凍干工藝知識

凍干粉針特別現(xiàn)象尋根究底在凍干粉針的生產(chǎn)過程中，常常會消滅一些特別狀況，影響產(chǎn)品質(zhì)量。生效驗證，才能有效地避開凍干產(chǎn)品的特別現(xiàn)象，提高產(chǎn)品質(zhì)量?，F(xiàn)象一：含水量超標而消滅制品吸濕等。林瓶規(guī)格，削減裝液厚度，一般應掌握在10~15mm；加強熱量供給，促進水度在-60℃以下；重試制凍干曲線，確保凍干制品含水量合格；對放入箱內(nèi)的現(xiàn)象二：噴瓶從已枯燥固體外表穿過孔隙噴出而形成。措施：為了防止噴瓶，應嚴格掌握預凍溫度在共熔點以下10℃~20℃，并保2放慢升溫速度，且掌握溫度不超過共熔點。這樣可以抑制噴瓶現(xiàn)象?，F(xiàn)象三：外觀不合格30%，則制品易消滅萎縮、塌陷、不飽滿的狀況。另外，枯燥時凍結的外表最先脫水形成構造致密的枯燥外殼，下面升華的水蒸氣從已枯燥表層的分子之間的間隙逸出。這時假設溶液濃度太高，分子之間的間隙小、通氣性差，水蒸氣穿過阻力較大，4%藥物會隨水蒸氣一起飛散；或在枯燥后變成絨毛狀的松散構造，在解除真空后，過低，一經(jīng)振動即分散成粉末而粘附于瓶壁。在凍干工藝方面，假設藥液厚度大于20mm，枯燥時間延長，也會造成產(chǎn)使藥物與溶劑分別、成品構造不均勻。措施：合理設計凍干溶液的配方。一般重量濃度在4%~25%之間為宜，最正確濃度在10%~15% 。假設濃度低于4%，可適當添加賦形劑(如甘露醇、右旋糖酐、乳糖等)。假設濃度較高時，則必需掌握凍干制品厚度，或降低濃度，改用大的容器灌裝藥液。凍干過程中降溫速度應掌握在每小時降低5℃~6℃。在一期升華枯燥階段，制品溫度應低于共熔點，升溫不宜快，掌握在每小時5℃左右。假設加熱過快，在制品有大量水分時，溫度超過其共熔點，就會導致制品溶化，觀消滅缺陷。在二期升華階段，雖然此時制品中含水量已較低，升溫速度可以適當提高，但要將溫度掌握在安全溫度以下，否則會有結塊。另外，制品包裝的氣密性不好，在有效期內(nèi)也會消滅外觀不合格甚至內(nèi)在質(zhì)量不合格。現(xiàn)象四：制品冷爆脫底0.1毫巴以下，這就是說箱內(nèi)的藥品溫度到達-40℃左右。由于西林瓶底與下部的板層沒有以上的蒸發(fā)冷凍特性，故在短時間內(nèi)西林瓶承受不了如此大的溫度差而導致西林瓶冷爆脫底。后再抽真空。真空冷凍枯燥技術講解第一節(jié) 冷凍枯燥技術原理枯燥是保持物質(zhì)不致腐敗變質(zhì)的方法之一?？菰锏姆椒ㄓ泻芏啵鐣窀?、煮干、烘干、噴霧枯燥和真空枯燥等。但這些枯燥方法都是在0℃以上或更高的溫0℃以下的溫度進展，即在產(chǎn)品凍結的狀態(tài)下進展，直到后期，為了進一步降低枯燥產(chǎn)品的剩余水分含量，才讓產(chǎn)品升至0℃以上的溫40℃。冷凍枯燥就是把含有大量水分物質(zhì)，預先進展降溫凍結成固體，然后在真空必需要對產(chǎn)品進展適當加熱。整個枯燥是在較低的溫度下進展的。冷凍枯燥有以下優(yōu)點：生物之類不會發(fā)生變性或失去生物活力。因此在醫(yī)藥上得到廣泛地應用。品和食品枯燥。狀。⑷由于在凍結的狀態(tài)下進展枯燥，因此體積幾乎不變，保持了原來的構造，不會發(fā)生濃縮現(xiàn)象。來的性狀。⑹由于枯燥在真空下進展，氧氣極少，因此一些易氧化的物質(zhì)得到了保護。95-99％以上的水分，使枯燥后產(chǎn)品能長期保存而不致變質(zhì)。冷凍枯燥目前在醫(yī)藥工業(yè)、食品工業(yè)、科研和其他部門得到廣泛的應用。其次節(jié) 凍干機的組成和凍干程序凍枯燥裝置，簡稱凍干機。凍干機按系統(tǒng)分，由制冷系統(tǒng)、真空系統(tǒng)、加熱系統(tǒng)和掌握系統(tǒng)四個主要局部空泵和閥門、電氣掌握元件等組成。+80℃左右的凹凸溫箱，也華而枯燥。的功用是把凍干箱內(nèi)產(chǎn)品升華出來的水蒸氣凍結吸附在其金屬外表上。產(chǎn)品的快速升華枯燥是必不行少的。制冷系統(tǒng)由制冷機與凍干箱、冷凝器內(nèi)部的管道等組成。制冷機可以是相互加熱系統(tǒng)對于不同的凍干機有不同的加熱方式。