮抗作用

腸道正常菌群中專性厭氧菌占主導(dǎo),數(shù)量超過G-菌1000~10000倍,它在腸道內(nèi)定植性,繁殖優(yōu)勢及排他性,限制了致病作用的腸道生物及其毒素與黏膜上皮接觸。如母乳喂養(yǎng)兒腸道中雙歧桿菌占90%,它對條件致病菌如大腸桿菌、變形桿菌和葡萄球菌、痢疾桿菌、沙門菌屬均有強(qiáng)烈拮抗作用而不易患病。第十四頁,共三十六頁,2022年,8月28日2、

間接作用—免疫機(jī)能

腸道正常菌群一方面作為與宿主終生相伴的抗原庫,刺激免疫系統(tǒng),使宿主對病原性微生物保持一定程度的免疫力;另一方面促進(jìn)宿主免疫器官的發(fā)育成熟,產(chǎn)生免疫及清除功能。

第十五頁,共三十六頁,2022年,8月28日

大腸桿菌和雙歧桿菌的免疫激活作用最強(qiáng),微量大腸桿菌毒素使機(jī)體產(chǎn)生抗毒素抗體,能抵抗各種細(xì)菌產(chǎn)生的腸毒素,如志賀氏菌、霍亂弧菌或產(chǎn)氣莢膜桿菌等,雙歧桿菌能促進(jìn)sIgA的產(chǎn)生,并誘導(dǎo)IL-1、IL-4、IL-5的產(chǎn)生。第十六頁,共三十六頁,2022年,8月28日1

柳氮磺胺吡啶(SASP)在腸道細(xì)菌作用下轉(zhuǎn)化為具有抗?jié)冃越Y(jié)腸炎活性的磺胺吡啶和5-對氨基水楊酸;

2使從膽汁分泌的氯霉素或地高辛脫結(jié)合,有利于藥物的再吸收和肝腸循環(huán);(四)

參與藥物代謝作用第十七頁,共三十六頁,2022年,8月28日3、使地高辛轉(zhuǎn)化成失活的還原性代謝產(chǎn)物,降低治療作用;

4、左旋多巴轉(zhuǎn)化為多巴胺,不能通過血腦屏障,導(dǎo)致治療帕金森綜合征療效不佳。第十八頁,共三十六頁,2022年,8月28日

(一)

促進(jìn)作用

食物中硝酸鹽,經(jīng)大腸桿菌產(chǎn)生的硝酸鹽還原酶作用形成亞硝酸鹽,在經(jīng)結(jié)腸多種細(xì)菌作用及胺化合成亞硝酸胺而致癌。

無菌動(dòng)物中幾乎不發(fā)生結(jié)腸癌。

產(chǎn)甲烷菌與結(jié)腸癌關(guān)系密切,結(jié)腸癌患者較正常人產(chǎn)甲烷菌多,健康人為25%,結(jié)腸癌為50%,結(jié)腸癌腫切除后產(chǎn)甲烷菌顯著減少。三、腸道菌群與癌癥第十九頁,共三十六頁,2022年,8月28日(二)

抑癌作用

雙歧桿菌具有明顯的抗腫瘤作用。

大腸桿菌也有一定的抗癌作用。

這些菌主要通過誘導(dǎo)和激活腫瘤殺傷細(xì)胞,提高機(jī)體抗腫瘤能力,或者降解食物中的亞硝酸胺為胺和亞硝酸鹽,從而消除其致癌性;此外,還可能與提高機(jī)體的抗變異原活性有關(guān),間接抑制癌的發(fā)生。第二十頁,共三十六頁,2022年,8月28日(一)

急慢性腹瀉與菌群失調(diào)

各種原因的腹瀉可導(dǎo)致腸道菌群失調(diào),反之腸道菌群失調(diào)也可引起腹瀉。正常情況下腸道菌群可抑制致病菌在腸道的繁殖,其中,雙歧桿菌、擬桿菌和非致病性大腸桿菌起著重要的作用。

四、腸道菌群失調(diào)

