臨床試驗診斷試驗

臨床試驗

Clinicaltrial

衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)教研室2任何在人體（病人或健康志愿者）上進(jìn)行的藥物的系統(tǒng)性探討，以證明或揭示試驗藥物的作用、不良反應(yīng)及（或）試驗藥物的吸取、分布、代謝和排泄，目的是確定藥物的療效和平安性。什么是臨床試驗其他臨床試驗：如治療方法、診斷技術(shù)等。臨床試驗的特點以人為試驗對象，須要留意心理、倫理問題，必須要病人知情同意易受多個因素影響，試驗結(jié)果有偏倚試驗病例須要確定時間的積累3知情同意書(InformedConsentForm)是每位受試者自愿參與試驗的文件證明。探討者須向受試者說明試驗性質(zhì)、目的、可能的受益和緊急、以及權(quán)利和義務(wù)等，使受試者充分了解后表達(dá)其同意。(語言要通俗,對于不良反應(yīng)要充分說明)4倫理委員會（EthicsCommittee）由醫(yī)學(xué)專業(yè)人員、法律專家及非醫(yī)務(wù)人員組成的獨立組織，其職責(zé)為核查臨床試驗方案是否合乎倫理，確保受試者的平安、健康和權(quán)益。委員會的組成和一切活動不受臨床試驗組織和實施者的干擾或影響。5倫理委員會(續(xù))試驗起從前，試驗方案需經(jīng)倫理委員會審議同意并簽署批準(zhǔn)看法后方能實施。在試驗進(jìn)行期間，試驗方案的任何修改均應(yīng)經(jīng)倫理委員會批準(zhǔn)后方能執(zhí)行；試驗中發(fā)生任何嚴(yán)峻不良事務(wù)，均應(yīng)向倫理委員會報告。6一、臨床試驗設(shè)計的留意事項(一)設(shè)置合理的比照勸慰劑比照的應(yīng)用條件(二)比照的實施：盲法(三)避開醫(yī)生的主觀偏見(四)基線不均衡的處理加入?yún)f(xié)變量、利用多元統(tǒng)計分析方法7分期：藥物研發(fā)是一個邏輯性強(qiáng)、試驗步驟明確的過程，早期小規(guī)模探討獲得的信息用于支持規(guī)模更大、目的性更強(qiáng)的后續(xù)探討?！秶宜幤纷怨芾矸椒ā芬?guī)定，臨床試驗分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期，各期臨床試驗的目的和設(shè)計是不同的。二、臨床試驗的分期8I期：在健康志愿者中進(jìn)行，主要考察人體對新藥的耐受程度和藥代動力學(xué)，為制定給藥方案供應(yīng)依據(jù)，20-30例。II期：在病人中進(jìn)行隨機(jī)比照試驗，對藥物有效性和平安性作出初步評價，舉薦臨床給藥劑量，試驗組不少于100例。二、臨床試驗的分期9III期：驗證性探討，擴(kuò)大的多中心臨床試驗，進(jìn)一步考察藥物有效性和平安性，試驗組不少于300例。IV期：上市后的監(jiān)測，考察療效和不良反應(yīng)，留意罕見的不良反應(yīng)，不少于2000例。二、臨床試驗的分期10I期臨床試驗中初始劑量的確定假如已有人體試驗數(shù)據(jù)，由有閱歷的臨床藥理探討人員和臨床醫(yī)生共同確定。假如沒有人體試驗數(shù)據(jù)，可依據(jù)動物試驗的劑量估計預(yù)料劑量，以不超過預(yù)料劑量1/10作為人體試驗的初始劑量，并以此確定幾個劑量級別和最大劑量。11I期臨床試驗終止試驗標(biāo)準(zhǔn)假如在劑量遞增過程中出現(xiàn)不良反應(yīng)，終止試驗試驗至最大劑量仍無不良反應(yīng)，可終止試驗注：每名受試者只能接受一個試驗劑量，不得對同一受試者進(jìn)行劑量遞增試驗12I期臨床試驗中的留意事項受試者住院醫(yī)務(wù)人員嚴(yán)密視察準(zhǔn)備搶救藥品接受靈敏、穩(wěn)定的檢測技術(shù)試驗人員需接受統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)視察和測量13避開人為因素對試驗結(jié)果的干擾；在新藥臨床探討中常用，目的是限制試驗過程中以及對結(jié)果進(jìn)行說明時產(chǎn)生的有意或無意的偏倚。