有的是利用直接電加熱法；并到達規(guī)定的剩余含水量要求。生產(chǎn)出符合要求的產(chǎn)品來。冷凍枯燥的程序：璃管子瓶，裝量要均勻，蒸發(fā)外表盡量大而厚度盡量薄一些；于熱量的有效傳遞。者將產(chǎn)品放入凍干箱內(nèi)板層上同時進展預凍；器至少應到達-40℃的溫度；〔13Pa～26Pa1～2h2h以防重吸取空氣中的水分。在凍干過程中，把產(chǎn)品和板層的溫度、冷凝器溫度和真空度比照時間劃成曲線。第三節(jié) 共溶點及其測量方法就不一樣了，水在0℃時結冰，而海水卻要在低于0℃的溫度才能結冰，由于海水也是多種物質(zhì)的水溶液。試驗指出，溶液的冰點將低于溶媒的冰點。另外，溶液的結冰過程與純液體也不一樣，純液體如水在0℃時結冰，水的溫度并不下降直到全部水結冰之后溫度才下降這說明純液體有一個固定的結晶體開頭析出，隨著溫度的下降，晶體的數(shù)量不斷增加，直到最終，溶液分散當冷卻時開頭析出晶體的溫度稱為溶液的冰點 而溶液全局部散的溫度叫做溶液的凝固點 。凝固點就是溶化的開頭點〔即熔點對于溶液來說也就是溶質(zhì)和溶媒共同熔化的點所以又叫做共熔點或共晶點可見溶液的冰點與共熔點是不一樣的。共熔點才是溶液真正全部凝成固體的溫度。會快速冒出來，造成象液體沸騰的樣子，使凍干產(chǎn)品鼓泡、甚至冒出瓶外。這是我們所不期望的。為此凍干產(chǎn)品在升華開頭時必需要制冷到共熔點以下的溫度，使凍干產(chǎn)品真正全部凍結。降。因此測量產(chǎn)品的電阻率將能確定產(chǎn)品的共熔點。支溫度計，把它們冷卻到-40℃以下的低溫，然后將凍結產(chǎn)品漸漸升溫。用惠斯電橋要用溝通電供電，由于直流電會發(fā)生電解作用，整個過程由儀表記錄。也可用簡潔的方法來測量，用二根適當粗細而又相互絕緣的銅絲插入盛放產(chǎn)電阻數(shù)值的變化來確定共熔點。第四節(jié)凍干產(chǎn)品的崩解溫度凍階段和升華階段需要進展掌握的溫度值?，F(xiàn)在引入一個崩解溫度的概念，它是不同于共熔點的另外一個溫度。一個正已經(jīng)枯燥的產(chǎn)品應當是疏松多孔，并保持在這一穩(wěn)定的狀態(tài)，以便下層凍結產(chǎn)品升華出來的水蒸汽能順當?shù)赝ㄟ^，使全部產(chǎn)品都得到良好的枯燥。品水蒸汽的逸出通路，阻礙了升華的連續(xù)進展。時，產(chǎn)品就會發(fā)生熔化或發(fā)泡現(xiàn)象，致使凍干失敗。即使發(fā)生崩解也不會影響產(chǎn)品的枯燥，由于產(chǎn)品已從升華階段轉(zhuǎn)入解吸枯燥階段。沒有發(fā)生崩解的枯燥產(chǎn)品與發(fā)生崩解的枯燥產(chǎn)品在外觀上用肉眼看不出有延長凍干時間。知，但產(chǎn)品的崩解溫度只有在冷凍枯燥顯微鏡下直接觀看才能得知。間，提高生產(chǎn)率。產(chǎn)品的崩解溫度。一些物質(zhì)的崩解溫度℃見表二十三表二十三 一些物質(zhì)的崩解溫度℃物質(zhì)名稱濃度%溫度℃物質(zhì)名稱濃度%溫度℃葡聚糖〔右旋糖苷〕－9乳糖－32蔗糖－32麥芽糖－32聚蔗糖－19.5甲基纖維素－9果糖10－48味精－50右旋果糖－44卵清蛋白－10葡萄糖－40聚乙二醇－13右旋葡萄糖－41.5聚維酮(PVP)－23明膠－8糖醇－45肌醇－27柿子醇－26司庫樂5～50－25氯化鈉－11葡萄糖10－40GABA10－20乳糖10－19NaCl10－22馬尼妥10－4KCl10－11山梨糖醇10－42乙酸10－27橘西樂10－44枸椽酸10約＜50多縮葡萄糖低m.wt.10－3硫胺素硝酸鹽10－5PEG60010－10吡哆醇10－4古力辛10－3抗壞血酸5－37丙氨酸10－3抗壞血酸10－37β－A10－13納阿斯考派脫10－33精氨酸10－35煙酰胺10－4EACA10－15潘妥顛鈣10－19AMCHA5－4乙酸胺10－25巴比妥10－4第五節(jié)凍干保護劑在冷凍枯燥的液體制品中，除了那些有活性、有生命或有治療效果的組分之效果。有些液體制品能單獨地進展冷凍枯燥，但也有些液體制品進展冷凍枯燥往往劑對于凍干制品必需是化學隋性的。