第二十一頁,共三十六頁,2022年,8月28日1、

急性腹瀉、腸炎、痢疾時(shí)腸道菌群嚴(yán)重比例失調(diào),常住菌明顯減少。

如厭氧菌群中的雙歧桿菌、擬桿菌、乳酸桿菌明顯減少,腸球菌亦減少,而需氧菌相對增加。其原因?yàn)椋耗c道蠕動(dòng)過快,再加上腸上皮細(xì)胞分泌增加,使微生物相互作用的時(shí)間變短。腸道正常菌群數(shù)量減少,抗定植能力下降,從而使外籍菌群和腸道非優(yōu)勢細(xì)菌增加。

第二十二頁,共三十六頁,2022年,8月28日2、

非特異性腹瀉與腸道機(jī)會(huì)性細(xì)菌感染有關(guān)

如旅游者腹瀉、嬰兒斷奶性腹瀉以及抗生素相關(guān)性腹瀉,由于機(jī)體暴露在完全不同的環(huán)境、氣候、食物下,或抗生素的選擇使腸道菌群失調(diào),從而導(dǎo)致條件致病菌感染發(fā)病。

第二十三頁,共三十六頁,2022年,8月28日3、

慢性腹瀉原因相對較復(fù)雜

常見的有慢性菌痢,腸道易激綜合征、急性菌痢后腹瀉、吸收不良綜合征等。慢性腹瀉患者腸道中擬桿菌、雙歧桿菌、腸球菌,腸道桿菌數(shù)量顯著減少,而真桿菌、韋榮球菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌顯著增多。

慢性腹瀉與腸道菌群失調(diào)互為因果。

第二十四頁,共三十六頁,2022年,8月28日(二)

抗生素相關(guān)性腹瀉和結(jié)腸炎

1893年Finney首次報(bào)告假膜性腸炎。1977年以后研究證明,抗生素使用后導(dǎo)致腸道難辨梭狀芽孢桿菌大量繁殖,產(chǎn)生大量毒素A(腸毒素),毒素B(細(xì)胞毒素)等,輕癥僅有腹瀉,腸黏膜病理變化不明顯,稱為抗生素相關(guān)性腹瀉;重癥伴有全身癥狀,結(jié)直腸出現(xiàn)特征病理改變,稱為抗生素相關(guān)性結(jié)腸炎或抗生素相關(guān)性假膜性結(jié)腸炎。

第二十五頁,共三十六頁,2022年,8月28日(三)

小腸細(xì)菌過渡生長

又稱為小腸污染綜合征、小腸淤滯綜合征或盲襻綜合征。由于小腸細(xì)菌過渡孳生而表現(xiàn)為營養(yǎng)吸收不良、脂肪瀉或腹脹。

1、

病因

(1)

小腸淤滯:由于外科手術(shù)(BillrothⅡ)造成盲襻或再循環(huán);梗阻(Crohn病、淋巴瘤、腸結(jié)核、粘連,放射損傷)十二指腸多發(fā)憩室;硬皮病,特發(fā)性假性腸梗阻

(2)

抑菌機(jī)制障礙:慢性萎縮性胃炎,強(qiáng)抑酸藥物治療潰瘍病、胃手術(shù)后胃酸缺乏,以及免疫缺陷綜合征。

第二十六頁,共三十六頁,2022年,8月28日

(1)

脂肪瀉

分泌在十二指腸膽汁中結(jié)合型膽酸在腸道細(xì)菌作用下轉(zhuǎn)變或游離膽汁酸;腸腔中結(jié)合型膽酸缺乏使脂肪不易形成微膠粒,影響脂肪的吸收;此外,細(xì)菌過渡生長,也影響脂肪的吸收。

(2)

維生素缺乏

細(xì)菌過渡生長,爭奪膳食中的維生素B12,病人發(fā)生維生素B12缺乏,致大細(xì)胞性貧血;此外,引起維生素A和β胡蘿卜素缺乏,致夜盲癥。

(3)

