靶向藥物分類及機制

艾必妥（Erbitux)第一頁，共三十三頁。愛必妥?是一種IgG1單克隆抗體，能特異性與表皮生長因子受體結(jié)合，且親和力遠(yuǎn)高于內(nèi)源性配體，因此能阻斷內(nèi)源性配體介導(dǎo)的EGFR信號傳導(dǎo)通路。第二頁，共三十三頁。當(dāng)愛必妥?與EGFR結(jié)合后阻斷一系列生物學(xué)效應(yīng)，減少酪氨酸激酶的激活，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增值、低分化、血管生成、細(xì)胞遷移和侵襲等重要生理過程。愛必妥?還能促進(jìn)EGFR內(nèi)化，導(dǎo)致細(xì)胞表面受體下調(diào)及受體信號的減少。另外，愛必妥?能觸發(fā)Fc受體表達(dá)的免疫效應(yīng)細(xì)胞直接針對腫瘤的細(xì)胞毒免疫機制，從而導(dǎo)致抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒反應(yīng)(ADCC)和腫瘤崩解。第三頁，共三十三頁。第四頁，共三十三頁。表皮生長因子受體（EGFR）EGFR是一種存在于細(xì)胞表面的受體，通過促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、低分化、血管生成、侵襲和轉(zhuǎn)移以及抑制凋亡等作用，在多種腫瘤的生長與發(fā)展中起關(guān)鍵作用。EGFR過度表達(dá)的癌癥患者不僅預(yù)后差，而且侵襲性強，轉(zhuǎn)移的風(fēng)險增加。阻斷EGFR能夠阻斷腫瘤細(xì)胞的信號傳導(dǎo)，抑制細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移、血管生成以及刺激細(xì)胞凋亡。而且，這些效應(yīng)主要針對腫瘤細(xì)胞，因此副作用較化療輕微得多。研究顯示，結(jié)直腸癌的EGFR表達(dá)率高達(dá)72%-82%，因此，抗EGFR治療對mCRC具有重要意義。第五頁，共三十三頁。表皮生長因子受體（EGFR）表皮生長因子受體（EGFR,人表皮受體1〔HER1〕）屬于具有酪氨酸激酶活性的HER生長因子受體家族（該家族還包括HER2、HER3和HER4），該受體家族在細(xì)胞的生長、分化和存活等生理過程中發(fā)揮著重要作用。EGFR是分子量為170千道爾頓（kDa）的跨膜糖蛋白，由原癌基因c-erbB1編碼。EGFR主要包含三個結(jié)構(gòu)區(qū)域：胞外配體結(jié)合區(qū)，跨膜親脂性片段和參與信號傳導(dǎo)的胞內(nèi)蛋白酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)區(qū)域。一些內(nèi)源性配體可以激活EGFR，它們包括：EGF、TGF-α、雙向調(diào)節(jié)因子、肝素結(jié)合型EGF和β纖維素。當(dāng)配體與受體胞外結(jié)構(gòu)區(qū)域結(jié)合時，會引起胞膜構(gòu)象改變，促進(jìn)受體二聚化，活化蛋白激酶，繼而激活基因的表達(dá)，最終導(dǎo)致一系列的細(xì)胞反應(yīng)，對腫瘤細(xì)胞的生長、存活、DNA損傷及修復(fù)、血管生成、腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移等各方面都具有重要作用。