藥理學(xué)-抗精神失常藥課件

安徽醫(yī)科大學(xué)藥理學(xué)教研室Antipsychoticdrugs第十八章2020/12/191

是由多種原因引起的思維、情感和行為等精神活動(dòng)障礙的一類疾病。包括:精神分裂癥、躁狂抑郁癥、焦慮癥等。概述精神失常2020/12/192抗抑郁藥:吩噻嗪類：氯丙嗪、氟奮乃靜、奮乃靜硫雜蒽類：氯普噻噸丁酰苯類：氟哌啶醇抗躁狂藥:碳酸鋰三環(huán)類：丙米嗪

苯二氮卓類

非典型抗精神病藥：氯氮平、奧蘭扎平抗精神失常藥物分類：1.抗精神病藥2.抗躁狂抑郁癥藥3.抗焦慮藥：2020/12/193第一節(jié)抗精神病藥一、吩噻嗪類氯丙嗪【藥理作用】中樞神經(jīng)系統(tǒng)（1）對(duì)精神行為的影響①選擇性地抑制動(dòng)物的條件性回避反應(yīng)，不影響非條件性回避反應(yīng)正常人服用，變得安靜，活動(dòng)減少，注意力下降，感情淡漠，思維遲緩，嗜睡但易喚醒，醒后頭腦清醒。作用機(jī)制與阻斷腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)有關(guān)。2020/12/194（2）抗精神病作用具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)靜作用，對(duì)興奮、激動(dòng)、焦慮、躁狂等癥狀療效較好。精神病患者服用后可消除精神分裂癥的幻覺，妄想，行為障礙等癥狀，緩解思維和情感障礙，恢復(fù)理智和生活自理能力。其作用可能與阻斷中腦-邊緣、中腦皮質(zhì)通路的D2受體有關(guān)。2020/12/195（3）鎮(zhèn)吐作用鎮(zhèn)吐作用強(qiáng)大，對(duì)妊娠、化學(xué)物質(zhì)和疾病引起的嘔吐均有效，但對(duì)暈動(dòng)性嘔吐（前庭刺激所致）無效。作用機(jī)制：小劑量抑制延髓第四腦室底部催吐化學(xué)感受區(qū)（CTZ）

大劑量直接抑制嘔吐中樞。2020/12/196（4）對(duì)體溫調(diào)節(jié)的影響：抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，使體溫調(diào)節(jié)失靈，隨外界環(huán)境溫度的變化而升降。附注：不僅可使發(fā)熱病人的體溫降低，而且可使正常人的體溫下降2020/12/197（5）增強(qiáng)中樞抑制藥物的作用氯丙嗪可以增強(qiáng)鎮(zhèn)靜催眠藥、麻醉藥、鎮(zhèn)痛藥的作用

2020/12/1982.對(duì)植物神經(jīng)系統(tǒng)及心血管系統(tǒng)的影響①降壓作用（可引起直立性低血壓）

Ⅰ阻斷α受體，引起血管擴(kuò)張

Ⅱ抑制血管運(yùn)動(dòng)中樞

Ⅲ對(duì)心臟直接抑制②有弱的M受體阻斷作用，其表現(xiàn)有口干、便秘、視力模糊。2020/12/199促進(jìn)催乳素引起乳房腫大和泌乳

(抑制催乳素釋放抑制因子）

抑制促性腺激素

使卵泡刺激素和黃體生成釋放減少，引起排卵延遲。生長(zhǎng)激素影響生長(zhǎng)發(fā)育促皮質(zhì)激素

皮質(zhì)激素減少

3.對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響2020/12/1910【作用機(jī)制】——多巴胺受體阻斷學(xué)說1.精神病發(fā)生的可能機(jī)制①促進(jìn)DA釋放的藥物（如苯丙胺）可致急性或慢性妄想型精神分裂癥②目前各種高效抗精神病藥均為DA受體阻斷藥③用3H-Halaperidal和3H-Spiperone與受體結(jié)合的方法，發(fā)現(xiàn)精神分裂癥病人尾狀核和殼核與上述同位素標(biāo)記的神經(jīng)阻滯劑的結(jié)合力明顯高于對(duì)照組病人——突觸后DA受體增敏。④PET掃描發(fā)現(xiàn)精神分裂癥病人紋狀體D2受體增加3倍。2020/12/19112.氯丙嗪的DA受體阻斷作用的實(shí)驗(yàn)依據(jù)

