口服抗凝藥課件

新型口服抗凝藥圍術(shù)期中

應(yīng)用的進(jìn)展

況銑錢傳云王云徽王錦一、前言

1.長時間使用口服抗凝藥（oralanticoagulant,OAC）的患者（房顫、深部血管栓塞、腦梗塞、肺動脈栓塞、冠狀動脈栓塞等）圍術(shù)期停藥會引發(fā)新的栓塞出現(xiàn)，不停藥又會導(dǎo)致術(shù)中和術(shù)后的明顯出血，如何解決這一矛盾？2.新的OAC在國內(nèi)外運(yùn)用現(xiàn)況如何？3.我省我院的情況又如何？二、血液凝固的級聯(lián)反應(yīng)

與主要抗凝藥作用點(diǎn)三、常用抗凝藥的優(yōu)點(diǎn)與缺點(diǎn)1.阿司匹林

阿司匹林與血小板的血栓素A2（TXA2）和內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的花生酸類物質(zhì)前列環(huán)素（PGI2）結(jié)合，共同抑制血小板聚集以釋放ADP，從而抑制血小板的功能，對抗血栓形成。1.阿司匹林

PGI2血小板內(nèi)皮細(xì)胞TXA2阿司匹林抗凝抑制血小板聚集抑制ADP釋放2.肝素與低分子肝素（LMWH）肝素與血漿中的另一種蛋白酶抑制劑，抗凝血酶Ⅲ（antithrombinⅢ,AT-Ⅲ）結(jié)合，并將AT-Ⅲ的結(jié)構(gòu)改變，活性大增，迅速與因子Ⅱ、Ⅸ、Ⅹa、Ⅺ、纖溶酶等結(jié)合起到抗凝作用。后期肝素又離開與AT-Ⅲ形成的復(fù)合體，與另一部分新AT-Ⅲ結(jié)合，反復(fù)循環(huán)。復(fù)合體的剩余部分則被吞噬細(xì)胞吞噬。2.肝素與低分子肝素（LMWH）抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）凝血因子Ⅱ、Ⅸ、Ⅹa、Ⅺ、纖溶酶等抗凝肝素吞噬細(xì)胞低分子肝素（LMWH）1.此藥具有選擇性抗凝血因子Ⅹa活性，而對凝血酶和其它凝血因子影響較小。2.分子鏈較短，不能與AT-Ⅲ和凝血酶同時結(jié)合形成復(fù)合物，主要針對Ⅹa因子發(fā)揮作用。3.保持肝素抗血栓作用的同時降低了出血的危險。4.劑量：每12h皮下注射一次，一般無須頻繁監(jiān)測，必要時測Ⅹa因子的活性即可。3.華法林（warfarin）華法林通過與維生素K的競爭而在體內(nèi)出現(xiàn)抗凝作用。維生素K需轉(zhuǎn)化為氫錕形式才可激活因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，而華法林阻礙此一羧化過程，上述諸因子遂成為無活性的前體，使血液不能凝固。須待此四種因子耗盡或補(bǔ)充新的凝血因子后，凝血功能方可恢復(fù)。3.華法林（warfarin）維生素K羧化氫錕形式激活因子Ⅱa、Ⅶa、Ⅸa、Ⅹa華法林血液凝固血液不能凝固3.華法林（warfarin）⑴口服劑量：5-15mg/dTpeak：10-16h，T1/2：24-48h⑵須要經(jīng)常監(jiān)測：①凝血酶原時間（TT）②部分活化凝血酶原時間(APTT)③國際標(biāo)準(zhǔn)比值（INR）④纖維蛋白原1.直接抑制凝血酶因子Ⅱ（含游離的和已經(jīng)與纖維蛋白結(jié)合的）2.不受食物的影響，也無需常規(guī)監(jiān)測3.Tpeak：1.25-3h，T1/2：12-14h，35%與蛋白結(jié)合，其中80%從腎臟經(jīng)尿以原型排出，故與腎功能關(guān)系密切。4.與蛋白結(jié)合的能力弱于其他的OACs，血透時不易分離出來5.肝功能中度受損運(yùn)用本品特別安全，但用藥劑量必須謹(jǐn)慎(1)達(dá)比加群（Dabigattran）1.達(dá)比加群在歐、日、美、加等國曾做過隨機(jī)的、長期的抗凝治療觀察(randomizedevaluationoflong-termanticoagulatanttherapy,RE-LY)2.對于非瓣膜房顫、中風(fēng)（大出血）的預(yù)防效果所得到的結(jié)論是150mgbid明顯優(yōu)于嚴(yán)格控制進(jìn)量的華法林；此外，75mgbid對于深靜脈栓塞、中風(fēng)、腎功能衰竭和死亡率等的預(yù)防效果仍在深入研究中(1)達(dá)比加群（Dabigattran）