第六頁，共三十三頁。EGFR結(jié)構(gòu)第七頁，共三十三頁。第八頁，共三十三頁。大量研究報道顯示，EGFR高表達(dá)的腫瘤生存降低、轉(zhuǎn)移風(fēng)險增高、預(yù)后不良。在很多腫瘤中都存在著EGFR表達(dá)或過度表達(dá)。這些疾病包括：結(jié)直腸癌（CRC72%-82%）、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（SCCHN）、乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、食道癌、胰腺癌、膀胱癌、前列腺癌和非小細(xì)胞肺癌等。研究表明，EGFR表達(dá)的腫瘤惡性程度增高、侵襲性強，這類腫瘤患者往往生存降低、轉(zhuǎn)移風(fēng)險增高、預(yù)后不良。第九頁，共三十三頁。用法用量初次給藥時，建議滴注時間為120分鐘，隨后每周給藥的滴注時間為60分鐘，最大滴注速率不得超過10mg/min。初始劑量400mg/m2，靜脈滴注120分鐘以上，用于第一周。維持劑量250mg/m2，靜脈滴注60分鐘以上，每周一次。首次使用愛必妥?前，患者必須接受抗組胺藥——H1受體阻斷劑（如苯海拉明50mgiv）的預(yù)處理，以降低輸液反應(yīng)的風(fēng)險。在后續(xù)的用藥過程中，推薦使用（但非必須）相同的藥物預(yù)處理。第十頁，共三十三頁。安維汀(Avastin)安維汀?是一種可特異性結(jié)合VEGF的人源化單克隆抗體，并可阻斷VEGF受體的激活。安維汀?可在胞外抑制VEGF，因此，可以抑制血管生成而不干擾VEGF通路以外的靶點。第十一頁，共三十三頁。VEGF血管生成是新血管形成的過程。腫瘤需建立獨立的血供以使其直徑超過1-2mm，因此血管生成是惡性腫瘤生長中的一個重要過程。VEGF為腫瘤血管生成的關(guān)鍵調(diào)控者，并且是唯一一種表達(dá)于整個腫瘤生命周期的血管生成因子。VEGF的持續(xù)表達(dá)，以及VEGF和內(nèi)皮細(xì)胞的遺傳學(xué)穩(wěn)定性（基于臨床前研究的觀察結(jié)果），可使“直接并且持續(xù)靶向于VEGF”成為一種重要的抗腫瘤策略。第十二頁，共三十三頁。VEGFVEGF家族是由六種結(jié)構(gòu)上相關(guān)的蛋白質(zhì)成員組成的（見下表），該家族可調(diào)控脈管系統(tǒng)多重組分的生長和分化，尤其是血管和淋巴管。據(jù)認(rèn)為，VEGF家族的血管生成效應(yīng)主要由VEGF和VEGFR-2的相互作用介導(dǎo)第十三頁，共三十三頁。VEGF結(jié)構(gòu)該圖中的"緞帶"為X線衍射晶體分析法下顯示的由VEGF和/VEGFR組成的二聚體。兩個VEGF單體（藍(lán)色和黃色）與VEGFR-1的兩個結(jié)合區(qū)域（綠色）相結(jié)合第十四頁，共三十三頁。第十五頁，共三十三頁。安維汀?可通過三種關(guān)鍵機制發(fā)揮抗血管生成效應(yīng)