能提高動(dòng)物腦內(nèi)DA主要代謝產(chǎn)物香草酸（HVA）生成率可與3H-DA競(jìng)爭(zhēng)腦內(nèi)DA受體，競(jìng)爭(zhēng)力強(qiáng)弱與其抗精神病作用強(qiáng)度平行?？咕癫∷幨荄2受體強(qiáng)大的拮抗劑，但吩噻嗪類及硫雜蒽類與D1受體親合力也很高，而丁酰苯類與D1受體親和力很弱2020/12/19123.多巴胺受體分型

現(xiàn)將DA受體分為D1～D5五個(gè)亞型其中

D1、D5藥理學(xué)特征相似，稱為D1樣受體(D1-likereceptor)D2、D3、D4藥理學(xué)特征相似，稱為D2樣受體（D2-likereceptor)2020/12/1913D1樣受體與Gs蛋白偶聯(lián),激活腺苷酸環(huán)化酶,使cAMP增加,產(chǎn)生興奮性效應(yīng)。D2樣受體與Gi蛋白偶聯(lián)，抑制腺苷酸環(huán)化酶，使cAMP減少，阻斷鈣通道開放鉀通道。2020/12/19144.腦內(nèi)多巴胺能通路黑質(zhì)-紋狀體通路:

屬錐體外系，使運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)中腦-邊緣系統(tǒng)通路:

與情緒情感有關(guān)中腦-皮質(zhì)通路:

與認(rèn)知、思維、感覺、理解和推理能力有關(guān)結(jié)節(jié)-漏斗通路：調(diào)控垂體激素的分泌2020/12/19155.氯丙嗪抗精神病作用機(jī)制：吩噻嗪類等主要是通過阻斷中腦－邊緣系統(tǒng)和中腦－皮質(zhì)系統(tǒng)的D2樣受體而發(fā)揮治療作用。2020/12/1916【體內(nèi)過程】

口服吸收慢且不安全吸收后分布全身，以腦、肺、肝、脾、腎中較多主要在肝臟代謝，其中7-羥氯丙嗪仍具有藥理活性。2020/12/19171.治療精神病

【臨床應(yīng)用】

可治療各型精神分裂癥，對(duì)急性患者療效較好.

對(duì)陽性癥狀（I型）效果較好：控制躁狂、興奮，緩解幻覺、妄想，改善某些思維聯(lián)想障礙和運(yùn)動(dòng)抑制癥狀。對(duì)陰性癥狀（II型）無效，甚至加重癥狀。無根治作用，必須長(zhǎng)期服用以維持療效、減少?gòu)?fù)發(fā)2020/12/1918

治療除暈動(dòng)癥外的各種嘔吐，如妊娠、尿毒癥、癌癥、放射、藥物中毒、胃腸炎等引起的嘔吐。2.止吐2020/12/19193．人工冬眠：

臨床常用氯丙嗪與哌替啶、異丙嗪組成冬眠合劑，用于嚴(yán)重感染、高熱驚厥、甲狀腺危象和妊娠高血壓綜合征等。目的：降低體溫、基礎(chǔ)代謝、組織耗氧量和器官活動(dòng)，增加耐受性，減輕機(jī)體對(duì)傷害性刺激的反應(yīng)，有助于機(jī)體度過危險(xiǎn)期。2020/12/1920【不良反應(yīng)】