此藥直接抑制Ⅹa因子，其作用有以下幾個特點(diǎn)：①生物利用度高達(dá)80%。②與蛋白結(jié)合率高，對Ⅹa因子有高度選擇性。③相互作用的藥物少。④Tpeak：2-4h，T1/2：5-9h(2)利伐沙班（Rivaroxabin）（1）直接抑制Ⅹa因子，與利伐沙班類似。（2）好幾個大樣本量的循證資料提示，其使用指征和結(jié)果都優(yōu)于華法林，口服5mgbid與阿司匹林85-325mg/d相比，對于房顫并發(fā)中風(fēng)的嚴(yán)重患者效果更好。3.阿哌沙班（Apixaban）監(jiān)測進(jìn)展1.此三種OCAs雖說不需特別的常規(guī)監(jiān)測，但對下列患者仍需小心監(jiān)測，以求安全：⑴懷疑劑量過大者⑵急性出血者⑶急診患者⑷腎功能不全者新型口服抗凝藥5.APTT和TT的監(jiān)測對利伐沙班和阿哌沙班都不適用。6.對過量服用達(dá)比加群的病人，有效的治療方法是腎透析，而對于其它兩種藥物并無效果。7.補(bǔ)充凝血酶的多種重組原質(zhì)復(fù)合液（含Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ等因子）以解決內(nèi)源性因子的缺乏，能改善OACs并發(fā)的出血。但目前還只是在動物身上有些陽性結(jié)果，人體還不能使用。監(jiān)測進(jìn)展新型口服抗凝藥小結(jié) NOACs的缺點(diǎn)

1.無劑量調(diào)整的明顯依據(jù)2.仍有出血的可能性，并且與其它抗凝藥合用時，如何調(diào)整比較難以確定3.安全性還需更長和更大量病例的考驗(yàn)4.無拮抗劑5.相當(dāng)昂貴四、橋聯(lián)治療

（bridgingtherapy）

長期服用NOAC的病人停用藥物以后，應(yīng)用短時效的抗凝藥以減少出血或血栓事件，這一辦法稱為“橋聯(lián)治療”。橋聯(lián)治療術(shù)前停用抗凝藥術(shù)中應(yīng)用肝素/LMWH保證血液處于低凝狀態(tài)術(shù)后恢復(fù)使用抗凝藥橋聯(lián)治療（bridgingtherapy）具體做法1.停用術(shù)前長期服用的OAC，監(jiān)測INR降至1.8以下時開始應(yīng)用肝素/低分子肝素取代。2.注射時間用肝素者為術(shù)前4h，用LMWH者為術(shù)前25-28h。3.術(shù)后出血期過后，開始使用肝素/LMWH，然后逐漸過渡到OAC。整個治療過程均屬抗凝，約需8-10d。4.關(guān)于如何評估圍手術(shù)期出血和血栓栓塞事件的風(fēng)險，按下列二表分級。橋聯(lián)治療（bridgingtherapy）具體做法5.總的評估必須充分、嚴(yán)格考慮

（1）患者總的、實(shí)時的全身情況。

（2）手術(shù)創(chuàng)傷造成的應(yīng)激程度。

（3）各種抗凝藥在此一治療期間藥代與藥物動力學(xué)的改變特征及用藥后的反應(yīng)。

（4）必要的監(jiān)測結(jié)果包括APTT，TT，D-二聚體，INR，血和小便常規(guī)，引流管的情況，腎功能等。以上各項(xiàng)都是指導(dǎo)治療不可或缺的資料。五.國內(nèi)外及我院應(yīng)用的現(xiàn)況1.國外應(yīng)用近10年左右，以近期較多。2.國內(nèi)京、滬、穗、蓉等地區(qū)有文獻(xiàn)報告，但為數(shù)不多；其它地區(qū)較少提及。3.我院曾問及五大科室，僅有一兩個科室用過利伐沙班，為期三年左右，但并未做深入的臨床研究，且病例不多。參考文獻(xiàn)[1]JerroldHL,DavidFaraoni,JennaLS,etal:ManagingNewOralAnticoagulantsinthePerioperativeandIntensiveCareUnitSetting.Anesthesiology,2013,118(6):1466-1474.[2]復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院圍手術(shù)期處理多學(xué)科團(tuán)隊(duì):接受抗凝藥物治療的普外科病人圍手術(shù)期處理—中山共識.中國實(shí)用外科雜志,2013,33(1):1-3[3]連利珊,李擁軍:圍手術(shù)期的抗凝安全.國際外科學(xué)雜志,2012,39(12):804-806[4]圍手術(shù)期患者抗栓藥物使用推薦.2013.[5]陳開來,魯曉杰,季衛(wèi)陽:口服華法林合并外傷性顱內(nèi)出血患者的圍手術(shù)期處理.中華神經(jīng)外科雜志,2011,27(3)281-283[6]朱俊:新型口服抗凝藥必將替代華法林.中國醫(yī)學(xué)論壇報2012-02—3[7]AAN：卒中患者圍手術(shù)期抗栓藥物管理發(fā)布指南,醫(yī)學(xué)論壇網(wǎng)[8]PatelMR,HellkampAS,LokhnyginaY,etal:OutcomeofDiscontinuingRivaroxabanComparedwithWarfarininPatientswithNonvalvularAtrialFibrillation:AnanlysisfromtheROCKETARtrial.JAmCollCardiol,2013,61(6):651-658參考文獻(xiàn)[9]DeedwaniaP,HuangGW:Anupdateonantithrombotictherapyinatrialfibrillation:theroleofnewerandemergentdrugs.RevCardiovascMed,2012,13(2-3):89-104[10]PotparaTS,PolovinaMM,StojanivicRM,etal:Noveloralanticoagulantsforstrokeprevantioninatrialfibrillation:focusonapixaban.AdvTher,2012,29(6):491-507[11]SchneeweissS,GagneJJ,PatrickAR,etal:Comparativeefficaryand