北京科技研發(fā)管理中心及產(chǎn)品研發(fā)進(jìn)展簡介

北京科技研發(fā)管理中心及產(chǎn)品研發(fā)進(jìn)展簡介2014年9月25日2020/12/181主要內(nèi)容一、科技研發(fā)管理中心簡介二、新藥項(xiàng)目介紹三、國際級創(chuàng)新藥物研發(fā)平臺的構(gòu)建四、制劑國際化以及美國FDA的ANDA2020/12/182一、科技研發(fā)管理中心簡介1.研發(fā)戰(zhàn)略、目標(biāo)

（1）科技創(chuàng)新戰(zhàn)略：大研發(fā)、大健康、大品種；

（2）目標(biāo)：建立適應(yīng)企業(yè)可持續(xù)發(fā)展的完善的產(chǎn)品線（3）研發(fā)模式：對外委托研發(fā)和聯(lián)合研發(fā)為主，同時通過引進(jìn)、參股、控股獲得優(yōu)勢品種或企業(yè)。

（4）策略：全面整合專家、研發(fā)機(jī)構(gòu)、注冊資源；

鞏固中藥領(lǐng)域的優(yōu)勢，積極發(fā)展化學(xué)藥、食品保健食品，適時介入生物技術(shù)藥領(lǐng)域。2020/12/183一、科技研發(fā)管理中心簡介2.組織架構(gòu)2020/12/184二、新藥項(xiàng)目介紹1.大株紅景天片2.氨氯地平阿托伐他汀鈣片3.伊魯替尼原料及膠囊4.色瑞替尼原料及膠囊5.帕泊希力原料及片 6.阿普斯特原料及片7.索非布韋原料及膠囊8.維格列汀原料及維格列汀二甲雙胍片2020/12/1859.銀杏內(nèi)酯B、銀杏內(nèi)酯B注射液及銀杏內(nèi)酯B氯化鈉注射液10.羥基紅花黃色素A及注射用羥基紅花黃色素A11.穿心蓮堿D1及注射用穿心蓮堿2020/12/186項(xiàng)目名稱:大株紅景天片

