心絞痛現(xiàn)狀與藥物治療

心絞痛現(xiàn)狀與藥物治療第一頁，共四十三頁，2022年，8月28日心絞痛的危害對生活質量的影響頻繁心絞痛，運動耐量↓→活動受限，喪失勞力威脅生命：可進展為心血管事件→致死致殘→預期壽命↓社會負擔：占醫(yī)療費用相當大比重，

絕大多數(shù)用于住院及再灌注治療

Heart.2006May;92(5):619–624

第二頁，共四十三頁，2022年，8月28日心絞痛流行病學美國1）美國有1200萬缺血性心臟病，600萬有心絞痛，700萬人發(fā)生過心梗在心梗發(fā)作后的五年內50%的病人出現(xiàn)心絞痛歐洲2）45~54歲女性的心絞痛患病率為0.1%~1%，男性2-5%65~74歲女性的患病率猛增至10%~15%，男性10-20%中國3）中國心絞痛的患病率約為0.9-1.3%,約1600萬，其中約900萬接受治療1）Harrison2007Edition2）2006ESCguidelineforstableangina3）SocialSurveyResearchInformation，2008第三頁，共四十三頁，2022年，8月28日藥物治療ABCDPCICABGLAD狹窄PTCA后的結果慢性穩(wěn)定性心絞痛的治療策略SequentialvenousbypassRdILAD生活方式調整外加第四頁，共四十三頁，2022年，8月28日穩(wěn)定性心絞痛治療的兩個主要目的Thegoalsoftreatmentincludereliefofsymptoms,inhibitionorslowingofdiseaseprogression,preventionoffuturecardiaceventssuchasmyocardialinfarction(MI),andimprovedsurvival.ACC/AHA

指南ESC/中國指南首要目的是預防心肌梗死和死亡（延長壽命）其次減少心絞痛的癥狀和缺血的發(fā)生，改善生活質量

預防心肌梗死和死亡，改善預后；減少或消除癥狀Circulation,1999;99:2829EurHeartJ,2006;27:1341減輕癥狀(抗心絞痛治療)減少心絞痛的癥狀和缺血的發(fā)生預防事件(改善預后)預防心肌梗死和死亡第五頁，共四十三頁，2022年，8月28日用于改善心絞痛癥狀的藥物硝酸甘油（用于急救）已經有100多年的歷史長效硝酸酯：單硝酸異山梨酯緩釋片/膠囊在中國上市時間：1980’sβ阻滯劑：美托洛爾，比索洛爾在中國上市時間：1980’s鈣離子拮抗劑：硝苯地平，氨氯地平，非洛地平在中國上市時間：1990’s第六頁，共四十三頁，2022年，8月28日用于改善心絞痛預后的藥物抗血小板藥物：阿司匹林(ⅠA)所有無用藥禁忌者他汀類藥物(ⅠA)所有冠心病穩(wěn)定性心絞痛患者，LDL-C<2.60mmoVL(100mg/dl)ACEI(ⅠA)所有合并DM、HF、左心室收縮功能不全、高血壓、MI后左室功能不全的患者β受體阻滯劑(ⅠA)MI后穩(wěn)定性心絞痛或ＨＦ患者中華心血管病雜志.2007;35(3):195-206第七頁，共四十三頁，2022年，8月28日抗心絞痛藥物的臨床使用緩解心肌缺血癥狀改善預后勞力性心絞痛靜息心絞痛預防CHD死亡和非致死性MI降低死亡率阿司匹林○他汀類○ACEI,ARB○β-阻滯劑○○硝酸酯類○○Ca拮抗劑○○8從臨床上，缺乏一種藥物能適用所有類型心絞痛，并能兼顧緩解癥狀和改善預后第八頁，共四十三頁，2022年，8月28日目前臨床心絞痛藥物治療的困惑…降脂治療、抗栓、降壓治療藥物突飛猛進，但近20年抗心絞痛無新藥出現(xiàn)傳統(tǒng)的硝酸酯治療頭痛發(fā)生率高、耐藥性問題困擾臨床使用心絞痛治療中，既能有效控制/緩解癥狀，又可改善遠期預后的藥物較少從臨床上期待新的治療藥物能有效治療心絞痛，并能改善預后的藥物第九頁，共四十三頁，2022年，8月28日全新的心絞痛治療藥物

--喜格邁?