保護劑的作用：蛋白質(zhì)等。的團塊。因此需要參加填充物質(zhì)，使固體物質(zhì)的濃度在4～25％之間。這些填等。油、右旋糖苷〔葡聚糖、糖類、聚維酮等。些物質(zhì)可以提高產(chǎn)品的崩解溫度以得到良好的產(chǎn)品并簡潔凍干它們是甘露醇、甘氨酸、右旋糖苷、木糖醇、聚維酮等 。鈉、氫氧化鈉等。CE、氨基酸、硫代硫酸鈉、硫脲等。試驗才能確定。1.復合物2.糖類3.鹽類脫脂乳1.復合物2.糖類3.鹽類脫脂乳明膠硫酸鈉蛋白質(zhì)及水解蔗糖乳酸鈣物乳糖谷氨酸鈉多肽麥芽糖氯化鈉酵母葡萄糖氯化鉀肉湯棉子糖硫代硫酸糊精果糖鈉甲基纖維素乙糖醋酸銨血清氯化銨蛋白胨4.醇類5.酸類6山梨醇檸檬酸乙醇磷酸氫氧化甘油酒石酸鈉甘露醇氨基酸碳酸氫肌醇乙二氨四乙鈉木糖醇酸〔EDTA〕7.聚合物葡聚糖聚維酮第六節(jié) 影響枯燥過程的因素枯燥產(chǎn)品。器中吸取熱量熔化成水為吸熱過程。華成冰霜的過程，實際上也是質(zhì)量傳遞的過程，只有發(fā)生了質(zhì)量的傳遞,產(chǎn)品才善質(zhì)的傳遞。于零，到達動態(tài)平衡狀態(tài)。假設一個外界熱量加到凍結產(chǎn)品上，這個動態(tài)平衡狀態(tài)就被破壞，凍結產(chǎn)品升華首先從產(chǎn)品的外表開頭，在枯燥進展了一段時間之后，在凍結產(chǎn)品上面形成了一層已枯燥的產(chǎn)品，產(chǎn)生了枯燥產(chǎn)品與凍結產(chǎn)品之間的交界面(也稱升華界面)。交界面隨著枯燥的進展不斷下降，直到升華完畢交界面消逝。當產(chǎn)生了品內(nèi)的間隙有時象迷宮一樣。而也漸漸降低了系統(tǒng)內(nèi)的水蒸汽壓力，使凍干箱內(nèi)的水蒸汽不斷地流向冷凝器。得到了枯燥?？菰锏乃俾逝c凍干箱和冷凝器之間的水蒸汽壓力差成正比，與水蒸汽流淌的冷凝器的有效溫度和最大限度地提高產(chǎn)品的溫度。水蒸汽的流淌阻力來自以下幾個方面：物質(zhì)層的構造與產(chǎn)品的種類、成份、濃度、保護劑等有關。還有某些物品。例如：帶槽的橡皮塞、紗布等，瓶口截面大，則阻力小。阻力小。另外阻力還與凍干箱的構造和幾何外形有關。加快凍干產(chǎn)品的升華速率方法如下：能使產(chǎn)品溫度超過共熔點的溫度。冷凝器的溫度需增加投資和運行費用。方法有：①減小產(chǎn)品的分裝厚度和增加凍結產(chǎn)品的升華面積；②合理的設計瓶、塞、削減瓶口阻力；③合理的設計凍干機，削減機器的管道阻力；④選擇適宜的濃度和保護劑，使枯燥產(chǎn)品的構造疏松多孔，削減枯燥層的阻力；傳遞，提高枯燥速率凍干制劑閱歷談其要義，概而述之。一、凍干制劑并不難一個凍干過程?！不蚬簿c〕溫度的把握。假設遠了。所謂共熔點，就是溶液全局部散的溫度。常用的共晶點測量儀器主要是基于相變過程中電阻率突變的原理來制作的。但不少品種對共熔點〔或共晶點〕溫度的要求并不需要過于準確，一般來說，我〔或共晶點溫度。在共熔點〔或共晶點〕90%以上的水分的過程在專業(yè)術語上稱為一，制品的溫度與擱板的溫度會越來越接近。段適當?shù)負饺霘怏w，使真空值在肯定范圍內(nèi)波動〔一般不宜超過30Pa析的速度，每每奏效。二、預凍速率尺寸較小的細晶。因而冰晶升華后，物料內(nèi)形成的孔隙尺寸較小，枯燥速率低，慢一句話可以了得的。相對而言，我還是比較贊成醫(yī)藥網(wǎng)絡論壇戰(zhàn)友tinybayonet1、板溫降得較快，且板溫間全部結晶，結晶會緩慢生長，就得到了慢凍的效果。2、板溫降得較慢，板溫與品溫相差不大，則制品整體均勻降溫，并形成過冷，當能量積存足夠時，瞬間全部結晶，得到了快凍的效果。3、板溫降得很慢，并在低于共熔點的適宜溫度保持〔或緩慢降溫，則制品形成較小的過冷度，液體中先消滅少量結晶，連續(xù)降溫結晶生長，得到大結晶，這即是真正的慢凍。4、制品浸入超低溫環(huán)境〔如液氮，整體瞬間結晶，形成極細小的晶體〔或處于無定形態(tài)，這即是真正的快凍。對于tinybayonet提到的這幾種現(xiàn)象，我都在試驗過程中覺察過，因此，爭論，樣品初溫越高，料液上下局部的溫度梯度越大，冰晶生長速度越慢。