盲法(blinding)14開放試驗（opentrial）：探討者和受試對象均知道受試對象接受何種處理；單盲試驗（single-blindtrial）：探討者和受試對象兩者之一知道受試對象接受何種處理；雙盲試驗（double-blindtrial）：探討者和受試對象均不知道受試對象接受何種處理，包括統(tǒng)計人員。盲法的分類15雙盲臨床試驗的實施1.隨機(jī)化分組編碼又稱盲底，是接受隨機(jī)化方法得到的受試者分組狀況。生成隨機(jī)數(shù)需定義隨機(jī)數(shù)種子，以便隨機(jī)數(shù)重現(xiàn)盲底一般以文件形式密封保存162.試驗藥物的準(zhǔn)備申辦者依據(jù)試驗探討設(shè)計方案為每個受試者準(zhǔn)備所運用的藥物。準(zhǔn)備補(bǔ)充劑量多余藥物回收17雙盲臨床試驗的實施3.應(yīng)急信件(emergencyenvelope)為保證受試者平安，為每個受試者準(zhǔn)備一個應(yīng)急信件，內(nèi)容為該編號受試者的組別及用藥狀況。僅在受試者發(fā)生嚴(yán)峻不良反應(yīng)、需緊急搶救時拆閱一旦被拆閱，該編號病例將中止試驗18雙盲臨床試驗的實施4.藥物支配編盲由不參與臨床試驗的人員依據(jù)已產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)對試驗用藥進(jìn)行支配編碼的過程稱為藥物編盲。在藥品監(jiān)管部門人員的監(jiān)督下實施19雙盲臨床試驗的實施5.盲底保存盲底通常包括兩部分第一次揭盲：病人分組(A或B)，種子數(shù)，分層因素等信息其次次揭盲：各組服用的是試驗藥還是比照藥一式兩份密封文件，申辦者和主要探討者保存20雙盲臨床試驗的實施6.揭盲雙盲臨床試驗通常接受二次揭盲的方法。數(shù)據(jù)鎖定后進(jìn)行第一次揭盲試驗總結(jié)會上進(jìn)行二次揭盲緊急狀況下拆閱應(yīng)急信件，稱為破盲21雙盲臨床試驗的實施7.雙盲試驗終止和失效全部盲底泄露，或者破盲超過20％視為該臨床試驗失效，需重新進(jìn)行新的試驗。22雙盲臨床試驗的實施8.盲底生成和藥物分裝的報告文件作為臨床試驗的文件之一，上述過程應(yīng)書寫成文件形式保存。23雙盲臨床試驗的實施雙盲試驗的留意事項和技巧1.編碼的補(bǔ)充量在編碼過程中需留有確定的補(bǔ)充量以備時常之需,從兩方面進(jìn)行：(1)多編一些試驗用藥號，并備好相應(yīng)的試驗用藥和應(yīng)急信件。(2)在每個用藥編號中多放置20%的藥量242.雙模擬技術(shù)(doubledummy)為試驗藥與比照藥各準(zhǔn)備一種勸慰劑，以達(dá)到試驗組與比照組在用藥的外觀與給藥方法上的一樣。注：運用勸慰劑的試驗不確定就是勸慰劑比照試驗。25雙盲試驗的留意事項和技巧開瑞坦試驗的雙模擬息斯敏組克敏能組A藥：息斯敏A藥：開瑞坦B藥：開瑞坦樣B藥：息斯敏樣勸慰劑勸慰劑26雙盲試驗的留意事項和技巧3.膠囊技巧當(dāng)無法制作勸慰劑時，將試驗藥與比照藥裝入外形相同的膠囊中以達(dá)到雙的盲目。需留意的問題：(1)膠囊技巧可能變更藥代動力學(xué)或藥效學(xué)的參數(shù)。(2)需告誡相關(guān)參試人員不行打開膠囊探視274.基礎(chǔ)治療當(dāng)對病人僅運用勸慰劑而不賜予有效治療不妥時，可考慮對全部受試者接受一種標(biāo)準(zhǔn)治療藥物，稱為基礎(chǔ)治療，該治療具有確定的療效和平安性。