藥物設計生命科學基礎生物靶點

第一節(jié)藥物作用的生物靶點第1頁/共48頁第一頁，共49頁。根據(jù)藥物在分子水平上的作用方式，可把藥物分成兩種類型，即非特異性結(jié)構(gòu)藥物（StructurallyNonspecificDrug）和特異性結(jié)構(gòu)藥物（StructurallySpecificDrug）。非特異性結(jié)構(gòu)藥物的藥理作用與化學結(jié)構(gòu)類型的關系較少，主要受藥物的理化性質(zhì)的影響。如全身麻醉藥（氣體、低分子量的鹵烴、醇、醚、烯烴等），其作用主要受藥物的脂水（氣）分配系數(shù)的影響。特異性結(jié)構(gòu)藥物發(fā)揮藥效的本質(zhì)是藥物小分子與受體生物大分子的有效結(jié)合，這包括二者在立體空間上互補；在電荷分布上相匹配，通過各種鍵力的作用使二者相互結(jié)合，進而引起受體生物大分子構(gòu)象的改變，觸發(fā)機體微環(huán)境產(chǎn)生與藥效有關的一系列生物化學反應。

第2頁/共48頁第二頁，共49頁。生物靶點的定義和種類能夠與藥物分子結(jié)合并產(chǎn)生藥理效應的生物大分子現(xiàn)通稱為藥物作用的生物靶點。這些靶點的種類主要有受體、酶、離子通道和核酸，存在于機體靶器官細胞膜上或細胞漿內(nèi)。第3頁/共48頁第三頁，共49頁。NatureBiotechnology,2001已知治療性藥物靶點的分類第4頁/共48頁第四頁，共49頁。發(fā)現(xiàn)藥物新靶點是產(chǎn)生“重磅炸彈”式創(chuàng)新藥物的源頭候選物先導物化合物篩選I期試驗II期試驗III期試驗化合物創(chuàng)新藥物體系新藥藥物靶點藥物靶點:

藥物作用的靶分子第5頁/共48頁第五頁，共49頁。1.以受體為靶點受體（receptor）是一種能夠識別和選擇性結(jié)合某種配體（ligand）（信號分子）的大分子物質(zhì)，多為糖蛋白。一般至少包括兩個功能區(qū)域，與配體結(jié)合的區(qū)域和產(chǎn)生效應的區(qū)域。當受體與配體結(jié)合后，構(gòu)象改變而產(chǎn)生活性，啟動一系列過程，最終表現(xiàn)為生物學效應。第6頁/共48頁第六頁，共49頁。受體的分類細胞表面受體（surfacereceptor）:主要是同大的信號分子或小的親水性的信號分子作用離子通道偶聯(lián)受體（ion-channellinkedreceptor）：如煙堿樣乙酰膽堿受體G-蛋白偶聯(lián)受體（G-proteinlinkedreceptor）：如M-乙酰膽堿受體、腎上腺素受體酶聯(lián)受體（enzyme-linkedreceptor）：包括缺少細胞內(nèi)催化活性的酶聯(lián)受體和具有細胞內(nèi)催化活性的酶聯(lián)受體細胞內(nèi)受體（intracellularreceptor）：主要是同脂溶性的小信號分子作用細胞漿受體：如腎上腺皮質(zhì)激素受體、性激素受體細胞核受體：如甲狀腺素受體第7頁/共48頁第七頁，共49頁。第8頁/共48頁第八頁，共49頁。細胞內(nèi)受體細胞內(nèi)受體通常有兩個不同的結(jié)構(gòu)域，一個是與DNA結(jié)合的結(jié)構(gòu)域，另一個是激活基因轉(zhuǎn)錄的N端結(jié)構(gòu)域。此外有兩個結(jié)合位點，一個是與配體結(jié)合的位點，位于C末端，另一個是與抑制蛋白結(jié)合的位點。在沒有與配體結(jié)合時，則由抑制蛋白抑制了受體與DNA的結(jié)合，若是有相應的配體，則釋放出抑制蛋白。第9頁/共48頁第九頁，共49頁。糖皮質(zhì)激素受體激活（a）類固醇激素通過擴散穿過細胞質(zhì)膜；（b）激素分子與胞質(zhì)溶膠中的受體結(jié)合；（c）抑制蛋白與受體脫離，露出與DNA結(jié)合和激活基因轉(zhuǎn)錄的位點；（d）被激活的復合物進入細胞核；（e）與DNA增強子區(qū)結(jié)合；（f）促進受激素調(diào)節(jié)的基因轉(zhuǎn)錄。第10頁/共48頁第十頁，共49頁。細胞表面受體第11頁/共48頁第十一頁，共49頁。三種類型的細胞表面受體第12頁/共48頁第十二頁，共49頁。受體的功能

