zol-adtbl3激素敏感性前列腺癌患者接受唑來(lái)膦酸治療能夠抑制骨密度的丟失和代謝

英國(guó)泌尿BJUInt.2007Jul;100(1):70-激素敏感性癌患者接受唑來(lái)膦酸治療能夠抑制骨密度的丟失和骨代ChristopherW.Ryan,DezhengHuo,KathrynBylow,LaurenceM.Demers,WalterM.Stadler,TaraO.HendersonandNicholasJ.Vogelzang目患者和方適合試驗(yàn)的患者包括癌以及接受雄激素去勢(shì)治療＜12月的患者。患者每3月通過(guò)靜骨堿性磷酸酶（BAP）3月測(cè)量一次。42位患者隨機(jī)分配。BMDBMD相對(duì)升高，4.2%7.1%NTXBAP明顯降低。骨轉(zhuǎn)NTXBAP水平高于非轉(zhuǎn)移患者。結(jié)3月接受唑來(lái)膦酸治療能夠維持接受雄激素去勢(shì)治療伴或不伴骨轉(zhuǎn)移患者的骨密度并抑關(guān)鍵背骨轉(zhuǎn)移的患者中，骨質(zhì)并發(fā)癥的性是顯著的[4]。臨床至今最強(qiáng)效的二膦酸鹽，能夠減少轉(zhuǎn)移抵抗性癌患者的骨相關(guān)事件[4]。ZA能夠增加接受雄激素去勢(shì)治療的無(wú)骨轉(zhuǎn)移癌患者的BMD[3，5]。（NTX（BAP，骨代謝標(biāo)記物水平的升高與轉(zhuǎn)移抵抗性癌患者的骨相關(guān)事件疾病的進(jìn)展以及明顯相關(guān)[7，8]。接受ZA治療的患者較高的骨代謝標(biāo)記物水平與臨床表現(xiàn)相關(guān)，我們總結(jié)了一項(xiàng)每3月給予ZA治療激素敏感性癌患者的隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研BMDADT1年，有或沒(méi)有骨ZA類似研究的特征[3，5]ZA維持或改善腰椎及髖骨BMD的能力，并確定ZA對(duì)尿液NTX以及BAP的影響?；颊吲c方合格的標(biāo)準(zhǔn)包括組織學(xué)診斷為且預(yù)期大于1年?；颊弑仨氄诮邮躄HRH類似物或切除術(shù)的ADT治療且接受ADT治療小于1年。安排開(kāi)始ADT治療的時(shí)間與試驗(yàn)開(kāi)始時(shí)間一致的患者也是合適的。所有患者均簽署的認(rèn)可的知情同意1.N平均723有無(wú)ADT切除 LHRH類似 ADT治療時(shí)間（月6- 切除 放射性治 骨放射性治 化 髖部/6232平均平均（SD）BMD，g/cm2，部位0.978（00.988（01.337（01.424（036912患者按照機(jī)會(huì)、雙盲的原則隨機(jī)接受ZA或安慰劑；按ADT治療時(shí)間（＜6或6-4mgZA150.9%無(wú)260mg的鈣元素量，每日四次。12個(gè)月的研究期間患者仍繼續(xù)ADT治療。研究開(kāi)始后4周需進(jìn)行99Tc全身骨顯像；研究期間患者每3月進(jìn)行體格檢查及相關(guān)醫(yī)學(xué)病史的獲取?；€水平以及1年內(nèi)每3月采能X線吸收測(cè)量法（DEXA；LunarProdigy光密度計(jì)，GE醫(yī)學(xué)系統(tǒng)，Madison,WI,測(cè)量腰椎及相鄰股骨的BMD精確誤差腰椎為1%，全髖為1%，股骨頸為1.5%。BAP及睪酮的血樣本以及NTX的尿樣本分別在基礎(chǔ)期以及每3月時(shí)并在中心實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行分析（內(nèi)分泌實(shí)驗(yàn)中心，PennStateMiltonS.HersheyMedicalCenter,Hershey,PA,。采用固相單克隆抗體酶聯(lián)免疫測(cè)定法（ImmunodiagnosticSystemsInc.FountainHills,AZ,）對(duì)BAP水平進(jìn)定，尿NTX水平采用競(jìng)爭(zhēng)性抑制ELISA法（WampoleLaboratories,Princeton,NJ,）進(jìn)定。兩者分析的批間分析精確度＜10%。睪酮水平應(yīng)用125I標(biāo)記的睪酮以固相放射免疫分析技術(shù)（DiagnosticProductsCorporation,LosAngeles,CA,）進(jìn)定。平均睪酮測(cè)定值為84ng/dl，批間分析變異系數(shù)為9%。1年末每組選擇樣本量為40位患者用于檢測(cè)ZA及安慰劑組之間BMD≥0.05g/cm2的平0.14g/cm20.91年末0.05g/cm2BMD差異的檢驗(yàn)效能為94％，1ZABMD變化率的差異。