28雙盲試驗的留意事項和技巧5.結(jié)果的收集和管理在雙盲試驗實施過程中，要留意臨床結(jié)果的剛好收集和管理，避開因各項指標(biāo)差別明顯而是探討者或受試者推想出分組狀況，造成破盲。29雙盲試驗的留意事項和技巧雙盲試驗的困難倫理問題不能進(jìn)行雙盲：鏈霉素治療肺結(jié)核，不能對比照行多次注射不行行：手術(shù)與化療效果的比較藥物反應(yīng)對雙盲有時有影響塞尼可最常見的不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)，多為油性斑點及油性大便30第五章臨床試驗的設(shè)計方案平行組設(shè)計(parallelgroupdesign)交叉設(shè)計(cross-overdesign)成組序貫設(shè)計(groupsequentialdesign)動態(tài)設(shè)計(adaptivedesign)31平行組設(shè)計例5-2：經(jīng)初步探討，發(fā)覺某中藥對脂肪肝有治療作用，為了驗證該藥物的療效，擬進(jìn)行隨機(jī)、雙盲、勸慰劑平行比照的多中心臨床試驗。32試驗僅考慮一個處理因素，該因素有多個水平，受試對象隨機(jī)支配到各個水平組進(jìn)行試驗?？稍O(shè)多個試驗組(不同劑量)三臂試驗(three-armtrial)33平行組設(shè)計陽性比照的試驗?zāi)康奶接懺囼灲M的作用是否優(yōu)于陽性比照組，稱為優(yōu)效性試驗。試驗組的作用是否不比陽性比照組差(相同或不劣于陽性比照)，稱為等效或非劣效試驗。勸慰劑比照須進(jìn)行優(yōu)效性試驗。34非劣效性/優(yōu)效性檢驗樣本含量估計1、定量指標(biāo)(正態(tài)分布)2、二分類指標(biāo)35非劣效性/等效性/優(yōu)效性檢驗非劣效性劣效等效性

優(yōu)效性－δδ

非劣效性界值優(yōu)效性界值等效性界值等效性界值036表1不同試驗類型的檢驗假設(shè)試驗類型無效假設(shè)備選假設(shè)非劣效性H0：T-C≤-δHa：T-C>-δ等效性H10：T-C≤-δH1a：T-C>-δH20：T-C≥δH2a：T-C<δ統(tǒng)計優(yōu)效性H0：T-C≤0Ha：T-C>0臨床優(yōu)效性H0：T-C≤δHa：T-C>δ37非劣效性/優(yōu)效性檢驗假設(shè)檢驗方法1、定量指標(biāo)單側(cè)t檢驗、可信區(qū)間2、二分類指標(biāo)單側(cè)u檢驗、可信區(qū)間38交叉設(shè)計例5-11有A、B兩種方法可以治療兒童哮喘病，現(xiàn)欲比較兩種方法的效果，以最大呼氣峰流速(PEF)值為主要治療指標(biāo)，擬讓每個受試對象均接受A和B兩種治療，該如何設(shè)計試驗？39試驗進(jìn)程：樣本量估計：比平行組設(shè)計少一半注：選擇計算結(jié)果與規(guī)定例數(shù)中較大者作為最終樣本例數(shù)；如存在基線數(shù)據(jù)則需加以考慮。（時期1）（時期2）準(zhǔn)備階段處理A清除處理B（清除……）40交叉設(shè)計表2服用兩種藥物后患者的睡眠時間（小時）病人編號次序時期1時期21AB6.40.52AB3.43.0……………………239BA7.10.5240BA1.22.241交叉設(shè)計隨機(jī)化方法：與平行組設(shè)計相同分析內(nèi)容：處理組間效應(yīng)分析、階段效應(yīng)分析、受試對象個體間效應(yīng)分析和延滯效應(yīng)分析42延滯效應(yīng)如無延滯效應(yīng)，則分析其他效應(yīng)如有延滯效應(yīng)，則不宜再運用交叉試驗，只用第一階段的