神經(jīng)系統(tǒng)心血管系統(tǒng)內(nèi)分泌系統(tǒng)其他2020/12/19211.神經(jīng)系統(tǒng)（1）錐體外系癥狀帕金森綜合征(Parkinson’sdisease):肌張力增高,表情呆滯,動(dòng)作遲緩，震顫，流涎等靜坐不能(Akathisia)：表現(xiàn)坐立不安，反復(fù)徘徊、心煩意亂等。急性肌張力障礙(Acutedystonia)：多見于青少年，起病急，主要累及頭頸部、舌、口、眼、面等肌群，造成吞咽困難，口難張開，斜頸,顏面怪象等。原因：DA能神經(jīng)功能減弱，而膽堿能神經(jīng)功能增強(qiáng)。處理：安坦2020/12/1922遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙(Tardivedyskinesia)：僅見于部分長(zhǎng)期用藥患者，可見口-舌-咀嚼肌不自主刻板運(yùn)動(dòng)，四肢舞蹈樣動(dòng)作，停藥后難以消失。原因：DA-R長(zhǎng)期被阻斷，敏感性增加或反饋抑制減弱，使突觸前DA釋放增多處理：氯氮平可使之減輕，而安坦可使癥狀加重。2020/12/1923（2）神經(jīng)系統(tǒng)其他不良反應(yīng)藥源性精神失常:陽性、陰性癥狀均可引起，注意與原有疾病鑒別驚厥與癲癇神經(jīng)阻滯藥惡性綜合征：是因劑量過大，多藥合用引起的體溫調(diào)節(jié)中樞、錐體外系功能紊亂:

高熱、肌僵直、妄想、意識(shí)不清、循環(huán)衰竭，可致死。處理:停藥、DA激動(dòng)劑溴隱亭、肌松藥丹曲林和其他對(duì)癥治療2020/12/19242.心血管系統(tǒng)直立性低血壓持續(xù)性低血壓休克心電圖異常心律失常2020/12/19253.內(nèi)分泌系統(tǒng)

長(zhǎng)期用藥導(dǎo)致內(nèi)分泌紊亂:

乳腺增大、泌乳月經(jīng)紊亂兒童生長(zhǎng)遲緩2020/12/19264.其他不良反應(yīng)過敏反應(yīng)：皮疹、光敏性皮炎急性粒細(xì)胞缺乏、血小板減少、再生障礙性貧血肝損害：肝細(xì)胞內(nèi)微膽管阻塞性黃疸眼損害：眼結(jié)膜等色素沉著、角膜和晶狀體混濁過量中毒亦可致死2020/12/1927氟奮乃靜(Fluphenazine)：類似氯丙嗪，抗精神分裂癥陽性癥狀效果明顯，作用更強(qiáng)，錐體外系不良反應(yīng)也較多。適用于緊張型、妄想型精神分裂癥患者。吩噻嗪類其他藥物

奮乃靜(Perphenazine):作用較氯丙嗪緩和。對(duì)幻覺、妄想、淡漠、木僵效果較好，而控制興奮躁動(dòng)作用不如氯丙嗪。毒性較小，適合老年或伴有重要器官疾病的患者。門診常用作首選藥物，治療急、慢性精神分裂癥，主要口服給藥。2020/12/1928二、硫雜蒽類：氯普噻噸(Chlorprothixene)（泰爾登）：抗幻覺、妄想的作用不及氯丙嗪，但鎮(zhèn)靜作用較強(qiáng)，且有一定的抗焦慮抑郁等作用。特別適合伴有焦慮或抑郁的精神分裂癥、焦慮性神經(jīng)官能癥及更年期抑郁癥。同類藥：氟哌噻噸：適合于治療抑郁癥狀，禁用于躁狂癥.

替沃噻噸2020/12/1929三、丁酰苯類：氟哌啶醇(Haloperidol)：選擇性阻斷D2樣受體，抗精神病作用強(qiáng)。明顯控制各種精神運(yùn)動(dòng)興奮性癥狀，同時(shí)對(duì)慢性癥狀也有較好的療效。