(尼可地爾片)首個上市的鉀離子通道開放劑，作用機制獨特既能有效控制心絞痛癥狀，又能改善預后第十頁，共四十三頁，2022年，8月28日11尼可地爾分子式煙酰胺尼可地爾硝酸甘油NTGCH2-ONO2CH-ONO2CH2-ONO2ONO2O2NOOOISDNHOOOONO2ISMN第十一頁，共四十三頁，2022年，8月28日12AmJCardiol.1989;63:18-24具有獨特雙重機制的K通道開放劑尼可地爾首個上市的鉀離子通道開放劑Nitrates-likeeffects類硝酸酯作用KATPchannelopenerATP敏感的鉀離子通道開放劑第十二頁，共四十三頁，2022年，8月28日VMSC類硝酸酯作用NO尼可地爾Ca2+Ca2+敏感性↓

KATP通道開放作用K+超極化cGMP產生↑Ca2+[Ca2+]i降低血管舒張尼可地爾的抗心絞痛作用機制13激活Ca2+泵，鈣離子外流降低收縮蛋白對Ca2+的敏感性Ca2+通道關閉，Ca2+內流↓第十三頁，共四十三頁，2022年，8月28日尼可地爾對冠狀血管作用部位14前后后后前前尼可地爾（200μg/kg）NTG（20μg/kg）NTG（20μg/kg）NTG（20μg/kg）尼可地爾（200μg/kg）尼可地爾（200μg/kg）******ID≦100（μm）100＜ID≦200（μm）200＜ID（μm）*p<0.05**p<0.01關口展代等.脈管學,1988;28:811

毛細血管阻力血管大血管第十四頁，共四十三頁，2022年，8月28日類硝酸酯作用（擴張小冠脈）KATP通道作用（擴張阻力血管ID<100um）尼可地爾對冠脈的作用第十五頁，共四十三頁，2022年，8月28日尼可地爾對冠脈直徑和血流的作用NakaeIetalCardiovascDrugsTher,1994;8:137*******************P<0.01P<0.01CoD（冠脈直徑）CBF（冠脈血流）3.50mm3.64mm20.7mL/min63.6mL/min尼可地爾（0.2mg/kg）(n=5)尼可地爾＋格列本脲

(n=5)尼可地爾（0.2mg/kg）(n=5)尼可地爾

+格列本脲

(n=5)*p<0.05**p<0.0102.04.06.08.0(%)02.04.06.08.0(%)010020030001251020(min)(%)010020030001251020(min)(%)16第十六頁，共四十三頁，2022年，8月28日17尼可地爾對冠脈血流的影響硝酸甘油（NTG）連續(xù)滴注(25ug/min)NTG0.3mgiv尼可地爾6mgiv間隔1min對照對照15min取樣－

方案設計－OkamuraAetal..J.Am.Coll.Cardiol.,2001;37:719.間隔1min第十七頁，共四十三頁，2022年，8月28日18尼可地爾對冠脈血流的影響正常冠脈組（n=6）冠脈狹窄組(n=6)00.512345時間(min)-200204060-20-4002040608010000.512345時間

(min)尼可地爾54.6%↑硝酸甘油19.7%↓%CBF變化%CBF變化硝酸甘油減少冠脈血流，而尼可地爾增加冠脈血流尼可地爾89.6%↑硝酸甘油21.2%↓*************P<0.01vs硝酸甘油OkamuraAetal..J.Am.Coll.Cardiol.,2001;37:719.第十八頁，共四十三頁，2022年，8月28日尼可地爾作用機制小結尼可地爾通過類硝酸酯作用擴張大冠狀動脈尼可地爾通過ATP依賴的鉀離子通道開放作用來舒張冠狀阻力血管，增加冠脈血流量，這一點與硝酸酯不同第十九頁，共四十三頁，2022年，8月28日20尼可地爾抗心絞痛的有效性第二十頁，共四十三頁，2022年，8月28日21尼可地爾的有效性適合各種類型心絞痛，總有效率達71.8%(n=8349)0%20%80%100%40%60%71.8%總有效率71.8%勞力型心絞痛75.9%臥位心絞痛67.3%心肌梗死后心絞痛72.6%變異型心絞痛71.8%不穩(wěn)定性心絞痛73.5%混合性心絞痛PharmaMedica2003;Vol21,163-168第二十一頁，共四十三頁，2022年，8月28日22與ISDM相比研究對象:60例穩(wěn)定性心絞痛患者研究設計：

隨機，開放，平行對照方法:尼可地爾

5-10mg,tid二硝酸異山梨醇酯(ISDM)10-20mg,

tid

Mimuraetal.JpnPharmacolTher(1985)1周2周3周

4周用藥前57643210：尼可地爾

：ISDM****************心絞痛發(fā)作次數(shù)/周**:p<0.01p<0.05第二十二頁，共四十三頁，2022年，8月28日23與ISMN的比較尼可地爾(5mg,tid,n=115)ISMN(20mg,bid,n=117)06848P<0.0520406080每周心絞痛發(fā)作次數(shù)減少50%的患者比例%WenlingZhu;CircJ2007;71:826-833研究對象:中國臨床試驗232

例穩(wěn)定性心絞痛患者研究設計：

隨機，雙盲，多中心，活性對照方法:尼可地爾

5mg,tid單異山梨醇酯(ISMN)20mg,bid

第二十三頁，共四十三頁，2022年，8月28日24與

β受體阻滯劑比較研究對象:80例心絞痛患者研究設計:

隨機、雙盲、平行對照服藥方法:尼可地爾 5-15mg,tid普萘洛爾 10-30mg,tidMuraoetal,ClinPharmacol(1982)發(fā)作次數(shù)/Z周發(fā)作次數(shù)的改變%1周2周3周4周5周*:p<0.05*****:p<0.001******************51015100500：尼可地爾：普萘洛爾第二十四頁，共四十三頁，2022年，8月28日25與鈣拮抗劑比較研究對象:101例心絞痛患者研究設計：