識別特異的信號物質(zhì)--配體，識別的表現(xiàn)在于兩者結(jié)合。

把識別和接受的信號準確無誤的放大并傳遞到細胞內(nèi)部，啟動一系列胞內(nèi)生化反應，最后導致特定的細胞反應。使得胞間信號轉(zhuǎn)換為胞內(nèi)信號。第13頁/共48頁第十三頁，共49頁。受體的主要特征

受體與配體結(jié)合的特異性

高度的親和力配體與受體結(jié)合的飽和性靶組織特異性

結(jié)合可逆性

第14頁/共48頁第十四頁，共49頁。以受體為靶點藥物與受體結(jié)合才能產(chǎn)生藥效。理想的藥物必須具有高度的選擇性和特異性。選擇性要求藥物對某種病理狀態(tài)產(chǎn)生穩(wěn)定的功效。特異性是指藥物對疾病的某一生理、生化過程有特定的作用，此即要求藥物僅與疾病治療相關聯(lián)的受體或受體亞型產(chǎn)生結(jié)合。第15頁/共48頁第十五頁，共49頁。常見與受體有關的藥物第16頁/共48頁第十六頁，共49頁。第17頁/共48頁第十七頁，共49頁。

第18頁/共48頁第十八頁，共49頁。現(xiàn)已有幾百種作用于受體的新藥問世，其中絕大多數(shù)是GPCR的激動劑或拮抗劑。例如，治療高血壓的血管緊張素II受體拮抗劑洛沙坦、依普沙坦，中樞鎮(zhèn)痛的阿片受體激動劑丁丙諾啡、布托啡諾，a-受體激動劑阿芬他尼等。

第19頁/共48頁第十九頁，共49頁。近年來，受體的亞型及新受體不斷被發(fā)現(xiàn)和克隆表達，有關它們的生化、生理、藥理性質(zhì)也相繼被闡明，為新藥的設計和研究提供了更準確的靶點和理論基礎和降低藥物毒副作用作出了很大的貢獻。現(xiàn)已知道，腎上腺能受體有α1、α2、βl、β2、β3亞型，多巴胺受體有Dl、D2、D3、D4、D5亞型，阿片受體有μ、δ、κ、ε、σ亞型等。第20頁/共48頁第二十頁，共49頁。2.以酶為靶點酶（enzyme）是由活體細胞合成分泌，對其特異底物具有高效催化作用的蛋白質(zhì)。第21頁/共48頁第二十一頁，共49頁。酶的分類根據(jù)酶在細胞的位置細胞表面酶/胞外酶：如羥甲戊二酰輔酶A還原酶、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶、NO合成酶、乙酰膽堿酯酶胞內(nèi)酶：如DNA聚合酶、半胱天冬酶第22頁/共48頁第二十二頁，共49頁。酶的分類根據(jù)酶催化反應的類型氧化還原酶：如單胺氧化酶、細胞色素酶水解酶：如淀粉酶、蛋白酶轉(zhuǎn)移酶：如法尼基轉(zhuǎn)移酶、磷酸化酶異構(gòu)酶：如前列腺素異構(gòu)酶裂解酶：如碳酸酐酶、醛縮酶合成酶：如谷氨酰胺合成酶、谷胱甘肽合成酶第23頁/共48頁第二十三頁，共49頁。酶的活性中心第24頁/共48頁第二十四頁，共49頁。酶的抑制第25頁/共48頁第二十五頁，共49頁。由于酶催化生成或滅活一些生理反應的介質(zhì)和調(diào)控劑，因此，酶構(gòu)成了一類重要的藥物作用靶點。酶抑制劑通過抑制某些代謝過程，降低酶促反應產(chǎn)物的濃度而發(fā)揮其藥理作用。理想的酶抑制劑藥物，應該對靶酶有高度親和力和特異性。近年來，基于細胞代謝理論的指導，合理設計的酶抑制劑類藥物發(fā)展較快，目前世界上銷售量最大的20個藥物中有近一半為酶抑制劑類藥物。