碳水化合物吸收不良

一方面小腸細(xì)菌分解和發(fā)酵碳水化合物,使之消耗增加;另一方面導(dǎo)致腸細(xì)胞消化與吸收碳水化合物能力下降。2、

發(fā)病機(jī)制第二十七頁,共三十六頁,2022年,8月28日

(4)

低蛋白血癥

細(xì)菌對蛋白質(zhì)的脫氨作用及游離膽汁酸抑制小腸氨基酸的吸收;加之腸黏膜細(xì)胞的損傷亦使吸收氨基酸和肽的能力降低。

(5)

水電解質(zhì)紊亂

游離膽汁酸和細(xì)菌代謝產(chǎn)物,如乙醇、短鏈脂肪酸外毒素等引起水電解質(zhì)的丟失;另外,游離膽汁酸和羥基脂肪酸到達(dá)結(jié)腸后,可促進(jìn)結(jié)腸分泌,加重水、電解質(zhì)的丟失。

第二十八頁,共三十六頁,2022年,8月28日

(一)

微生態(tài)制劑的定義

一切能促進(jìn)正常微生物群生長繁殖,并產(chǎn)生一定的生態(tài)效應(yīng)的這類制劑成為微生態(tài)制劑。

微生態(tài)制劑,廣義地說既包括正常微生態(tài)成員,尤其是優(yōu)勢種群在內(nèi)的活的生物制劑,還應(yīng)包括一切能促進(jìn)正常微生物生長、繁殖,尤其是調(diào)整和恢復(fù)群落、優(yōu)勢種群的物質(zhì),也就是說這些物質(zhì)可以是活的生物制劑,也可以是非生命的有機(jī)或無機(jī)化合物。

五、微生態(tài)制劑的臨床應(yīng)用第二十九頁,共三十六頁,2022年,8月28日(二)

微生態(tài)制劑的種類

微生態(tài)制劑可以分為益生菌、益生元和合生元三類

益生元是促進(jìn)益生菌生長的物質(zhì),

合生元是益生菌再加上益生元的制劑,

我們醫(yī)院的培菲康、金雙岐是合生元制劑。第三十頁,共三十六頁,2022年,8月28日(三)

微生態(tài)制劑的作用機(jī)制

微生態(tài)制劑在日本80年代中期已有26種之多,在西方也有一些微生態(tài)制劑,且數(shù)量品種在不斷增加。

在我國,1990年上海信誼藥廠研制的雙歧三聯(lián)活菌膠囊(培菲康)為我國第一家微生態(tài)制劑。

1、

調(diào)整微生態(tài)失調(diào)

如雙歧桿菌和乳酸桿菌制劑口服后,在腸內(nèi)繁殖,產(chǎn)生大量的乳酸和醋酸促進(jìn)腸蠕動(dòng)改善通便;同時(shí)對外襲菌有抑制作用,可消除腸道感染或腹瀉。

第三十一頁,共三十六頁,2022年,8月28日

雙歧桿菌可產(chǎn)生大量揮發(fā)性脂肪酸,對需氧菌的過度繁殖有抑制作用;乳酸桿菌和雙歧桿菌均可抑制腸道腐敗菌和產(chǎn)生尿素酸的細(xì)菌,減少內(nèi)毒素和尿素酶的含量,降低血氨,從而治療肝昏迷。使用雙歧桿菌和乳酸桿菌,對老年病的防治有益,梅奇尼可夫曾提出一個(gè)古老命題;即飲酸牛奶可延年益壽,支持的依據(jù)愈來愈多。

第三十二頁,共三十六頁,2022年,8月28日2、

生物拮抗

微生態(tài)制劑具有定植性、排他性及繁殖性。

微生態(tài)制劑中的活菌可以成為微群落中的一員,對非自然的微生物發(fā)生拮抗作用。如乳酸桿菌可黏附于腸道細(xì)胞上起占位性競爭作用,防止致病菌的定居。同時(shí)還爭奪營養(yǎng),其代謝產(chǎn)物(脂肪酸)產(chǎn)生

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