隨機、雙盲、平行對照服藥方法:尼可地爾 5mg,tid硝苯地平 10mg,tidYamadaetal,RinsyotoKenkyu(1982)發(fā)作次數(shù)/周*:p<0.05**:p<0.01***:p<0.001*********均數(shù)±標準差與觀察2周時比較：尼可地爾：硝苯地平510用藥前2周用藥前1周用藥后1周用藥后2周第二十五頁，共四十三頁，2022年，8月28日26對冠脈痙攣性心絞痛的療效研究對象：32例變異性心絞痛患者發(fā)作時ST段抬高>0.1mV研究設計：

單盲，動態(tài)心電圖監(jiān)測研究方法:尼可地爾

5mg,qidKishidaetal,ClinPharmacolTher(1987)012345安慰劑尼可地爾安慰劑發(fā)作次數(shù)/天P<0.001*P<0.05**與基線相比平均值±標準誤第二十六頁，共四十三頁，2022年，8月28日27對運動耐力的影響--日本研究對象:10例穩(wěn)定性勞力性心絞痛且伴隨顯著冠脈狹窄患者研究設計：

開放研究方法:尼可地爾：5mg,tid10天Hiasaetal,TokushimaJExpMed(1989)01002003004005006000天5天10天p<0.01p<0.01秒第二十七頁，共四十三頁，2022年，8月28日尼可地爾在不穩(wěn)定性心絞痛患者中的療效研究目的評價不穩(wěn)定性心絞痛患者中尼可地爾的抗缺血和抗心律失常作研究設計多中心、隨機、雙盲、平行組、安慰劑對照研究188例不穩(wěn)定性心絞痛患者，包括用于心律不齊和短暫性心肌缺血分析的隊列在標準藥物治療的基礎上，口服尼可地爾20mg，一天兩次或匹配的安慰劑至少48小時研究終點無癥狀或疼痛的短暫心肌缺血的發(fā)作例數(shù)心律不齊(特別關注室性心動過速和室上性心動過速)的發(fā)作例數(shù)28PatelDJetal.EurHeartJ,1999;20:51第二十八頁，共四十三頁，2022年，8月28日基線時的伴隨治療，組間無差異%尼可地爾安慰劑29PatelDJetal.EurHeartJ,1999;20:51第二十九頁，共四十三頁，2022年，8月28日短暫性心肌缺血有癥狀無癥狀尼可地爾n=89安慰劑n=99p=0.0028020406080發(fā)作次數(shù)尼可地爾有效減少短暫性心肌缺血發(fā)作PatelDJetal.EurHeartJ,1999;20:51第三十頁，共四十三頁，2022年，8月28日室性心動過速室上性心動過速p<0.001p=0.0017Pateletal,1999尼可地爾n=89安慰劑n=990714212835發(fā)作次數(shù)尼可地爾有效減少室性和室上性心動過速PatelDJetal.EurHeartJ,1999;20:51第三十一頁，共四十三頁，2022年，8月28日32有效性小結適合各類心絞痛患者，總有效率達72.2%有效減少穩(wěn)定性心絞痛癥狀的發(fā)作，療效至少與硝酸酯類、β受體阻滯劑、鈣拮抗劑相當有效提高穩(wěn)定性心絞痛患者的運動耐力有效減少變異性心絞痛的發(fā)作有效控制不穩(wěn)定性心絞痛（減少室性和室上性心動過速）第三十二頁，共四十三頁，2022年，8月28日33尼可地爾臨床應用的安全性第三十三頁，共四十三頁，2022年，8月28日34總體不良反應發(fā)生率低，頭痛僅為3.6%34臨床研發(fā)上市后調查總計患者例數(shù)90913,41414,323所有不良反應169(18.6%)492(3.7%)661(4.6%)頭痛133(14.6%)382(2.9%)515(3.6%)惡心嘔吐34(3.7%)29(0.2%)63(0.4%)眩暈5(0.6%)16(0.1%)21(0.2%)發(fā)熱3(0.3%)17(0.1%)20(0.1%)倦怠感8(0.9%)9(0.1%)17(0.1%)喜格邁說明書第三十四頁，共四十三頁，2022年，8月28日35頭痛主要以輕中度為主PharmaMedica,2003;21:163第三十五頁，共四十三頁，2022年，8月28日從治療到出現(xiàn)頭痛的天數(shù)36（例）69%83%野木真一等.PharmaMedica,2003;21:163第三十六頁，共四十三頁，2022年，8月28日持續(xù)使用與停藥的頭痛消失率相當處理方法癥狀消失率停藥（n=189）83.6%減量（n=26）92.3%持續(xù)（n=146）87.0%37野木真一等.PharmaMedica,2003;21:163第三十七頁，共四十三頁，2022年，8月28日38尼可地爾無耐藥AmHeartJ.1994;127(4Pt1):866-8734812162024(hours)131517192123