獨(dú)家品種、處方藥項(xiàng)目階段:已獲生產(chǎn)批文適應(yīng)癥:活血化瘀，通脈止痛。用于心血瘀阻引起的冠心病、心絞痛。大株紅景天片項(xiàng)目簡介2020/12/187大株紅景天注射液（銷售7個億）；口服制劑在治療冠心病心絞痛顯效率為85%，能減少心絞痛發(fā)作次數(shù)，改善心電圖缺血?？诜苿┲委熉阅X供血不足總有效率為92%。心腦同治大株紅景天片產(chǎn)品特點(diǎn)；2020/12/188大株紅景天片市場分析心腦血管疾病是嚴(yán)重威脅人類身體健康的一類疾病，有世界第一大病種之稱。2008年至2011年我國心腦血管口服中成藥在市場中所占的比例在四成左右。銷售過5億的心腦血管口服藥比比皆是，如復(fù)方丹參滴丸、歩長腦心通、地奧心血康膠囊等。2020/12/189氨氯地平阿托伐他汀鈣片項(xiàng)目簡介項(xiàng)目名稱:氨氯地平阿托伐他汀鈣片適應(yīng)癥:高血壓、慢性穩(wěn)定性心絞痛、血管痙攣性心絞痛（或稱變異性心絞痛）、各種家族性或非家族性血脂異常。2020/12/1810氨氯地平阿托伐他汀鈣片立題依據(jù)估計(jì)有6000萬的患者被診斷有這兩種高發(fā)因素，只有不到10%的患者同時使用降壓及降脂藥。汀類藥物可以降低心腦血管病人的死亡率。據(jù)估計(jì)，有55%的高血壓患者患有高血脂，43%的高血脂患者患有高血壓。方便服藥，大大提高了患者的服藥順應(yīng)性。2020/12/1811氨氯地平阿托伐他汀鈣片注冊狀況六類化藥研發(fā)進(jìn)度中排名第一位。2020/12/1812氨氯地平阿托伐他汀鈣片市場前景“地平”類藥物是最常用的降血壓藥物，2013年市場規(guī)模達(dá)到188億元，其中市場規(guī)模在10億以上的品牌有4家。輝瑞的阿托伐他汀上市以來，總計(jì)銷售額超過1000億美元，最高峰的時候年銷售額曾經(jīng)達(dá)到128.86億美元。。2013年，阿托伐他汀在中國的銷售高達(dá)45.39億元，相比2012年增長34.29%。2020/12/1813獲得FDA突破性療法認(rèn)定（應(yīng)對現(xiàn)有危急和未滿足醫(yī)療需求）；國外銷售額為17.01億美元。伊魯替尼（ibrutinib）是harmacyclics/Johnson&Johnson共同開發(fā)的酪氨酸激酶抑制劑。用于治療套細(xì)胞淋巴瘤，慢性淋巴細(xì)胞白血病。伊魯替尼原料及膠囊產(chǎn)品特點(diǎn)2020/12/1814淋巴瘤是起源于淋巴造血系統(tǒng)的惡性腫瘤。套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）占全部NHL的4-6%。預(yù)后差，是淋巴瘤中長期存活率最低的一種，中位存活期僅3-5年。MCL對治療反應(yīng)較差，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)的、有效治愈方案。產(chǎn)品特點(diǎn)伊魯替尼原料及膠囊2020/12/1815慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）到目前還沒有一種治療方法能夠治愈該病或者能夠提高總體生存期。采用現(xiàn)代治療方案，緩解率能達(dá)到95%，持續(xù)緩解達(dá)4-5年。手段主要為化療，單克隆抗體免疫療法、骨髓移植和一些新靶點(diǎn)藥物如伊魯替尼。產(chǎn)品特點(diǎn)伊魯替尼原料及膠囊2020/12/1816伊魯替尼中位緩解持續(xù)時間為17.5個月。其聯(lián)合治療整體應(yīng)答率高達(dá)71％，并且26個月后約有75％患者仍處于無進(jìn)展?fàn)顩r，很少有新藥能夠獲得如此成功。伊魯替尼是一種口服藥物，每天一次，副作用并不嚴(yán)重，但療效優(yōu)于以往的聯(lián)合化療方案，是迄今治療套細(xì)胞淋巴瘤的最重要的突破。產(chǎn)品特點(diǎn)伊魯替尼原料及膠囊2020/12/1817獲得FDA突破性療法認(rèn)定。在所有癌癥中，肺癌死亡率最高。肺癌主要分為兩類：非小細(xì)胞肺癌（85%）和小細(xì)胞肺癌（15%）。非小細(xì)胞肺癌的治療要根據(jù)肺癌的臨床分期來進(jìn)行。III期能做手術(shù)或不能手術(shù)化放療聯(lián)合治療者5年生存率15-30%，而單純放療則為5-9%。有四種分子靶向藥物被批準(zhǔn)用于治療肺癌：吉非替尼、厄洛替尼、貝伐珠單抗和克唑替尼。產(chǎn)品特點(diǎn)色瑞替尼原料及膠囊2020/12/1818個體化、基因型導(dǎo)向治療是轉(zhuǎn)移性NSCLC的基本治療原則。EGFR、ALK基因的酪氨酸激酶的小分子抑制物（TKI）臨床療效顯著、毒性較小，已取代細(xì)胞毒化學(xué)藥物治療成為一線治療方法。產(chǎn)品特點(diǎn)色瑞替尼原料及膠囊分析師預(yù)測ceritinib年銷售額在為4.23億美元。市場預(yù)測2020/12/1819上市情況輝瑞原研，是一種口服的細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4、6（CDK4/6）的抑制物，獲得FDA”突破性藥物”資格，。項(xiàng)目簡介帕泊希力原料及片2020/12/18201.適應(yīng)癥用藥現(xiàn)狀分析乳腺癌女性排名第一的常見惡性腫瘤。