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，放棄后續(xù)階段的試驗43交叉設(shè)計組間效應(yīng)、階段效應(yīng)、個體間效應(yīng)和延滯效應(yīng)的統(tǒng)計分析方法：t檢驗、方差分析(計量)非參數(shù)統(tǒng)計分析方法McNemar、Mainland-Gart等(計數(shù))logit模型(等級資料)44交叉設(shè)計優(yōu)點樣本量少可分析多種效應(yīng)缺點試驗周期可能太長必需支配清除階段受試對象的結(jié)局可能影響試驗進(jìn)程45交叉設(shè)計成組序貫設(shè)計例5-16為探討A藥治療骨質(zhì)疏松的療效，擬接受勸慰劑比照試驗，患者每天服用A藥或勸慰劑1片，3個月為一個療程，以腰椎骨密度為測量指標(biāo)，比較兩組用藥若干療程后骨密度的變更狀況。該試驗按3個時間段進(jìn)行，每完成總例數(shù)的1/3,就進(jìn)行一個統(tǒng)計分析。46針對事先無法確定樣本含量的臨床試驗：序貫設(shè)計(sequentialdesign)：受試對象配對后隨機(jī)分到兩個處理組，每得到一對試驗結(jié)果就進(jìn)行一次統(tǒng)計分析。成組序貫設(shè)計(groupsequentialdesign)：試驗每隔一段時間進(jìn)行一次統(tǒng)計分析，而且不須要受試對象配對入組。47成組序貫設(shè)計將整個試驗劃分成N個連貫的時間段。每個時間段內(nèi)支配2n個受試對象。進(jìn)行一段時間后，將全部受試對象的試驗結(jié)果進(jìn)行一次統(tǒng)計分析：假如拒絕無效假設(shè)則結(jié)束試驗；否則接著下一個階段的試驗。假如到最終N個階段結(jié)束后仍不能拒絕無效假設(shè)，則可接受無效假設(shè)。48成組序貫設(shè)計須要多次揭盲，接受適當(dāng)?shù)氖侄伪４婷さ追蛛A段保存盲底、計算機(jī)保存盲底防止增加I類錯誤，校正檢驗水準(zhǔn)名義顯著性水準(zhǔn)，記作’樣本量計算公式：每個階段進(jìn)行統(tǒng)計分析，接受u檢驗49成組序貫設(shè)計試驗結(jié)果查表5-4發(fā)覺，該試驗只有完成第3階段后才說明試驗組比勸慰劑療效好（’=0.0221）。階段累積樣本量A組均數(shù)B組均數(shù)差值統(tǒng)計量P值1800.0460.0140.0321.430.076221600.0450.0150.0301.900.028932400.0440.0160.0282.170.015050成組序貫設(shè)計成組序貫設(shè)計常用于下列兩種狀況試驗藥與比照藥的療效相差較大，但病例稀有且臨床視察時間較長。懷疑試驗藥有較高的不良反應(yīng)發(fā)生率，接受成組序貫設(shè)計可以較早終止試驗。51成組序貫設(shè)計在臨床試驗起先后，依據(jù)試驗中已經(jīng)積累的信息，在不破壞其有效性和可信性的狀況下動態(tài)修改試驗設(shè)計的某些方面。動態(tài)修改的過程也稱為適應(yīng)性修改過程。依據(jù)前期數(shù)據(jù)或他人探討結(jié)果進(jìn)行修改。52動態(tài)設(shè)計可作的適應(yīng)性修改：調(diào)整樣本量；調(diào)整治療組間支配比例；增加治療組；試驗總體設(shè)計的調(diào)整；統(tǒng)計檢驗方法的變更；臨床試驗結(jié)果變量的變更；試驗?zāi)康牡淖兏取?3動態(tài)設(shè)計多中心臨床試驗由一個單位的主要探討者（組長單位）總體負(fù)責(zé)，多個單位的探討者合作，按同一個試驗方案同時進(jìn)行的臨床試驗。探討單位（科室）必需是國家藥品臨床探討基地。