同類藥：氟哌利多(Droperidol)：神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛術(shù)：與鎮(zhèn)痛藥芬太尼合用，使病人處于一種特殊的麻醉狀態(tài)：痛覺消失、精神恍惚、反應(yīng)遲鈍、感情淡漠。用于外科麻醉及進(jìn)行內(nèi)鏡檢查等、亦用于控制精神病人的攻擊性行為。2020/12/1930四、非典型抗精神病藥新型抗精神病藥。廣譜神經(jīng)阻斷藥。為5-HT－DA受體阻斷藥(SDA:Serotonin-dopamineantagonist):阻斷5-HT2A、D2受體用途：精神分裂癥較快控制陽性癥狀躁狂癥（因具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)靜作用）遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙主要不良反應(yīng)為粒細(xì)胞減少氯氮平（Clozapine):2020/12/1931奧蘭軋平（Olanzepine):第二代非典型抗精神病藥，療效與Clorzapine相似，而無粒細(xì)胞減少的不良反應(yīng)。舒必利（Sulpiride):適用于緊張型精神分裂癥，對(duì)長(zhǎng)期用其他藥物無效的難治性病例也有一定的療效。五氟利多（Penfluridol）：尤其適用于慢性患者2020/12/1932第二節(jié)抗躁狂癥藥和抗抑郁癥藥情感性精神障礙（affectivedisorders)：是一種情感活動(dòng)發(fā)生障礙的精神失常。基本癥狀：情感活動(dòng)呈現(xiàn)病態(tài)的過分高漲或過分低落分型：?jiǎn)蜗嘈停簝烧咧粏未位蚍磸?fù)發(fā)作，即表現(xiàn)為躁狂癥或抑郁癥雙相型：兩者交替發(fā)作，即為躁狂抑郁癥2020/12/1933情感性精神障礙發(fā)病機(jī)制：“兒茶酚胺假說“抑郁癥是由于腦內(nèi)去甲腎上腺素能突觸部位的兒茶酚胺(主要是去甲腎上腺素)相對(duì)缺乏躁狂癥是兒茶酚胺相對(duì)過剩。補(bǔ)充意見抑郁癥可能與5—羥色胺減少有關(guān)。2020/12/1934【藥理作用】作用與鋰離子有關(guān)對(duì)躁狂發(fā)作者有很好的療效，在治療劑量下對(duì)正常人的精神活動(dòng)無明顯影響。一、抗躁狂癥藥——碳酸鋰2020/12/1935作用機(jī)制

抑制去極化抑制Ca2+依賴性的NA、DA釋放促進(jìn)兒茶酚胺的再攝取.

抑制AC、PLC所介導(dǎo)的反應(yīng)。影響Na+,Ca2+,Mg2+的分布，影響糖代謝2020/12/1936不良反應(yīng)

胃腸道反應(yīng)（惡心、嘔吐、腹瀉）乏力、手震顫、口渴多尿、體重增加評(píng)價(jià)：安全范圍小、易中毒中毒時(shí)表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如意識(shí)障礙、精神紊亂、中樞抑制、反射亢進(jìn)、震顫。應(yīng)定期復(fù)查血鋰濃度(最適濃度0.75-1.25mM，>2.0mM,即中毒)。2020/12/1937三環(huán)類抗抑郁癥藥(非選擇性抑制NA、5-HT再攝取抑制藥）：丙咪嗪（選擇性）NA再攝取抑制藥：地昔帕明（選擇性）5-HT再攝取抑制藥：氟西汀其他抗抑郁藥：曲唑酮二、抗抑郁藥物2020/12/1938

（一）三環(huán)類抗抑郁癥藥

丙咪嗪(Imipramine)對(duì)CNS作用:正常人出現(xiàn)抑制性作用,但抑郁癥病人出現(xiàn)精神振奮現(xiàn)象.(2-3W后才起效).對(duì)植物神經(jīng)系統(tǒng):阻斷M-R作用心血管系統(tǒng)的作用:BP↓,心律失常(心動(dòng)過速).

藥理作用及應(yīng)用2020/12/1939

丙米嗪非選擇性抑制突觸前膜再攝取NA、5-HT，使NA、5-HT在突觸間隙濃度增高，促進(jìn)突觸傳遞。作用機(jī)制2020/12/1940臨床應(yīng)用治療抑郁癥:內(nèi)源性抑郁癥、更年期抑郁癥