來曲唑聯(lián)合用藥比單藥顯著延長ER+/HER2-晚期乳腺癌患者的中位無進(jìn)展生存期，聯(lián)合用藥為20.2個月，來曲唑單藥單藥為10.2個月。產(chǎn)品特點(diǎn)帕泊希力原料及片根據(jù)分析師預(yù)測其銷售峰值在10億至60億美元，2020年銷售額為20億美元。市場預(yù)測2020/12/1821上市情況FDA批準(zhǔn)Celgene的Otezla(apremilast)用于治療銀屑病關(guān)節(jié)炎。是FDA批準(zhǔn)的首個PDE4抑制劑，臨床開發(fā)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、Crohn病、潰瘍性結(jié)腸炎等多個適應(yīng)癥。項(xiàng)目簡介阿普斯特原料及片2020/12/18221.適應(yīng)癥用藥現(xiàn)狀分析PsA在中國患者中并非少見，且多數(shù)患者處于漏診狀態(tài)。2.臨床研究接受apremilast的患者病情獲顯著改善。藥物耐受性有所提高。產(chǎn)品特點(diǎn)阿普斯特原料及片2020/12/1823阿普斯特是一個全新作用機(jī)制的口服抗風(fēng)濕藥物，與目前臨床常用的anti-TNF單抗有區(qū)別，國外年銷售額為12.19億美元。目前銀屑病性關(guān)節(jié)炎市場上的藥物一般是抗TNF類藥物，例如艾博維生產(chǎn)的Humira，這種藥物具有很大的副作用會導(dǎo)致患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。擴(kuò)大阿普斯特的適用人群，其銷售額預(yù)計(jì)最高將達(dá)到20億美元。市場預(yù)測阿普斯特原料及片2020/12/18241、由Pharmasset公司研制后被吉利德以110億美元收購。2、重磅炸彈藥物，是全球首個純口服抗丙肝藥物，也是近年罕見的具備超級重磅炸彈潛力的小分子，獲得FDA授予的優(yōu)先審查資格及突破性療法認(rèn)定。全球銷售額為73.52億美元。3、合成難度大，有技術(shù)壁壘項(xiàng)目簡介索非布韋原料及片2020/12/1825聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林一直是慢性丙肝的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。標(biāo)準(zhǔn)治療方案往往引發(fā)很多副作用。