54多中心臨床試驗的優(yōu)點收集病例快，試驗時間短適用面廣，可信度大集思廣益，綜合全體專家的才智55多中心臨床試驗的留意事項充分合作經(jīng)費投入大剛好交換信息嚴(yán)格質(zhì)量限制統(tǒng)一入選和剔除受試者的標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一數(shù)據(jù)收集的標(biāo)準(zhǔn)56單個中心病例整體剔除/調(diào)整多中心試驗中，如有一中心既違反盲法，又違反隨機(jī)和多中心原則(變更比照藥劑量)，可剔除整個中心的病例或作為開放組處理，結(jié)果供參考。某中心無法和其他中心同步進(jìn)行試驗時，應(yīng)剛好替補(bǔ)探討單位，或支配至其他中心57多中心臨床試驗的支配探討方案（StudyProtocol）病例報告表（CaseReportForm,CRF）統(tǒng)計支配書（StatisticalPlan）上述三個文件必需由申辦者（企業(yè)）、探討者（臨床醫(yī)生）和生物統(tǒng)計學(xué)家一起探討制定。(臨床試驗啟動會)58探討方案具體說明探討目的及如何進(jìn)行試驗設(shè)計部分:背景、目的、所選設(shè)計及入選解除標(biāo)準(zhǔn)等操作部分：試驗步驟的具體說明符合GCP要求和我國藥監(jiān)局有關(guān)法規(guī)符合專業(yè)與統(tǒng)計學(xué)理論符合倫理道德59CRF病例報告表(CRF)是臨床試驗中獲得探討資料的重要手段,用于記錄試驗方案中對受試者要求的全部信息。因此，正確設(shè)計CRF是臨床試驗探討方案中的重要內(nèi)容之一。60多中心臨床試驗的組織申辦者主要探討者各中心探討者各中心探討者各中心探討者生物統(tǒng)計學(xué)家數(shù)據(jù)管理員程序員監(jiān)察員61多中心臨床試驗的質(zhì)量限制方案制定和病例報告表的設(shè)計人員培訓(xùn)病人選擇（知情同意、入選標(biāo)準(zhǔn)、解除標(biāo)準(zhǔn)、剔除標(biāo)準(zhǔn)、依從性、有權(quán)退出）藥品管理（定人、定點）數(shù)據(jù)管理（真實、完整、保密）62數(shù)據(jù)管理數(shù)據(jù)庫的建立（Epidata、OC等）審核病例報告表（疑問表）雙份錄入盲態(tài)核查（揭盲以前的核查）數(shù)據(jù)鎖定63盲態(tài)核查指在最終一份CRF輸入數(shù)據(jù)庫后，第一次揭盲之前對數(shù)據(jù)保持盲態(tài)的預(yù)分析審核，以便對統(tǒng)計分析支配作最終的確定。64數(shù)據(jù)管理盲態(tài)核查考慮是否需剔除某些受試者或某些數(shù)據(jù)是否需作變量變換是否需定義離群值(outlier)是否需在統(tǒng)計模型中加入某些影響因素作為協(xié)變量以上確定需用文件形式記錄下來，揭盲后不允許修改。65數(shù)據(jù)管理數(shù)據(jù)鎖定在盲態(tài)審核或認(rèn)為所建立的數(shù)據(jù)庫正確后，將由申辦者、主要探討者、生物統(tǒng)計學(xué)人員和保存盲底的有關(guān)人員對數(shù)據(jù)庫進(jìn)行鎖定。鎖定后的數(shù)據(jù)文件不允許再作變動。66數(shù)據(jù)管理統(tǒng)計分析統(tǒng)計分析支配書應(yīng)列出統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集的選擇、主要變量、次要變量、統(tǒng)計分析方法、療效及平安性評價方法等，按預(yù)期的統(tǒng)計分析結(jié)果列出統(tǒng)計分析表(statisticaltables)備用。