BMD的絕對(duì)變化以及非骨轉(zhuǎn)移患者基線NTX以及BAP濃度進(jìn)行比較，隨后的多元線性回歸分析對(duì)ADT持P＜0.05表明有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)從2000年1月至2002年12月，在芝加哥大學(xué)有42位患者入選并隨機(jī)分配骨轉(zhuǎn)移的影像特征；88%ADT治療＜6ADT治療方式是LHRH類似物。ZA40%50%（＜50ng/dL）兩治療組患者隨訪期間睪酮濃度明顯降低（P＜0.01，表1），且治療組之間沒(méi)有差50ng/dL指定藥物。ZA組中3位患者由于研究結(jié)束前導(dǎo)致治療的中斷，ZA組1位患者在第2BMD數(shù)據(jù)后（2），才進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。排除這些數(shù)據(jù)后，ZA（.00＜0.00BM（g/c2/平均變化差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。ZABMD4.27.1%1顯示36在第912月時(shí)有明顯差異（兩者均P＜0.05）。相比之下，ZA對(duì)腰椎的影響在3月時(shí)即明顯出現(xiàn)，并持續(xù)整個(gè)研究（P＜0.05）。2.12月后BMDN均數(shù)N均數(shù)股骨頸3691200000斜率（95%CI），g/cm2/%變化/年（95%09（-P0腰椎369121111斜率（95%CI），g/cm2/%變化/年（95%49（23--2.2（-4P0﹡8位股骨頸骨轉(zhuǎn)移患者；?5ZANTXBAP的基礎(chǔ)值相似（P=0.880.263）12NTX及BAPZA（P<0.001；32）ZA是否發(fā)揮效應(yīng)，我們?cè)陔S機(jī)效應(yīng)線性ZA（3）3.NTXBAP幾何均數(shù)（95生物標(biāo) 基礎(chǔ)水 NTX，nmolBCE/mmol1.ZABMD平均變化百分率（95%CI）。兩組所列測(cè)量方法相同，添加圖2.所有患者在：（A）尿NTX及（B）BAP指標(biāo)上與基礎(chǔ)值比較的幾何平均變化百分率（95%CI）圖3.有無(wú)骨轉(zhuǎn)移的患者在：（A）尿NTX及（B）BAP指標(biāo)上與基礎(chǔ)值比較的幾何平均變化百分率（95%CI）圖4.接受>0.5個(gè)月ADT治療的患者BAP及NTX的基礎(chǔ)濃度。結(jié)果以幾何均數(shù)（95%CI）表示。?所示為300nm骨膠原當(dāng)量/nmolCI。4.35N骨痛/0000﹡調(diào)整后，骨轉(zhuǎn)移患者NTX（2.9倍，P＝0.006）與BAP（2.8倍，P＝0.001）仍高于非骨轉(zhuǎn)移ADT0.5個(gè)月為界線以從去勢(shì)患者中區(qū)分激素敏感性患者。圖4顯示的是ADT＞0.5個(gè)月患者骨標(biāo)記物水平。調(diào)P＝0.002）BAP（3.1倍，P＜0.001）基礎(chǔ)值仍高于非骨轉(zhuǎn)移患者。治療組之間常見(jiàn)的副反應(yīng)類（表所有的副反應(yīng)為輕或中度除了安慰劑一位患者出現(xiàn)嚴(yán)重的副反應(yīng)。討我們發(fā)現(xiàn)激素敏感性癌患者每3個(gè)月接受ZA治療能夠?qū)谴x起抑制作用月的研究時(shí)間內(nèi)，與安慰劑相比，ZA能夠抑制NTX及BAP。ZA對(duì)主要療效指標(biāo)BMD幾DEXA的精確性[10]DEXA對(duì)這些部位進(jìn)行檢測(cè)，當(dāng)排除有骨轉(zhuǎn)移顯像患者的數(shù)據(jù)后，ZA的療效趨于明顯。排除這些受試者后進(jìn)行分析，盡管樣本量更小，但斜率的SEM卻減小了，表明除去這些患者數(shù)據(jù)的BMD在接受ZA治療的患者中，無(wú)論是否出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移，NTX及BAP的濃度較安慰劑組患者均較低。在接受ZA治療的激素抵抗性患者中，治療時(shí)NTX及BAP水平增高，同時(shí)骨骼系期1年每3周對(duì)這些患者進(jìn)行ZA治療的開(kāi)放性研究中也發(fā)現(xiàn)研究期間NTXBAP值顯著降低[11]。本研究表明，ZA定期注射（3月）NTXBAP水骨轉(zhuǎn)移患者的NTX及BAP水平明顯高于非骨轉(zhuǎn)移患者。雖然先前有相關(guān)的[13，而非腫瘤骨轉(zhuǎn)移所致[15]。本研究中，在調(diào)控睪酮水平及ADT時(shí)間后，骨轉(zhuǎn)移患者的兩種總的說(shuō)來(lái)，每3個(gè)月的ZA治療可有效防止接受ADT治療的癌患者骨質(zhì)的丟失1ShahinianVB,KuoYF,FreemanJL,GoodwinJS.Riskoffractureafterandrogendeprivationforprostatecancer.NEnglJMed2005;352:154–64SmithMR,McernFJ,ZietmanALetal.Pamidronatetopreventbonelossduringandrogen-deprivationtherapyforprostatecancer.NEnglJMed2001;345:SmithMR,EasthamJ,GleasonDM,ShashaD,TchekmedyianS,ZinnerN.Randomizedcontrolledtrialofzoledronicacidtopreventbonelossinmenreceivingandrogendeprivationtherapyfornonmetastaticprostatecancer.JUrol2003;169:2008–12SaadF,GleasonDM,MurrayRetal.randomized,placebo-controlledtrialzoledronicacidinpatientswithhormonerefractorymetastaticprostatecarcinoma.JNatlCancerInst2002;94:RyanCW,HuoD,DemersLM,BeerTM,LacernaLV.Zoledronicacidinitiatedduringthefirstyearofandrogendeprivationtherapyincreasesbonemineraldensityinpatientswithprostatecancer.JUrol2006;176:972–8BrownJE,ThomsonCS,EllisSP,GutcherSA,PurohitOP,ColemanRE.Boneresorptionpredictsforskeletalcomplicationsinmetastaticbonedisease.BrJCancer2003;89:2031–7BrownJE,CookRJ,MajorPetal.turnovermarkersaspredictorsofskeletalcomplicationsinprostatecancer,lungcancer,andothersolidtumors.JNatlCancerInst2005;97:59–69LaraPNJr,StadlerWM,LongmateJetal.ArandomizedphaseIItrialofthematrixmetalloproteinaseinhibitorBMS-275291inhormone-refractoryprostatecancerpatientswithbonemetastases.ClinCancerRes2006;12:ColemanRE,MajorP,LiptonAetal.Predictivevalueofboneresorptionandformationmarkersincancerpatientswithbonemetastasesreceivingthebisphosphonatezoledronicacid.JClinOncol2005;23:4925–35ChangCH,TsaiCS,JimYF,WuHC,LinCC,KaoA.Lumbarbonemineraldensityinprostatecancerpatientswithbonemetastases.EndocrRes2003;29:177–82PolascikTJ,GivenRW,MetzgerCetOpen-labeltrialevaluatingthesafetyandefficacyofzoledronicacidinpreventingbonelossinpatientswithhormonesensitiveprostatecancerandbonemetastases.Urology2005;66:BamiasA,KastritisE,BamiaCetal.Osteonecrosisofthejawincanceraftertreatmentwithbisphosphonates:incidenceandriskfactors.JClin2005;23:MaedaH,KoizumiM,YoshimuraK,YamauchiT,KawaiT,OgataE.Correlationbetweenbonemetabolicmarkersandbonescaninprostaticcancer.JUrol1997;157:539–43GarneroP,BuchsN,ZekriJ,RizzoliColemanRE,