標(biāo)志著HCV治療領(lǐng)域的突破。不會讓另五個基因型逍遙法外。而且蛋白酶抑制劑能促使抗藥性的產(chǎn)生。索非布韋的上市，只需口服用藥，并且擁有高治愈率，為丙肝患者帶來新的希望。產(chǎn)品特點(diǎn)索非布韋原料及片2020/12/1826索非布韋是全球首個純口服抗丙肝藥物。全球銷售額為73.52億美元。中國擁有世界上最多的慢性丙型病毒性肝炎（HCV）感染者，大約有4000萬。2009年報(bào)告的發(fā)病人數(shù)是2001年的10.56倍。由丙肝所造成的疾病負(fù)擔(dān)和死亡人數(shù)正成倍增長。慢性丙肝是我國肝硬化和肝癌的主要原因之一。市場前景索非布韋原料及片2020/12/1827上市情況單方：維格列汀片諾華的佳維樂(維格列汀片)在2007年獲歐盟批準(zhǔn)。佳維樂是同類藥物中唯一能與其他降糖藥廣泛聯(lián)合使用的藥物。佳維樂作為全新的DPP-IV抑制劑獲得了批準(zhǔn)。復(fù)方：維格列汀二甲雙胍片項(xiàng)目簡介維格列汀原料及維格列汀二甲雙胍片2020/12/18281.適應(yīng)癥用藥現(xiàn)狀分析糖尿病是一種困擾全球的慢性病，目前全世界約有2.3億病人，估計(jì)到2025年糖尿病病人數(shù)目將增加到3億。II型糖尿病多在35～40歲之后發(fā)病，占糖尿病病人90％以上。全球用藥人群廣泛，有巨大的市場。2.臨床研究①二甲雙胍有效性二甲雙胍已經(jīng)上市超過40年，被認(rèn)為是治療T2DM的首選藥物。產(chǎn)品特點(diǎn)維格列汀原料及維格列汀二甲雙胍片2020/12/1829據(jù)IMS統(tǒng)計(jì)2011年糖尿病用藥達(dá)到392億美元，增長13.95%。在全球藥品市場中排第用3位。2011年我國糖尿病臨床用藥市場規(guī)模達(dá)到了134.2億元。維格列汀及其與二甲雙胍復(fù)方制劑在全球ＤＰＰ－４抑制劑市場中所占份額超過１０％。市場預(yù)測維格列汀原料及維格列汀二甲雙胍片2020/12/1830項(xiàng)目名稱：銀杏內(nèi)酯B原料、注射液以及氯化鈉注射液申報(bào)類型：化學(xué)藥1.2類新藥適應(yīng)癥：缺血性腦血管疾病的治療項(xiàng)目簡介銀杏內(nèi)酯B、銀杏內(nèi)酯B注射液及銀杏內(nèi)酯B氯化鈉注射液2020/12/1831銀杏葉注射液系列（包括舒血寧注射液、銀杏葉提取物注射劑）屬心腦血管擴(kuò)張藥。臨床用于心腦血管疾病，冠心病，心絞痛，腦栓塞，腦血管痙攣等。隨著臨床應(yīng)用的不斷擴(kuò)大，銀杏葉注射液系列中藥注射劑不良反應(yīng)時有報(bào)道。目前研究表明中藥注射劑的不良反應(yīng)主要來源于，中藥注射劑的致敏物質(zhì)和（或）配伍禁忌。銀杏內(nèi)酯注射液2012年上市，主要成分為銀杏內(nèi)酯A、B、C，藥理學(xué)研究證明銀杏內(nèi)酯B活性最強(qiáng)，而普通銀杏提取物注射液中銀杏內(nèi)酯類含量約6%，黃酮類含量在30%左右。立題依據(jù)銀杏內(nèi)酯B、銀杏內(nèi)酯B注射液及銀杏內(nèi)酯B氯化鈉注射液2020/12/1832由于銀杏內(nèi)酯B幾乎不溶于水，口服吸收效果極差，故將其開發(fā)成注射液。從藥理活性上來看，銀杏內(nèi)酯B注射液較銀杏葉提取物注射液和銀杏內(nèi)酯注射液高；從安全性上來說，銀杏內(nèi)酯B注射液為化藥1.2類，成分單一，安全性高，質(zhì)量可控。立題依據(jù)銀杏內(nèi)酯B、銀杏內(nèi)酯B注射液及銀杏內(nèi)酯B氯化鈉注射液2020/12/1833項(xiàng)目優(yōu)勢療效更確切、給藥方式更合理、使用更安全、質(zhì)量更可控銀杏內(nèi)酯B、銀杏內(nèi)酯B注射液及銀杏內(nèi)酯B氯化鈉注射液2020/12/1834市場分析各種銀杏葉制劑2010年的國內(nèi)銷售總額達(dá)到80億元人民幣，其中注射劑占到了70%的市場份額。銀杏葉制劑已成為治療心腦血管疾病的領(lǐng)先品種。市場預(yù)測上市三年目標(biāo)：20億（標(biāo)桿產(chǎn)品“丹參多酚酸鹽2013年銷售24.8億）市場分析與預(yù)測銀杏內(nèi)酯B、銀杏內(nèi)酯B注射液及銀杏內(nèi)酯B氯化鈉注射液2020/12/1835品名：羥基紅花黃色素A以及注射用羥基紅花黃色素A