67統(tǒng)計分析支配書應(yīng)形成于試驗方案和病例報告表之后。在臨床試驗進(jìn)行過程中，可以修改、補(bǔ)充和完善。在盲態(tài)審核時再次修改完善。但是在第一次揭盲之前必需以文件形式予以確認(rèn)，此后不能再作變動。68統(tǒng)計分析統(tǒng)計報告受試者入組、脫落、剔除狀況分析可比性分析：基線分析療效分析：主要指標(biāo)：一個次要指標(biāo)：多個平安性分析：生命體征、體格檢查、試驗室檢查、不良事務(wù)69臨床試驗報告臨床試驗報告是對藥物臨床試驗過程、結(jié)果的總結(jié)，是評價擬上市藥物有效性和平安性的重要依據(jù)，是藥品注冊所需的重要文件。報告格式參閱：1.化學(xué)藥物臨床試驗報告的結(jié)構(gòu)與內(nèi)容技術(shù)指導(dǎo)原則，2005.032.中藥、自然藥物臨床試驗總結(jié)報告的撰寫原則，2004.0370第六章診斷試驗

（Diagnostictest）71診斷試驗的概念評價某種疾病診斷方法的臨床試驗稱為診斷試驗。一種新的診斷方法正式應(yīng)用于臨床前，須經(jīng)過診斷試驗的評價和驗證是在臨床和臨床科研工作中必不行少的探討方法72診斷試驗的用途診斷疾病–糖尿病，HbAlc>6.5%，篩選無癥狀病人–大腸癌，大便隱血試驗，推斷疾病的嚴(yán)峻程度–血友病，凝血因子含量估計疾病臨床過程及預(yù)后–克山病，心功能估計對治療的反應(yīng)–碘缺乏癥，甲狀腺大小，推斷治療效果–甲亢，測量甲狀腺功能73診斷試驗設(shè)計試驗設(shè)計可按如下三步進(jìn)行：確定金標(biāo)準(zhǔn)(goldstandard)選擇探討對象樣本含量的估算74金標(biāo)準(zhǔn)當(dāng)前醫(yī)學(xué)界公認(rèn)的診斷某疾病最牢靠、精確度最高的診斷方法。常用的金標(biāo)準(zhǔn)包括病理學(xué)診斷（組織活檢、尸體解剖）外科手術(shù)影像學(xué)診斷（冠狀動脈造影診斷冠心?。┚C合診斷標(biāo)準(zhǔn)75金標(biāo)準(zhǔn)金標(biāo)準(zhǔn)的選擇應(yīng)結(jié)合臨床具體狀況，如：腫瘤應(yīng)選用病理診斷冠心病選用冠狀動脈造影術(shù)膽石癥以手術(shù)發(fā)覺為準(zhǔn)76選擇探討對象診斷試驗的探討對象來自臨床患者，要求代表性好，能代表探討對象的總體。探討對象分為:（一）試驗組（二）比照組77選擇探討對象試驗組經(jīng)金標(biāo)精確診為某疾病的患者，具有反應(yīng)當(dāng)疾病的全部特征，如：包括輕、中、重各種病情具有早、中、晚各期病程有典型、不典型癥狀體征具有并發(fā)癥和無并發(fā)癥的有治療和未治療過的患者78選擇探討對象比照組經(jīng)金標(biāo)準(zhǔn)證明未患該疾病的患者（可患其它疾病）或正常人。應(yīng)包括易于探討疾病混淆的其他疾病患者診斷試驗探討初期也可選正常人作為比照不能隨意抽選，應(yīng)當(dāng)是同期進(jìn)入探討的或按比例抽選的樣本，避開選擇偏移79樣本含量估算診斷試驗與其他探討一樣，同樣須要確定數(shù)量的探討對象。（一）單個診斷試驗（二）兩相關(guān)診斷試驗（三）兩獨立診斷試驗80單個診斷試驗的樣本含量估算樣本含量一般與以下因素有關(guān)：靈敏度特異度檢驗水準(zhǔn)，一般去0.05，雙側(cè)允許誤差試驗組P為靈敏度，比照組P為特異度81樣本含量估計例6-1腫瘤標(biāo)記物CA19-9是臨床上用來診斷胰腺癌的指標(biāo)之一，其對診斷胰腺癌的靈敏度估計為77.3％，特異度估計為73.9％，若設(shè)定容許誤差δ=0.08，檢驗水準(zhǔn)=0.05（u/2＝1.96），試問須要多大的樣本量才能具有統(tǒng)計學(xué)意義?82樣本含量估計試驗組的樣本量估計比照組樣本量估計83表1診斷試驗結(jié)果診斷試驗金標(biāo)準(zhǔn)合計有病(D+)無病(D-)陽性(T+)aba+b陰性(T-)cdc+d合計a+cb+da+b+c+d84診斷試驗的評價指標(biāo)基本指標(biāo)靈敏度、特異度、誤診率、漏診率預(yù)料指標(biāo)陽性預(yù)料值、陰性預(yù)料值綜合評價指標(biāo)正確率、約登指數(shù)、優(yōu)勢比、似然比85診斷試驗評價的指標(biāo)靈敏度（Sensitivity，Se）計算公式：Se=a/(a+c)將實際有病的人正確推斷為患者的實力又稱真陽性率，越大越好漏診率（omissiondiagnosticrate，）計算公式：=c/(a+c)將實際有病的人錯誤推斷為非患者的比例又稱假陰性率，越小越好86診斷試驗評價的指標(biāo)高靈敏度試驗適用范圍有些可治療的嚴(yán)峻疾病，漏診可能造成嚴(yán)峻后果，如結(jié)核病、霍奇金病。有幾個診斷假設(shè)，為解除某病的診斷用于篩檢無癥狀病人，而該病發(fā)病率較低；當(dāng)試驗結(jié)果呈陰性時臨床價值最大87診斷試驗的評價指標(biāo)特異度（Specificity，Sp）計算公式：Sp=d/(b+d)將實際無病的人正確推斷為非患者的實力又稱真陰性率，越大越好誤診率（mistakediagnosticrate，）計算公式：=b/(b+d)將實際無病的人錯誤推斷為患者的比例又稱假陽性率，越小越好88診斷試驗的評價指標(biāo)高特異度試驗適用范圍假陽性結(jié)果會使病人的精神、肉體上受到嚴(yán)峻危害，例如診斷病人患惡性腫瘤，需行手術(shù)或化療當(dāng)確診某病時，高特異度試驗陽性結(jié)果臨床價值最大89靈敏度和特異度的關(guān)系提高一方，會降低另一方一般選擇敏感度和特異度都較高的試驗作為診斷依據(jù)依據(jù)探討目的，調(diào)整靈敏度和特異度來確定臨界值以產(chǎn)生漏診和誤診之和最小時的數(shù)據(jù)確定臨界值90預(yù)料指標(biāo)又稱預(yù)料值，指診斷試驗結(jié)果與金標(biāo)準(zhǔn)相符合的概率，越大越好，較Sp,Se更具價值陽性預(yù)料值(positivepredictivevalue,PV+)計算公式：PV+＝a/(a+b)診斷試驗為陽性者中真陽性的比例反映診斷指標(biāo)陽性者患某病的概率91診斷試驗的評價指標(biāo)陰性預(yù)料值(negativepredictivevalue,PV－)計算公式：PV－＝d/(c+d)診斷試驗為陰性者中真陰性的比例反映診斷結(jié)果陰性者未患病的概率92表2CK試驗診斷心肌梗死的結(jié)果

（ICU病房調(diào)查結(jié)果）CK試驗結(jié)果金標(biāo)準(zhǔn)診斷結(jié)果合計心梗組對照組陽性21516231陰性15114129合計23013036093表3CK試驗診斷心肌梗死的結(jié)果

（一般病房調(diào)查結(jié)果）CK試驗結(jié)果金標(biāo)準(zhǔn)診斷結(jié)果合計心梗組對照組陽性215248463陰性1518221837合計2302070230094表4兩種狀況下診斷性試驗結(jié)果指標(biāo)ICU病房普通病房敏感度0.93480.9348特異度0.87690.8802陽性預(yù)測值0.93070.4644陰性預(yù)測值0.88370.9918患病率0.63890.100095預(yù)料值的特點患病率的凹凸對預(yù)料值的影響很大患病率越高，陽性預(yù)料值越大患病率越低，陰性預(yù)料值越大在臨床應(yīng)用中可依據(jù)患病率調(diào)整預(yù)料值96預(yù)料值的特點受患病率的影響，即使特異度很高，當(dāng)患病率低時，仍會出現(xiàn)大量假陽性病人；即使靈敏度很高，當(dāng)患病率高時，仍會出現(xiàn)大量假陰性病人。