細菌耐藥趨勢及對策課件

1細菌耐藥趨勢及對策

2細菌耐藥--全球性難題1920-1960年G+菌葡萄球菌鏈球菌1960-1970年G-菌銅綠假單胞等70年代末至今G+，G-菌MRSA 耐甲氧西林葡萄球菌VRE 耐萬古霉素腸球菌PRP耐青霉素肺炎鏈球菌

ESBLs 超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（G-）AmpC酶誘導性β-內(nèi)酰胺酶（G-）

3細菌對抗生素耐藥的機制改變細胞膜的通透性，使抗生素滲透障礙改變抗生素的作用靶位產(chǎn)生滅活酶和鈍化酶泵出機制5β-內(nèi)酰胺酶分類6ESBLs與AmpC酶的區(qū)別-2-5~-97超廣譜-內(nèi)酰胺酶

Extended-spectrumbeta-lactamases主要由腸桿菌科的肺炎克雷伯桿菌和大腸桿菌產(chǎn)生。但近年來已見于其他腸桿菌屬細菌如陰溝腸桿菌、奇異變形桿菌、綠膿桿菌等。對三、四代頭孢和氨曲南耐藥，但對亞胺培南敏感。由質(zhì)粒介導，由普通TEM及SHV型-內(nèi)酰胺酶基因再次突變而來(三代廣譜頭孢菌素的不合理使用)。質(zhì)粒易通過接合作用轉移到其他不同種類的菌株，導致多重耐藥。水平傳播，可導致醫(yī)院感染的爆發(fā)?？稍谡Ｄc道菌叢寄殖,成為院內(nèi)流行和下次感染的隱患。易漏檢。9質(zhì)粒傳導超廣譜-內(nèi)酰胺酶

E.coliorKlebsiellaKlebsiellaPlasmidtransferCBD10TetracyclineGentamicin&TobramycinCeftazidimePenicillinsQuinolones多重耐藥細菌的質(zhì)粒結構AmikacinCeftriaxoneTrimeth/sulfaCBD11

選擇產(chǎn)生ESBLs的危險因素

頭孢他啶可以選擇出產(chǎn)生ESBLs的菌株

1.產(chǎn)生ESBLs的病人53%曾經(jīng)在前一個月使用過頭孢

他啶。

2.在ESBLs爆發(fā)流行之前頭孢他啶的用量是以前的

六倍。

3.用頭孢他啶治療中性粒細胞減少性發(fā)熱的兒科腫

瘤病房發(fā)生ESBLs爆發(fā)流行

AAC.1992,1991-1996./AAC.1994,1990/Anninteramed199313防止產(chǎn)生ESBL的菌株出現(xiàn)及其定殖改變抗生素治療策略--一旦產(chǎn)生爆發(fā)流行的產(chǎn)ESBLs的菌株往往是多重交叉耐藥，將限制其他抗生素的使用，使臨床抗感染治療陷于困境。碳青霉烯類抗生素或其他新型的抗生素取代三代頭孢菌素后可減少ESBLs的流行。隔離定殖或感染的病人。對醫(yī)院高危病區(qū)進行細菌流行分布監(jiān)測。

GoldHS.MonlleringRC.NEJM199614如何從普通藥敏試驗結果來判斷細菌是否產(chǎn)ESBL

臨床藥敏報告實例：阿莫西林耐藥阿莫西林+棒酸中介哌拉西林耐藥哌拉西林+他唑巴坦敏感頭孢噻肟耐藥頭孢曲松耐藥頭孢他啶敏感氨曲南敏感環(huán)丙沙星耐藥大多數(shù)的-內(nèi)酰胺類抗生素(青霉素、頭孢菌素)、喹諾酮類抗生素耐藥頭孢三代中出現(xiàn)兩個或以上耐藥體外藥敏試驗中加酶抑制劑后比使用單一抗生素時更敏感(由原來的耐藥轉為中介或敏感)頭孢三代的MIC>=2以上情況中的任何一種出現(xiàn)，即要考慮是產(chǎn)ESBLs的菌株的極大可能。15ESBLs治療碳青霉烯類抗生素(IMP)----首選頭霉烯類(CFX)---須聯(lián)合用藥β-內(nèi)酰胺類/酶抑制劑(必須給予相當高的劑量，但這在體內(nèi)往往是做不到的)氨基糖苷類(AMK)---須聯(lián)合碳青霉烯類17AmpC酶概述產(chǎn)生機制

染色體上的Amp基因（通常處于被抑制狀態(tài)）

突變?nèi)プ瓒艋罨?，編碼產(chǎn)生AmpC酶誘導機制

PBPs4，7a，7b（SandersCC.，1997）18AmpC酶概述近來還發(fā)現(xiàn)質(zhì)粒介導的AmpC酶。來源：染色體上的AmpC轉移至質(zhì)粒，使ECO和KPN的臨床分離株獲得質(zhì)粒介導的AmpC酶。染色體上的基因來自腸桿菌屬、枸櫞酸菌屬和假單胞菌屬。已報告13種：ACT-1，ATH-1，BIL-1，CMY-1，2，F(xiàn)OX-1，2，LAT-1，2，MIR-1，MOX-1，SAL-1等19AmpC酶概述產(chǎn)生菌株