申報(bào)類型：中藥1類適應(yīng)癥：冠心病心絞痛

項(xiàng)目簡介羥基紅花黃色素A及注射用羥基紅花黃色素A2020/12/1836冠心病由于其發(fā)病率高，死亡率高，嚴(yán)重危害著人類的身體健康，而被稱作“人類的第一殺手”。冠心病目前的治療方法包括：藥物治療是所有治療的基礎(chǔ)。立題依據(jù)羥基紅花黃色素A及注射用羥基紅花黃色素A2020/12/1837羥基紅花黃色素A由紅花中提取純化而來，紅花為傳統(tǒng)的活血化瘀藥。其中黃酮類包括紅花黃色素，紅花黃色素是一種混合物，羥基紅花黃色素A是紅花黃色素中主要的藥理活性成分，也是含量最高的成分。目前市場上有與羥基紅花黃色素A相關(guān)品種在使用，如：紅花黃色素注射液、紅花注射液及丹紅注射液等，均為中藥注射劑，主要用于治療心腦血管疾病，如冠心病心絞痛，腦血栓等，療效確切。立題依據(jù)羥基紅花黃色素A及注射用羥基紅花黃色素A2020/12/1838由紅花中提取純化而來，原料的純度在98%以上，雜質(zhì)部分已研究清楚。制劑選擇的合理性：鑒于羥基紅花黃色素A極性大，在胃腸道中不易被吸收，口服生物利用度低，臨床上不宜將制成口服制劑；羥基紅花黃色素A具有熱不穩(wěn)定性，在空氣中易氧化，而冷凍干燥工藝是在低溫、真空下進(jìn)行的，因凍干粉針劑是非常合適的劑型。產(chǎn)品特點(diǎn)羥基紅花黃色素A及注射用羥基紅花黃色素A2020/12/1839以羥基紅花黃色素A為原料，純度在98%以上，且化學(xué)結(jié)構(gòu)明確、純度高、工藝成熟、質(zhì)量穩(wěn)定、可控性強(qiáng)；該項(xiàng)目藥效物質(zhì)基礎(chǔ)明確；該項(xiàng)目為粉針劑，具有穩(wěn)定性好、速溶、澄明好、易于保存及運(yùn)輸方便等優(yōu)點(diǎn)，擁有較高的技術(shù)壁壘。項(xiàng)目優(yōu)勢羥基紅花黃色素A及注射用羥基紅花黃色素A2020/12/1840知識產(chǎn)權(quán)狀況擁有自主開發(fā)知識產(chǎn)權(quán)。市場前景分析1、復(fù)方紅花注射劑產(chǎn)品：步長“丹紅注射液”，2010年，銷售過27億。2、單方紅花注射劑產(chǎn)品——紅花注射液，年銷售5億元以上。3、紅花有效部位產(chǎn)品——注射用紅花黃色素，浙江永寧銷售額達(dá)10億元以上。羥基紅花黃色素A及注射用羥基紅花黃色素A2020/12/1841羥基紅花黃色素A上市三年銷售10億，十年30億。市場預(yù)測羥基紅花黃色素A及注射用羥基紅花黃色素A2020/12/1842項(xiàng)目名稱:穿心蓮堿D1及注射用穿心蓮堿D1申報(bào)類型:化藥1類適應(yīng)癥:本品抗病毒作用，主要用于病毒性肺炎和病毒性上呼吸道感染。項(xiàng)目簡介穿心蓮堿D1及注射用穿心蓮堿D12020/12/1843穿心蓮內(nèi)酯，是天然植物穿心蓮的主要有效成份，具有祛熱解毒，消炎止痛之功效，對細(xì)菌性與病毒性上呼吸道感染、病毒性肺炎等疾病有特殊療效，被譽(yù)為天然抗生素藥物。穿心蓮內(nèi)酯為二萜類內(nèi)酯化合物，均難溶于水，針對臨床上病毒感染急癥的需求，將本品內(nèi)酯結(jié)構(gòu)中引入不同的親水基團(tuán)，增強(qiáng)其水溶性，提高療效。

目前臨床上應(yīng)用較為廣泛的穿琥寧針、炎琥寧針、蓮必治針、喜炎平針是本類的代表性藥物，均是穿心蓮內(nèi)酯衍生物，已被衛(wèi)生部及國家中醫(yī)藥管理局列為急診科必備藥品。

立題依據(jù)穿心蓮堿D1及注射用穿心蓮堿D12020/12/1844穿琥寧注射劑的不良反應(yīng)報(bào)道逐漸增多，已被淘汰。而穿心蓮堿D1是脫水穿心蓮內(nèi)酯和甘氨酸成酯后再和鹽酸成鹽來提高其水溶性，顯弱酸性，對酯鍵的穩(wěn)定性影響較小，而且重結(jié)晶效果好，容易純化，雜質(zhì)少，從而降低不良反應(yīng)。。穿琥寧或炎琥寧由于結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)，本身化學(xué)活性高，穩(wěn)定性較差，另外由于是強(qiáng)堿弱酸鹽，酯鍵在堿性環(huán)境下更加不穩(wěn)定，長期放置容易開環(huán)產(chǎn)生雜質(zhì)、還有可能發(fā)生聚合反應(yīng)生成聚合物。立題依據(jù)穿心蓮堿D1及注射用穿心蓮堿D12020/12/1845知識產(chǎn)權(quán)狀況擁有自主知識產(chǎn)權(quán)

穿心蓮堿D1及注射用穿心蓮堿D12020/12/1846市場分析2005年重點(diǎn)城市樣本醫(yī)院穿心蓮內(nèi)酯已進(jìn)入前10位。重慶藥友制藥有限公司的炎琥寧粉針劑、江西清峰制藥廠的喜炎平注射液兩大品種占據(jù)了65%以上的份額，另外近三十家企業(yè)僅占據(jù)了35%。穿心蓮堿D1為一種新型穿心蓮內(nèi)酯前藥，相較于穿琥寧、炎琥寧的穩(wěn)定性增強(qiáng)，并且純度更高（99%以上），進(jìn)而使產(chǎn)品的安全性大大提高，因此可作為穿琥寧、炎琥寧的換代產(chǎn)品，廣泛應(yīng)用于細(xì)菌病毒的感染，具有廣闊的市場前景。市場分析預(yù)測穿心蓮堿D1及注射用穿心蓮堿D12020/12/1847市場預(yù)測穿心蓮堿D1上市后三年銷售為15-20億（標(biāo)桿產(chǎn)品2013年銷售額為25.4億）市場分析預(yù)測穿心蓮堿D1及注射用穿心蓮堿D12020/12/1848三、創(chuàng)新藥物研發(fā)平臺的構(gòu)建與上海藥明康德公司共建創(chuàng)新藥物研發(fā)平臺

創(chuàng)新藥的開發(fā)是提升公司競爭優(yōu)勢的必然選擇。與國內(nèi)一流的研發(fā)公司合作，進(jìn)行創(chuàng)新藥的研發(fā)是比較可行的模式。2020/12/1849關(guān)于藥明康德公司藥明康德公司是擁有研發(fā)人員8000余人，資深海歸400人，合作伙伴近3000家，包括輝瑞、諾華等最知名的20家大型跨國公司以及國內(nèi)恒瑞、揚(yáng)子江藥業(yè)、天士力、歩長等領(lǐng)先的國內(nèi)企業(yè)。實(shí)驗(yàn)室以及生產(chǎn)均通過FDA的認(rèn)證。擁有參與國際重磅炸彈藥研發(fā)的成功經(jīng)驗(yàn)，如索非布韋以及特拉匹韋。2020/12/1850關(guān)于靶標(biāo)的選擇以及候選化合物的篩選國外二期臨床結(jié)束并獲得FDA突破療法認(rèn)證，或國外三期臨床驗(yàn)證療效好、安全性高的潛力品種。適應(yīng)癥：涉及類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、腫瘤、乙肝、心腦血管（抗血小板聚集、