溶液多，密度較高，而下底層密度較小，構造疏松。同時，在不同的預凍溫度下凍結的樣品，枯燥后支架孔徑處有明顯差異。預凍溫度愈低，支架孔隙直徑愈小。這或者頂部突起，或者頂部脫落一層硬殼，不一而足。溫先冷卻至樣品的初始凍結溫度〔冰點；停頓降溫過程，使樣品內(nèi)溫度自動平的。三、溶媒結晶品和凍干品的優(yōu)劣商務部有位同事曾經(jīng)問我，溶媒結晶品和凍干品，孰優(yōu)孰劣？我當時都不〔非晶態(tài)〕的形式存在。一般對于抗生素來講，以晶態(tài)存在時，〔非晶態(tài)〕也稱為玻璃態(tài)了。四、關于澄清度和可見異物10-100nm乳光或可見異物的消滅與不溶性微粒的大小有關。小于10nm的微粒才是清亮透亮的；當微粒大于100nm時，微粒消滅在溶液中,可以引起渾濁；在10-100nm的體會，我是贊成的。至于形成微粒的緣由，林林總總。1、配料工藝。如配料的水溫、加料的挨次、活性炭的吸附時間和溫度、料液放置時間等。2、物料穩(wěn)定性異物的來源。3、料液性質(zhì)料液的濃度是個很重要的因素，這個生怕不需要強調(diào)了。此外，對于料液的pHpkapH，1，濃度適當?shù)卮蟆?、輔料性質(zhì)〔如揮發(fā)性等〕最明顯的就是鹽酸、碳酸氫鈉等例子。5、預凍以在實踐中揣摩一下它的妙處。6、升華升華速度和溫度對澄清度會有影響，我了解到的狀況主要有以下兩點。制品殘留水分的含量，導致復水性、穩(wěn)定性和澄清度同時變差。晶之間相互結合形成大冰晶，使其外表積與體積之比到達最小，而大冰晶使凍對某些品種不利，最明顯的例子就是澄清度不合格。7、制品成型性、殘留水了。8、真空、充氮有時候顯得格外重要的。9、內(nèi)包材。廠，我們至少要保證清洗以后的膠塞能得到良好的烘干。10、結晶原理拌強度及特性、雜質(zhì)的存在等。攪拌能促進集中加速晶體生長，但同時也能加速晶核的形成。增快。阻。至于雜質(zhì)，其作用機理則是比較簡單的。下面重點闡述：結晶中心的外表上。同時，成核的速度可能因此而減慢，也可能加快。雜質(zhì)還可〔留意：晶形不同于晶體型，晶形〕醫(yī)藥網(wǎng)絡論壇戰(zhàn)友“我的每一分鐘都在思考”曾舉了個肌苷口服液和肌苷條件去樂觀探究了。凍干制劑閱歷總結典；期刊雜志中關于化學穩(wěn)定性、水溶性等根底爭論報道等等。2pHpH3~102pHpH3~5，并pHpHpH蘆丁。用的緩沖對參照有關工具書；例如：鹽酸納洛酮。pHpH1~2ml的溶解度。例如：泮托拉唑〔pH12。5、測定共晶點。包括不加輔料、加不同輔料及不同用量輔料等。性。7、除菌除熱原條件篩選。因素包括：活性碳用量、溫度、時間等。的含量測定及相關物質(zhì)的限度檢查。中試工藝。中試留意事項：投料。為確保含量符合要求，常規(guī)是按105%投料；pH度；假設結果不符合要求，pH值可以直接調(diào)整，澄明度可以考慮多過濾一次，按操作失敗處理，必需認真查找緣由；3〕灌裝時，考慮到流淌性的差異，實際裝樣量必需測定，不能以標示為準。例如，調(diào)整移液槍標示為2.0ml，移取400mg/ml的曲克蘆丁溶液，實際轉(zhuǎn)移量只1.8ml。10、個案分析一、鹽酸納洛酮問題一：鹽酸納洛酮損失約70%1〕水溶液中的熱穩(wěn)定性很差，在配液的過程中大量損失；2〕活性炭高度吸附。酸納洛酮的熱穩(wěn)定性較好，排解第一條緣由；0.06%量的活性炭能吸附約70%的鹽酸納洛酮。后再參加主藥〔鹽酸納洛酮〕問題二：在整個生產(chǎn)操作過程中，鹽酸納洛酮的凍干品，保持較好的外形，但最后，半真空壓塞時，整個凍干品皺縮。1〕凍干品含水量較高，引起皺縮；2 〕pH緩沖劑影響成型主藥對成型的影響〔這一條應當是首先考慮的因素，在試驗室小試時，得出結論：在不參加任何輔料的狀況下，支持劑甘露醇的用量在20mg/支以上，能保證具有較好的成型性，甘露醇的用量低于20mg/支，不能較好成型或不能成型〕1.68%，符合凍干劑對水份含量的要求〔不大于5，初步認為，完全由于水份而引起皺縮的可能性較??；配得緩沖液一份0.2M0.2M614，分別將其用去離子水101550100pH3.503.463.473.503.62；50配得不同濃度的緩沖液，配液凍干，考察外觀，各緩沖液的濃度如下：1050二〕曲克蘆丁1：裝量不準。