97綜合評價指標(biāo)正確率（）計算公式：=(a+d)/(a+b+c+d)是真陽性與真陰性占總?cè)藬?shù)的百分率又稱總符合率該值越大，診斷試驗的精確性越好98綜合評價指標(biāo)約登指數(shù)（YoudenIndex，YI）計算公式：YI=Se+Sp-1又稱正確指數(shù)表示診斷試驗推斷真患者和非患者的總實力同時考慮靈敏度和特異度的指標(biāo)數(shù)值越大，診斷精確性越好(0<YI<)99綜合評價指標(biāo)似然比(likelihoodratio，LR)將靈敏度和特異度綜合起來，而且不受患病率的影響，是評價診斷試驗更穩(wěn)定的指標(biāo)。陽性似然比：PLR陰性似然比：NLR100綜合評價指標(biāo)陽性似然比(positivelikelihoodratio，PLR)計算公式：PLR=Se/(1－Sp)真陽性與假陽性之比表明陽性時患病與未患病機(jī)會的比值PLR>1,表明診斷試驗方法有效，值越大越好101綜合評價指標(biāo)陰性似然比(negativelikelihoodratio，NLR)計算公式：NLR=（1-Se）/Sp假陰性與真陰性之比表明陰性時不患病與患病機(jī)會的比值NLR<1,表明診斷試驗方法有效，值越小越好102表5心臟瓣膜受損與瓣膜完好者的縫隙值瓣膜受損瓣膜完好0.580.100.130.030.410.070.130.030.180.070.070.000.150.050.050.000.150.030.030.00縫隙值高于多少（截斷值，cut-off）才可診斷為瓣膜受損？103診斷截斷值（cut-off）cut-off對靈敏度、特異度有影響對綜合指標(biāo)也有影響不同的截斷值，會得到不同的評價指標(biāo)，不利于診斷試驗精確度的評價。怎么辦？104ROC曲線評價方法受試者工作特征曲線（ReceiverOperatorCharacteristiccurve，簡稱ROC曲線）表示一個特定的診斷方法對區(qū)分特定的患者組與非患者組樣本的檢測性能。表示不同診斷水平的真陽性率對假陽性率的函數(shù)關(guān)系。105ROC曲線評價方法以靈敏度和假陽性率為兩個軸的取值作圖通常用于測定值為連續(xù)或等級數(shù)據(jù)；用于確定最佳診斷截斷值，也可用于比較兩種和兩種以上診斷試驗的診斷價值。106表6心臟瓣膜影像推斷結(jié)果試驗陽性定義abcd靈敏度假陽性率>0.580010100.00.0>0.13505100.50.0>0.0762480.60.2>0.0583270.80.3>0.0394160.90.4>0.00107031.00.7≥0.001010001.01.0107ROC曲線評價方法以試驗靈敏度為y軸，以假陽性率為x軸，由不同界值產(chǎn)生圖中各個點，用線段連接圖中全部的點，繪制而成的線圖。圖中反映了隨著靈敏度的增加，假陽性率也隨之增加。108≥0.00>0.00>0.03>0.05>0.07>0.13>0.58ROC曲線評價方法109ROC曲線的特點綜合了靈敏度和特異度兩個指標(biāo)；不受患病率的影響；考慮了全部可能的診斷臨界值的影響；全面客觀地評價診斷試驗的精確性；110111擬合ROC曲線曲線越凸說明診斷價值越高111最佳診斷界值的確定ROC曲線上最靠近左上角的點所對應(yīng)的靈敏度和特異度都是較大的，該點為ROC曲線的正切線與曲線相交的點，常以此點所對應(yīng)的診斷界值作為最佳診斷界值。Youden指數(shù)最大的點就是最佳診斷界值112ROC曲線下的面積AreaUnderCurve，簡稱AUC以點(0