第26頁/共48頁第二十六頁，共49頁。近年來，酶抑制劑研究比較活躍的領域有：降壓藥的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制劑，腎素抑制劑，調(diào)血脂藥HMG-CoA還原酶抑制劑非甾體抗炎藥物中的環(huán)氧化酶-2（COX-2）抑制劑，抗腫瘤藥物中的芳構(gòu)化酶抑制劑抗前列腺增生治療藥中的5α-還原酶抑制劑等一氧化氮(NO)作為生物體內(nèi)的重要信使分子和效應分子，在心血管、神經(jīng)和免疫系統(tǒng)方面具有重要的生理功能。但過量產(chǎn)生或釋放時能介導多種疾病的發(fā)生和發(fā)展。一氧化氮合成酶(NOS)抑制劑可阻止NO過量生成。NO以及有關的NOS抑制劑的研究已成為近年來生物醫(yī)學和藥學研究的前沿領域之一。第27頁/共48頁第二十七頁，共49頁。常見與酶有關的藥物

第28頁/共48頁第二十八頁，共49頁。第29頁/共48頁第二十九頁，共49頁。第30頁/共48頁第三十頁，共49頁。3.以離子通道(IonChannel)為靶點是一類跨膜糖蛋白，能在細胞膜上形成親水性孔道，以轉(zhuǎn)運帶電離子通道蛋白通常是由多個亞基構(gòu)成的復合體通過其開放或關閉，來控制膜內(nèi)外各種帶電離子的流向和流量，從而改變膜內(nèi)外電位差（門控作用），以實現(xiàn)其產(chǎn)生和傳導電信號的生理功能。第31頁/共48頁第三十一頁，共49頁。離子通道的特點具有離子選擇性：離子通道對被轉(zhuǎn)運離子的大小與電荷都有高度選擇性，而且轉(zhuǎn)運速率高，其速率是已知任何一種載體蛋白的最快速率的1000倍以上．離子通道是門控：離子通道的活性由通道開或關兩種構(gòu)象所調(diào)節(jié)，并通過通道開關應答于適當?shù)牡男盘枺鄶?shù)情況下離子通道呈關閉狀態(tài)，只有在膜電位變化，化學信號或壓力刺激后，才開啟形成跨膜的離子通道．第32頁/共48頁第三十二頁，共49頁。離子通道的類型按通道激活方式：電壓門控離子通道（voltagegatedchannel，VGC）化學門控離子通道（ligandgatedchannel，LGC）機械門控離子通道（mechanically-gatedchannel）按對離子選擇性：鈣通道鉀通道鈉通道氯通道第33頁/共48頁第三十三頁，共49頁。離子通道的類型第34頁/共48頁第三十四頁，共49頁。離子通道示意圖第35頁/共48頁第三十五頁，共49頁。離子通道（IonChannel)的生物學特性心肌、血管平滑肌、骨骼肌及神經(jīng)等細胞，都是通過電活動形式來實現(xiàn)其興奮性的發(fā)生和傳播許多化合物、金屬離子、動植物毒素等都可作用于離子通道，影響可興奮細胞膜上沖動的產(chǎn)生和傳導出現(xiàn)異常，就會產(chǎn)生許多疾病，尤其是心血管系統(tǒng)疾病成為藥物尤其是心血管藥物設計的靶標第36頁/共48頁第三十六頁，共49頁。這方面的研究近年來進展較快。如：