注射用曲克蘆丁確定的規(guī)格為〔標示量〕400mg/2ml，用移液槍移取配制的曲克90%，要想保證送檢合格，是確定不行的，問題出在哪？400mg/ml2.10ml，注入西林瓶中，然后2.0ml！1ml2ml101%左右，格外抱負。2：熱原檢查不合格。連續(xù)幾批小試〔干凈工作臺操作〕及中試GMP澄明度、無菌等均合格，唯獨熱原不合格。疑心工作臺的過濾裝置是否需要清潔〔1生產(chǎn)，沒想到又是熱原不合格！〔原料檢驗沒有無菌、熱原工程，也就是說這批原料也是合格品。重購置了一批原料，最近批號，并特別OK。樓主的納洛酮以甘露醇為支架劑，由于本品的規(guī)格很小，作為支架劑的濃度應當至少在3%左右才好，低于2%凍不成形很正常。規(guī)格小，而且主藥自身的溶解度很不錯，從一開頭就應當考慮濃配法進展活性炭吸附。本品原料自身的pH6-7pH3-4-40pH另外，樓主篩選處方時似乎把全部的留意力都集中在工藝方面了，對于處方消滅同樣的狀況，因此我認為甘露醇作為支架劑是不適宜的。阿奇霉素凍干粉針劑試制的有用工藝mg>600枯燥—軋蓋—燈檢—貼簽—入半成品庫—待檢合格—外包裝—成品—入庫。本產(chǎn)品從西林瓶的清洗、滅菌到灌裝，都在聯(lián)動生產(chǎn)線上進展，只是配劑GMPGMP試制工藝過程如下：在配制好的阿奇霉素粉針劑溶液要除菌過濾時，取消了常規(guī)的粗濾、精了除菌效果，比分幾次過濾造成損失要少得多，且藥液澄清透亮無毛點，符合GMP2023ml撐板上先放一層綢布后，將ф0.2μm濾膜放在綢布上，再放一張綢布和ф0.45μm沖破濾膜，全部裝好再蒸汽滅菌〔>121℃，30〕，使用前加滅過菌的純水濾完可連續(xù)加藥液，連續(xù)除菌過濾，〔2023ml15000ml20230ml假設扁型濾器也可承受同樣方法只是附加一個貯液使用不銹鋼限位器。產(chǎn)品凍干后，在枯燥箱內(nèi)進展真空壓塞封口時，為可同樣進展壓塞封口，保證產(chǎn)品小瓶不被壓壞。1/242mm2mm，不銹鋼限位器43mm，凍干前就將以消毒的限位器放在擱板四個角，中心再放一個，這②藥液在容器內(nèi)的高度做到全都，就能確保產(chǎn)品剩余水分符合規(guī)定的指標。在容器小，凍干產(chǎn)品裝量多的狀況下，再無法用雙倍水樣法和真空壓力升華完畢就可確定產(chǎn)品凍干的完畢時間。7ml5ml32ml4ml3%以下。原理是產(chǎn)品升華比注射水升華過程所受的阻力大，但此時冰升華2ml5ml藥液升華后的含水量要更低一些。8-13Pa，而大6-8305-72-3才運轉(zhuǎn)一次，時間約5〔水電〕和機器的磨損，提高了產(chǎn)品的質(zhì)量，降低了本錢。當某些產(chǎn)品溶液凍結后，由于蒸發(fā)面積大，瓶口小，無法使用半加塞凍基膠塞蓋在瓶口上，任其自然擺放，再送入能自動壓塞的凍干機干箱內(nèi)抽真空240Pa99.5％左右。例如：給＊＊＊公司加工凍12mm130030.023％7ml5ml152580.525％。-45℃——-50℃，但設備擱板只能降溫至-38℃—-39℃，加熱就冒泡，我們就2-45℃，從而解決了該產(chǎn)品的凍干難題。最近我們給＊＊＊加工一種凍干產(chǎn)品，要求產(chǎn)品溫度低于-40℃，但由于當時室溫高達抽真空，突然冷阱泄漏使大量空氣進入冷阱，其溫度上升到-20℃，制品溫度也上升至-33℃。這種狀況下兩臺制冷機只有集中向冷阱制冷使冷阱溫度又降至在不影響產(chǎn)品質(zhì)量的前提下最終完成了該產(chǎn)品凍干任務。詳見下表：產(chǎn)品自身吸熱降溫統(tǒng)計表制品溫度〔℃〕凍干箱/冷阱溫度〔℃〕pa時間1234擱板℃冷阱℃凍干箱冷阱17:00-37.2-38.2-36.8-35.2-40.7-40.223.623.218:00-34.1-36.3-33.7-32.5-29.3-28.223223218:41-34.1-36.3-33.7-32.5-28.3-28.2232.6232.619:44-40.2-41.1-40.7-39.6-45-64.97.40東富龍冷凍枯燥技術介紹〔以下簡稱凍干〕是一個穩(wěn)變成氣態(tài)排解，以除去水分而保存物質(zhì)的方有的性質(zhì)。