使腫瘤血管退化

使存活血管正?；?/p>

抑制血管再生。第十六頁，共三十三頁。用法用量應(yīng)由有相關(guān)技術(shù)資質(zhì)的專業(yè)醫(yī)務(wù)工作者配制，采用無菌技術(shù)稀釋后進(jìn)行輸注。

抽取所需劑量的安維汀?，用0.9%的氯化鈉溶液稀釋到需要的給藥容積，安維汀?溶液的終濃度應(yīng)該保持在1.4-16.5mg/ml之間。

不能將安維汀?輸注液與右旋糖或葡萄糖溶液同時或混合給藥。第十七頁，共三十三頁。用法用量首次應(yīng)用阿瓦斯汀應(yīng)在化療后靜脈輸注90分鐘以上。如果第一次輸注耐受良好，第二次輸注可為60分種以上,。如果60分鐘也耐受良好，以后的輸注可控制在30分鐘以上。

推薦劑量為5mg/kg，第14天給藥1次，靜脈輸注，直到病情進(jìn)展。在主要手術(shù)后28天內(nèi)不應(yīng)開始阿瓦斯汀治療。開始阿瓦斯汀治療前，手術(shù)切口應(yīng)完全愈合。第十八頁，共三十三頁。多吉美（Sorafinib/Nexavar）索拉非尼是一種多激酶抑制劑。臨床前研究顯示，索拉非尼能同時抑制多種存在于細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞表面的激酶，包括RAF激酶、血管內(nèi)皮生長因子受體-2（VEGFR-2）、血管內(nèi)皮生長因子受體-3（VEGFR-3）、血小板衍生生長因子受體－β（PDGFR－β）、KIT和FLT-3。由此可見，索拉非尼具有雙重抗腫瘤效應(yīng)，一方面，它可以通過抑制RAF/MEK/ERK信號傳導(dǎo)通路，直接抑制腫瘤生長；另一方面，它又可通過抑制VEGFR和PDGFR而阻斷腫瘤新生血管的形成，間接抑制腫瘤細(xì)胞的生長.第十九頁，共三十三頁。第二十頁，共三十三頁。用法用量推薦服用索拉非尼的劑量為每次0.4g（2×0.2g）、每日兩次，空腹或伴低脂、中脂飲食服用?？诜?，以一杯溫開水吞服。第二十一頁，共三十三頁。舒尼替尼（Sunitinib，Sutent）蘋果酸舒尼替尼是一種能抑制多個受體酪氨酸激酶（RTK）的小分子，其中某些受體酪氨酸激酶參與腫瘤生長、病理性血管形成和腫瘤轉(zhuǎn)移的過程。通過對舒尼替尼抑制各種激酶（80多種激酶）的活性進(jìn)行評價，證明舒尼替尼可抑制血小板衍生生長因子受體（PDGFRα和PDGFRβ）、血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3）、干細(xì)胞因子受體（KIT）、Fms樣酪氨酸激酶-3（FLT3）、1型集落刺激因子受體（CSF-1R）和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞系衍生的神經(jīng)營養(yǎng)因子受體（RET）。第二十二頁，共三十三頁。第二十三頁，共三十三頁。用法用量治療胃腸間質(zhì)瘤和晚期腎細(xì)胞癌的推薦劑量是每天4粒，一次頓服4粒，服用4周后需停藥觀察2周后繼續(xù)服用與食物同服或不同服均可。療程：6周/療程第二十四頁，共三十三頁。吉非替尼（Iressa，Gefitinib)吉非替尼，又名易瑞沙，是一種選擇性表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑，適用于治療既往接受過化學(xué)治療或不適于化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。第二十五頁，共三十三頁。作用機制競爭EGFR-TK催化區(qū)域上Mg-ATP結(jié)合位點，阻斷其信號傳遞；抑制有絲分裂原活化蛋白激酶的活化，促進(jìn)細(xì)胞凋亡；抑制腫瘤血管生成。第二十六頁，共三十三頁。用法用量推薦劑量為250mg(1片)每日1次，空腹或與食物同服。不需要因患者的年齡，體重，性別或腎功能狀況以及對因腫瘤肝臟轉(zhuǎn)移引起的中度或重度肝功能不全的患者進(jìn)行劑量調(diào)整。第二十七頁，共三十三頁。特羅凱（Taceva,Erlotinib)特羅凱是一種高效、高特異性、可逆的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑，是一種進(jìn)展性及轉(zhuǎn)移性NSCLC患者化療失敗后可選用的新治療藥物。第二十八頁，共三十三頁。第二十九頁，共三十三頁。用法用量厄洛替尼單藥用于非小細(xì)胞肺癌的推薦劑量為150mg/日，至少在進(jìn)食前1小時或進(jìn)食后2小時服用。持續(xù)用藥直到疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的毒性反應(yīng)。無證據(jù)表明進(jìn)展后繼續(xù)治療能使患者受益。第三十頁，共三十三頁。美羅華（Rituximab)利妥昔單抗是一種嵌合鼠/人的單克隆抗體，該抗體與縱貫細(xì)胞膜的CD20抗原特異性結(jié)合。此抗原位于前B和成熟B淋巴細(xì)胞，但在造血干細(xì)胞，后B細(xì)胞，正常血漿細(xì)胞，或其他正常組織中不存在。該抗原表達(dá)于95%以上的B淋巴細(xì)胞型的非何杰氏淋巴瘤。在與抗體結(jié)合后，CD20不被內(nèi)在化或從細(xì)胞膜上脫落。CD20不以游離抗原形式在血漿中循環(huán)，因此，也就不會與抗體競爭性結(jié)合。利妥昔單抗與B淋巴細(xì)胞上的CD20結(jié)合，并引發(fā)B細(xì)胞溶解的免疫反應(yīng)。細(xì)胞溶解的可能機制包括補體依賴性細(xì)胞毒性(CDC)和抗體依賴性細(xì)胞的細(xì)胞毒性(ADCC)。第三十一頁，共三十三頁。第三十二頁，共三十三頁。用法用量成人作為成年病人的單一治療藥，推薦劑量為每平方米體表面積375mg，靜脈給入，每周1次，共4次，并適合門診用藥。每次滴注利妥昔單抗前應(yīng)預(yù)先使用止痛劑（例如撲熱