100%銅綠假單胞菌

100%吲哚(+)變形桿菌

80%腸桿菌屬

80%枸櫞酸菌屬

80%沙雷菌屬21AmpC酶的臨床意義隨著新型頭孢菌素的使用上升，能產(chǎn)生AmpC酶，導致對β-內(nèi)酰胺多重耐藥的菌株迅速出現(xiàn)并成為醫(yī)院感染的重要病原菌。ICU和灼傷等重癥患者對腸桿菌、沙雷菌和銅綠假單胞菌等能產(chǎn)生AmpC酶的細菌高度易感，成為上述病區(qū)的嚴重問題。只有嚴格控制某些新型β-內(nèi)酰胺類抗生素的使用，才能控制這一嚴重的問題。22AmpC酶小結AmpC酶可引起革蘭陰性桿菌對三代頭孢菌素和單酰胺類抗生素的耐藥。對抑制劑不敏感。AmpC酶具有一定的誘導性。AmpC酶不僅可由染色體且可由質(zhì)粒介導。AmpC表達的調(diào)控機制未明，據(jù)認為與AmpR、AmpD、AmpE

和AmpG有關。23AmpC酶的治療碳青霉烯類四代頭孢菌素：頭孢吡肟/頭孢匹羅

25重癥感染經(jīng)驗用藥的原則

最初治療的基本原則：及時、足量、廣譜/聯(lián)合；

重錘猛擊(hittinghard)

廣譜抗生素治療應在臨床診斷一旦建立后立即開始；最初經(jīng)驗治療選用的抗生素應能覆蓋所有可能的病原體。延遲使用足夠(劑量+廣譜)的抗生素治療，容易誘導細菌耐藥，增加治療難度及病死率。

注意當今細菌耐藥的特點，避免誘發(fā)ESBL及AmpC。細菌培養(yǎng)目的主要是為了確認臨床診斷和其后改用窄譜抗生素提供依據(jù)。26泰能

在院內(nèi)獲得性肺炎時…

重錘猛擊重癥院內(nèi)獲得性肺炎29為什么要“早期進行經(jīng)驗治療”在不同時間開始充分抗菌治療，呼吸機相關肺炎病死率的不同死亡率30抗生素覆蓋不足是影響預后的獨立危險因素

美國圣路易斯華盛頓大學附屬Barnes-Jewish醫(yī)院1997-1999年492例血源感染被評價。147例(29.9%)覆蓋不足，病死率61.9%;覆蓋足夠組病死率28.4%；相對危險度(RR)2.18,95%CI1.77-2.69;P<0.001多因素回歸分析表明：覆蓋不足是決定預后的獨立危險因素。校正OR6.86,95%CI5.09-9.24,P<0.001(IbrahimEH,etal.Chest2000,118:146)31最常見病原體和最初經(jīng)驗性治療未覆蓋比率VRE(N=17，100%)CONS(n=96,21.9%)MRSA(n=46,32.6%)念珠菌屬(n=41,95.1%)銅綠假單胞菌(N=22，10%)結論：最初經(jīng)驗性治療覆蓋不足組與覆蓋足夠組比較，病死率明顯增高。臨床上應努力改善ICU內(nèi)血源感染的治療不足，特別是針對耐藥菌和念珠菌感染32歐洲的研究(西班牙，Alvarez-Lerma等)ICU內(nèi)530例565次NP(91.9%接受MV)；根據(jù)細菌培養(yǎng)和藥敏結果評價抗生素覆蓋足夠與否。標本包括經(jīng)氣管吸引或咳痰，血或胸水、BAL或PSB，定量培養(yǎng)；可供評價430例次，其中214例次更換抗生素，更換指征：未覆蓋分離菌(62.1%)、治療失敗(36.0%)、治程中出現(xiàn)細菌耐藥(6.5%)、其他（11.7%）；病死率：足夠組16.2%Vs不足組24.7%(p=0.04)。(IntensiveCareMed.1996)33南美的研究(阿根廷，Lun等)內(nèi)、外科ICU132例VAP；全部病例行BAL，49.2%細菌陽性。細菌培養(yǎng)陽性和陰性患者的病死率無差別，盡管陽性組大多數(shù)病人隨后根據(jù)BAL培養(yǎng)結果調(diào)整治療，給予了足夠抗菌藥物；

病死率(71.4%Vs69.6%,p=0.899);治療不足的原因大多與耐廣譜頭孢菌素GNB(ESBLetc.)和MRSA的存在有關；BAL陽性者其病原體與先期接受抗生素治療與否無關(p>0.05)病死率：足夠組37.5%Vs不足組91.2%(p<0.01)(Chest.1997)34美國的研究(Kollef等)130例內(nèi)科ICU內(nèi)VAP，mini-BAL陽性46.2%;細菌陽性60例中73.3%(44/60)為抗生素覆蓋不足(病原體對經(jīng)驗性使用的抗生素顯示耐藥)，7例未予經(jīng)驗性治療。70例細菌培養(yǎng)陰性者經(jīng)驗性治療足夠(N=9)；病死率：足夠組26.7%Vs不足組60.8%。多變量回歸分析顯示最初抗生素覆蓋不足是影響病死率的最重要決定因素。(Chest.1998)35如經(jīng)驗性初治方案覆蓋不足,隨后再改變方案確能引起死亡率增加，即使根據(jù)培養(yǎng)結果來變更不恰當?shù)某踔畏桨福渌劳鲲L險仍比選用足夠覆蓋的初治方案有所增加36什么是“強有力的抗生素”細菌對4種抗生素的平均敏感率（%）37泰能是“重錘猛擊”最佳選擇