生變化，直至“固態(tài)橋”完全消逝。水和溶液的性質(zhì)0℃、610Pa以(HOOA、2OBOC三條曲線分別表示冰和水、水和水蒸汽、冰和水蒸汽兩相共存時其壓力和溫度之間的關系。分別稱為溶化線、沸騰線、升華線。此三條曲線將圖面分12、3OB的頂端有一點K，其溫度為374℃，稱為臨界點。假設水蒸汽的溫度高于其臨界374℃時，無論怎樣加大壓力，水蒸汽也不能變成水。三曲線的交點O，0.01610Pa在三相點以下，不存在液相。假設將冰面的壓力保持低于610Pa，且給冰加熱，冰就會不經(jīng)液相直接變成氣相，這一過程稱為升華。溶液的冷凍枯燥過程4%-25%的稀溶液。溶液里水的組成：1、大局部水是以水分子的形式存在于溶液中的自由水。的結合水。一些不能凍結、很難去除的結合水。格間隙中的吸附水。凍干過程分為以下幾個步驟：防止抽空枯燥時起泡、濃縮、收縮和溶質(zhì)移動等不行逆變化發(fā)生。冰的形式結晶，同時放出結晶熱，使其溫度上升到冰點，隨著晶體的生長，溶液濃度增加，當濃度到達共晶濃度，溫度下降到共晶點以下時，溶液就全部凍結。結，形成的晶粒數(shù)量越多，晶粒也細。冷卻速度慢，形成的晶粒數(shù)量越少，晶粒1020℃左右，如不經(jīng)過預凍直接抽真空，當壓力降到肯定程度時，液點溫度。升華枯燥〔一次枯燥〕導，輻射，氣體的對流。產(chǎn)品升華時受以下幾個溫度限制：解溫度或容許的最高溫度〔不燒焦或性變〕。最高擱板溫度。解析枯燥〔二次枯燥〕溶點以下，才不使冰晶溶化。對于吸附水，由于其吸附能量高，假設不供給足夠0.4%-4%之間。凍干過程的幾個關鍵概念共晶溫度10-20℃。共溶溫度液態(tài)的最低溫度。在一次枯燥中物料凍結層溫度肯定要低于共溶點。阻會突然增大，依據(jù)這個原理，測出溶液的共晶點。塌陷溫度〔崩解溫度〕：玻璃化轉(zhuǎn)變溫度：降低時，液態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)楣虘B(tài)，有兩種不同狀態(tài)：晶態(tài)和非晶態(tài)。在非晶態(tài)固冷卻過程中不發(fā)生結晶的無機物質(zhì)稱為玻璃所以后來漸漸地將其他非晶態(tài)均稱為玻璃態(tài)由于在藥品凍干中要求更加嚴格期望藥品在凍干過程中處于玻璃化溫度 以下。但這里玻璃化轉(zhuǎn)變溫度不是指完全的玻璃化，由于完全的玻璃化是指整個樣品都形成了玻璃態(tài)實現(xiàn)完全玻璃化要求極高的降溫速率幾乎是不行能的凍干過程的玻璃化溫度指最大凍結濃縮液的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度由于在余的水分不再結晶此時的溶液到達最大凍結濃縮狀態(tài)對應的溫度稱為最大凍結濃縮液的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。凍干的三個關鍵要素一、處方確定處方是最關鍵的步驟。處方包括：活性成分；賦形劑；工藝用水。二、重要的熱力學性能:(凍干工藝曲線)溶液的結晶熱；間隙物質(zhì)的熔化溫度。三、好的凍干機滿足GMP要求；性能卓越；能量隨便調(diào)整；重演性強。凍干曲線的制定制定凍干曲線，主要確定以下參數(shù)：a、預凍速率外觀細膩，升華速率慢。b、預凍溫度c、預凍時間預凍所需時間要依據(jù)不同的具體條件而定，總的原則是應使產(chǎn)品各局部完全凍1-2h，才能進展升華。d、冷凝器降溫時間和溫度的溫度也低。升華的最正確速率是在產(chǎn)品升華溫度的飽和蒸汽壓力的二分之一左率。e、升華速率和枯燥時間1mm1、枯燥層和凍結層的交界面到達瓶底并消逝。2、產(chǎn)品溫度上升到接近導熱油的溫度。3、枯燥箱內(nèi)壓力下降到冷凝器的壓力，兩者接近且壓力維持不變。0.5-1h，一次枯燥完畢。0.35-0.5問題，用機械、電子、計算機的方法去掌握問題。幾種凍結升華方法制品凍結方法〔低溫快凍/低溫慢凍〕：低溫快凍〔10-15℃／分〕對于保證質(zhì)量有利，形成的微結晶，得到的制品外觀好，溶解速度也快，但形成微結晶則不利于加快凍干速度?！?