作用于Na+通道的藥物有奎尼丁、美西律、普羅帕酮等。作用于Ca2+通道的藥物有二氫吡啶類、苯烴胺類和硫氮雜卓類等，如硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平

作用于K+通道的藥物主要為K+-ATP酶的激活劑和拮抗劑，如治療II型糖尿病的甲苯磺丁脲、格列本脲為K+通道的拮抗劑；而尼可地爾和吡那地爾為K+通道的激活劑，主要用于高血壓、心絞痛的治療。

III類抗心律失常藥物多為K+通道拮抗劑，主要藥物有胺碘酮、索他洛爾等。

第37頁/共48頁第三十七頁，共49頁。抗血栓藥b-受體阻滯劑作用于血管平滑肌藥物和作用于交感神經(jīng)末梢藥物HMG-CoA還原酶抑制劑強心藥NO供體藥物ACE抑制劑鉀通道阻滯劑作用于a腎上腺素受體的藥物影響膽固醇和甘油三酯代謝藥物血管緊張素II受體拮抗劑鈉通道阻滯劑鈣通道阻滯劑心血管疾病

治療藥物氟桂利嗪Diltiazem維拉帕米硝苯地平嗎多明硝酸甘油地高辛米力農(nóng)匹莫苯煙酸非諾貝特氯貝丁脂塞氯匹定阿司匹林氯吡格雷普萘洛爾拉貝洛爾醋丁洛爾噻嗎洛爾奎尼丁美西律普魯卡因胺普羅帕酮酚妥拉明酚芐明特拉唑嗪可樂定胺碘酮多非利特卡托普利依那普利福辛普利纈沙坦厄貝沙坦纈沙坦氟伐他丁洛伐他丁阿托伐他汀肼屈嗪胍乙啶利血平第38頁/共48頁第三十八頁，共49頁。4.以核酸為靶點人們普遍認為腫瘤的癌變是由于基因突變導致基因表達失調(diào)和細胞無限增殖所引起的。因此，可將癌基因作為藥物設計的靶，利用反義技術(shù)(antisensetechnology)抑制癌細胞增殖。以已知的抗腫瘤藥物為先導，以DNA為靶點設計新的抗癌藥物也正在開展。

第39頁/共48頁第三十九頁，共49頁。反義技術(shù)(antisensetechnology)反義技術(shù)(antisensetechnology)是指用人工合成的或天然存在的寡核苷酸，以堿基互補方式抑制或封閉靶基因的表達，從而抑制細胞的增殖。第40頁/共48頁第四十頁，共49頁。

何謂“反義”靶是有“正義”的鏈反義核酸與靶結(jié)合，為了區(qū)分，把補充進的鏈定義為“反義”第41頁/共48頁第四十一頁，共49頁。

反義寡聚核苷酸

與mRNA特異性結(jié)合，阻斷翻譯過程第42頁/共48頁第四十二頁，共49頁。第43頁/共48頁第四十三頁，共49頁。

反義技術(shù)在腫瘤治療和病毒控制中顯示出了誘人的應用前景，但自身的穩(wěn)定性、給藥途徑及與非靶DNA或mRNA雜交而出現(xiàn)對機體毒副作用等問題尚未最終解決，故其研究尚處于試驗階段

第44頁/共48頁第四十四頁，共49頁。謝謝！第45頁/共48頁第四十五頁，共49頁。小測驗

先導化合物的概念藥物設計學的概念新藥研究的兩個階段現(xiàn)代藥物研究的三個關鍵技術(shù)受體的分類酶的分類第46頁/共48頁第四十六頁，共49頁。試卷格式A4打印紙第一行寫姓名、學