℃／分〕形成粗結晶，對提高凍干效率有利，但是慢凍一般制品質(zhì)量，特別是含活性的酶類或活菌活病毒等的存活率極為不利。對于合成藥物，快凍和慢凍的要求不是嚴格的，此兩種方法均可。-10～-20℃10mm厚度或15mm以下-10℃～-21℃證制品枯燥成功。反復預凍升華法短凍干周期。分格凍結升華法的盤子進展分格，同時提高熱傳導效率。凍干制品不合格現(xiàn)象：1.結還未完成。解決方法是降低預凍溫度和延長預凍時間。2．產(chǎn)品有干縮和鼓泡現(xiàn)象：這是由于在升華枯燥過程中消滅了局部熔化，由液5℃。賦形劑。4．產(chǎn)品未干完：產(chǎn)品中還有凍結冰存在時就完畢凍干，出箱后凍結局部熔化成枯燥或解吸枯燥的時間。5．產(chǎn)品顏色不均勻：產(chǎn)品有結晶花紋，這是由于冷凍速率緩慢引起的，解決方0℃左右的溫度停留，使產(chǎn)品凍結成較小的晶體。有時短暫停電會產(chǎn)生這種現(xiàn)象。6．產(chǎn)品上層好，下層不好：升華階段尚未完畢，提前進入解吸階段，這等于提層溫度和提高凍干箱的真空度。7．產(chǎn)品上層不好，下層好：冷凍時產(chǎn)品外表形成不透氣的玻璃樣構造，但未做裂開，因此下層的升華能正常進展。解決方法是預凍時做回熱處理產(chǎn)品水分不合格：解吸階段的時間不夠，或者解吸枯燥時沒有承受真空調(diào)整解吸枯燥的時間，使用真空調(diào)整并在產(chǎn)品到達最高許可溫度后恢復高真空。產(chǎn)品溶解性差：產(chǎn)品枯燥過程中有蒸覺察象發(fā)生，產(chǎn)品發(fā)生局部濃縮，例如間。于凍干箱內(nèi)滲漏硅油或液壓油。大型凍干機的先進設計理念，設計依據(jù)中國、歐盟、美國的GMP標準及相關法規(guī)。目前大型凍干機的狀況≥2×25m2)+12+1這種組合構造特點：CGMP小，引起水蒸汽運行時推動力減小，制品升華速率降低，導致凍干周期延長。系統(tǒng)構造特點凍干箱與冷凝器《鋼制壓力容器》標準設計ANSI240-316L材料，符合制藥級400grit及CGMP標準硅油冷卻夾套殼體設計2箱內(nèi)修理時翻開CGMP小門開啟時大大削減了無菌室層流干凈度被破壞的可能性能牢靠的擱板組件塞凍干完畢時壓塞后發(fā)生與擱板下平面粘連現(xiàn)象≤±1.0，保證了小瓶或托盤與擱板之間的熱傳導性能擱板由2組液壓缸驅(qū)動，可以滿足小瓶或散裝托盤凍干工藝要求通過液壓缸上設置專業(yè)的傳感器可實現(xiàn)托盤定高位置進、出箱體，箱體內(nèi)設置12凍干過程中可進展不停機交替除霜的冷凝器構造2×DN70030min60min制品升華速率幾乎不變，大大削減了凍干周期。當凍干系統(tǒng)處于設備能承受的最高負荷時，2差到達最大值，以利于枯燥制品的剩余含水量得到保證無人化治理的型制冷系統(tǒng)基于活塞型壓縮機的缺陷，選用神鋼單機雙級螺桿壓縮機〔R404A〕特點：臺并聯(lián)，且是共用的。二次枯燥期間，可切換為1方式自動半卸載，以降低制冷壓縮機的能耗?！哺邏嚎s比〕下長時間連續(xù)運行。間接換熱系統(tǒng)板層的工作溫度范圍為―60～+80℃，又由于凍干系統(tǒng)內(nèi)要進展蒸汽消毒持續(xù)無毒無腐蝕性和化學穩(wěn)定好的二甲基硅油作為該系統(tǒng)傳輸冷熱的中間媒體。22－70℃。真空掌握理念：符合藥品無菌性、安全性的生產(chǎn)要求可比例調(diào)整蒸汽流量的蝶閥級調(diào)整。其特點：2Pa〔包括由熱傳導和對流換熱保持制品根本恒定的升華速率10～15min整機全部三維立體化設計圖更直觀的視覺設計界面，對制造過程供給更標準的工程制圖高進料，配進料小車。4~20mAPLC0~8000,1780系，其中１代表行程為：0.2225mm。制冷承受雙級螺桿式壓縮機。螺桿式制冷機 活塞式制冷機活塞式〔比澤爾〕S6F-30.2〔22KW〕R2250HZ壓縮方式回轉(zhuǎn)式 往復運動式容積效率即使壓縮比大、效率降低小 壓縮比增大時、余隙容積再膨脹、效率降低絕熱效率

當內(nèi)部壓縮比與運行壓縮比全都時效率最 線平旦、但在高壓縮比與低壓縮比時、處高、其前后為漸進狀態(tài) 于漸進狀態(tài)排氣溫度

排氣溫度、一般在70～100℃運轉(zhuǎn)

130～150是發(fā)生故障的主要緣由制冷劑回只要不是吸入相當量的液滴、不會成為問題即使吸入少量液滴也簡潔發(fā)生閥門的損傷等影液 可容許活塞式承受的5～10倍 響。振動 噪音 在一樣力量的壓縮機中噪音最低

靜荷重的2～3倍為大的問題保養(yǎng) 運行無需監(jiān)視檢修周期為20230小時以上、多數(shù)狀況下、運行中要予以監(jiān)視、而且檢修周期周期長 短耐久性無接觸局部、初期性能可長期維持

能隨時間不斷降低制冷量

60得多

低溫時制冷量小螺桿式制冷機制冷量與活塞式比較溫度溫度-30℃SH22F35,800(21.3)S6F-30.233,800(17.6)-40℃24,400(19.2)16,510(14.1)-50℃15,800(17.5)8,630(9.8)-60℃11,500(16.0) (-)真空系統(tǒng)承受干式真空泵。具有備份的真空泵機組，2套無油真空泵+羅茨泵組合成二級抽氣泵組，泵組的極限度要求。無菌技術SIP、CIPCIP臟物?！癝team-CIP”，既保證了系統(tǒng)的清洗效果，又大大節(jié)約了注射用水量。蒸汽消毒是物理消毒的最正確方法。到達醫(yī)學上規(guī)定的滅菌定義。0.11MPa121℃30min〔F0〕。夾套凍裂。OFF/NO121℃〔包括最冷點〕GMP的相吻合。復壓系統(tǒng)過濾器可以在線滅菌和完整性檢測。SIP雙過濾器預留接口，可便利用戶進展“WIT”完整性氣泡試驗SIP、CIP、除FDA21CFRPART1121CFRPART11?CFR(CodeofFederalRegulations)Title21FoodandDrugs,PART11Electronicrecords;electronicsignatures子記錄完整性、電子記錄的格式不行更改。西林瓶規(guī)格、體積、高度比照表計算高實測高標準外徑壁厚內(nèi)徑計算高實測高標準外徑壁厚內(nèi)徑瓶內(nèi)面底壁底高裝液度度外徑實測(mm)(mm)積(cm2)厚(mm)體積溶液凈溶液凈高高2 35.6 165 39.7

16±1.113.81.113.80.14950.50.70.53.343.316.696.713.253.21.526.506.51.119.80.30781.1±39.759.70.1413.0013.0516.2516.17

22± 22±0.25 0.1管制瓶

49.7 45.0

22±0.124.5

1.51.119.81.51.119.80.30781.1±1.220.10.038341.00.113.253.226.506.539.759.7413.0013.03.749.759.715 2025

28±0.3030 66.2 32.4 1.3 29.80.6971 0.8 2.7 50

9.75

9.720.85A 41.3 ±0.4022.0模 5B 38.7 ±制 瓶22.17A 40.8 ±0.407B 38.7 24.5±0.408A46.823.0±0.4010A53.525.4±0.4012A56.827.0±0.4015A58.826.5±0.4520A5832.0±0.4525A5836.0±0.5030A62.836.0±0.5050A73.042.5±42.32.237.91.12763.55.011.09.769.70.80100A94.551.6±0.80管制瓶規(guī)格表mlmlmlmlgmmd1瓶全高mmh1 口外徑mmd2口內(nèi)徑mmd45mlA7.00≈14.0020.8041.3020.0012.607mlA9.00≈13.0022.1040.8020.0012.608mlA10.00≈16.0023.0046.8020.0012.6010mlA15.00≈21.0025.4053.5020.0012.6015mlA17.00≈24.0026.5058.8020.0012.6020mlA26.00≈29.0032.0058.0020.0012.6025mlA32.00≈30.0036.0058.0020.0012.6030mlA38.00≈35.0036.0062.8020.0012.6050mlA60.00≈50.0042.5073.0020.0012.60100mlA119.00≈89.0051.6094.5020.0012.60B〔中國用瓶型〕5mlB7.30≈15.5022.0038.7019.7012.607mlB9.00≈16.5024.5038.7019.7012.6012mlB16.00≈27.5027.0056.8019.7012.60mlmlmlmlgmmd1瓶全高口外徑mmd2口內(nèi)徑mmd4mmh1mlmlgmmd1瓶全高mmh1 口外徑mmd2口內(nèi)徑mmd47ml≈9.00≈15.5024.3038.7019.7012.