第24章抗心絞痛藥

抗心絞痛藥Antiangiticdrugs概述心絞痛anginapectoris是冠狀動脈供血不足引起的心肌急劇的、短暫的缺血與缺氧綜合征。典型表現(xiàn)為陣發(fā)性胸骨后壓榨性疼痛，并常放射至左上肢。心肌暫時缺血缺氧，代謝產(chǎn)物（乳酸、丙酮酸、組胺、K+等）聚積心肌組織，刺激致痛。持續(xù)發(fā)作→→急性心肌梗死穩(wěn)定型

1．

勞累性心絞痛初發(fā)型

(勞累、情緒)

惡化型臥位型（休息、熟睡）

2．

自發(fā)性心絞痛變異型（冠脈痙攣）中間綜合征梗死后型

3．

混合性心絞痛

(不穩(wěn)定性心絞痛)

WHO“缺血性心臟病的命名及診斷標(biāo)準(zhǔn)勞累性心絞痛：心肌耗氧量增加誘發(fā)，休息或舌下含服硝酸甘油可緩解。自發(fā)性心絞痛：多發(fā)于安靜狀態(tài)，發(fā)作癥狀重，持續(xù)T長，硝酸甘油不易緩解?；旌闲停号c心肌耗氧無關(guān)WHO“缺血性心臟病的命名及診斷標(biāo)準(zhǔn)心臟冠脈解剖特征：⑴冠脈灌注在心舒張期，冠狀竇口開在主動脈瓣的后部。⑵冠脈分輸送血管、阻力血管，呈單枝楔狀供應(yīng)心肌。左、右冠脈存在側(cè)支循環(huán)，但建立起來較慢。⑶冠脈在心臟的走向是由心外膜移行然后垂直穿插心肌間隙供應(yīng)心內(nèi)膜，心舒張期壓力小，流速增加。心肌氧供特點：⑴正常心肌攝取血液氧含量已達(dá)65~75%，增加氧供只能以增加冠脈血流量才能滿足心肌作功的氧需求。⑵而冠脈循環(huán)有較大儲備能力，冠脈痙攣或冠脈狹窄降低了冠脈的儲備能力，導(dǎo)致心絞痛。(3)冠脈的壁粥樣硬化、PLT聚集、血栓形成是誘發(fā)不穩(wěn)定心絞痛的重要因素，現(xiàn)臨床抗血栓形成的藥物都有助于緩和心絞痛癥狀，而且可降低心肌梗死的發(fā)生率，降低病死率心絞痛的病理生理基礎(chǔ)心絞痛的主要病生基礎(chǔ)是心肌組織的氧的供需失衡，任何增加心肌氧的需求，或冠脈狹窄、痙攣等致心肌供血供氧減少的因素都可成為心絞痛的誘因。心肌供氧心肌耗氧心室壁張力心肌耗氧心肌的氧耗心率心收縮力動靜脈氧分壓差左室內(nèi)壓心肌供氧心肌組織血流分布狀態(tài)冠脈血流冠脈口徑舒張期T主A壓冠脈灌注壓心室容積側(cè)支循環(huán)缺血性心臟病供O2↓+需O2↑→

O2的供需失衡 →心絞痛或心肌梗死

供O2↓/

需O2↑1．冠狀動脈粥樣硬化,95%心力↑2．冠狀動脈痙攣心率↑3．冠狀動脈血栓形成運動、情緒改變心絞痛

藥物治療心絞痛的目的：

1．控制癥狀，↓心肌損害

2．預(yù)防發(fā)作抗心絞痛藥作用機(jī)制Mechanismofantianginaldrugs

增加心肌供O2（有限）舒張冠脈，解除冠脈痙攣或促進(jìn)側(cè)支循環(huán)的形成?！那昂筘?fù)荷→↓心室舒張末期壓力→心內(nèi)膜下區(qū)血流↑↓心率→↑冠狀動脈血流灌注時間抗PLT聚集，抑制血栓形成，加速血流2.減少心肌耗氧★★★

擴(kuò)張血管,減輕心臟負(fù)荷–小靜脈擴(kuò)張—心臟前負(fù)荷↓—心室壁張力↓–

小動脈擴(kuò)張—外周阻力↓

—心臟后負(fù)荷↓抑制心肌收縮力,減慢心率Mechanismofantianginaldrugs3.改善心肌代謝

降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，保護(hù)線粒體功能，降低非酯化脂肪酸，促進(jìn)脂代謝轉(zhuǎn)化為糖代謝，糾正心肌代謝紊亂。

Mechanismofantianginaldrugs抗心絞痛藥物分類

Classificationsofantianginaldrugs（一）硝酸酯及亞硝酸酯類

硝酸甘油、硝酸異山梨酯等。（二）受體阻斷藥

普萘洛爾、阿替洛爾、美托洛爾等。

（三）鈣拮抗藥

維拉帕米、地爾硫卓、硝苯地平等。硝酸甘油

(Nitroglycerin)一、體內(nèi)過程：1.

口服有明顯的首過效應(yīng),其生物利用度僅8%∴不宜口服給藥；2.

舌下含服起效快(1-2min)，但持續(xù)短(30min),常作急救用,靜脈注射及皮膚貼劑應(yīng)用，吸收好。3.在肝臟代謝后活性降低，經(jīng)腎排泄。

◆硝酸酯和亞硝酸類Actions:

直接松弛各種平滑肌，松弛血管平滑肌最顯著，所松弛的節(jié)段與劑量有關(guān)劑量（μg/kgmin-1）舒張（血管）0.5V與大的冠A5.0外周血管20.0心肌阻力血管低劑量則顯著抑制血小板的聚集

松弛血管機(jī)制Nitroglycerin↓SHNO或SNO（亞硝巰基）↓+鳥苷酸環(huán)化酶↓+抑血小板

Ca2+內(nèi)流↓Ca2+外流↑

激活蛋白激酶

血管平滑肌胞內(nèi)Ca2+↓血管舒張

CGMP↑最小有效量回心血量↓→前負(fù)荷↓即可明顯擴(kuò)張靜脈心腔容積↓→室內(nèi)壓↓耗O2↓（較大的靜脈）室壁張力↓→射血時間↓抗心絞痛機(jī)制：1．?dāng)U張血管，↓心肌耗O2：稍大劑量

室內(nèi)壓↓顯著擴(kuò)張動脈→→射血阻力↓耗O2↓（較大的動脈）室壁張力↓2．增加缺血區(qū)心肌供血（1）

舒張冠A，增加缺血區(qū)血液灌注

選擇性舒張較大的心外膜血管、輸送血管、側(cè)支血管→利于血液流入狹窄遠(yuǎn)心端;(阻力血管作用弱）→利于血經(jīng)側(cè)枝分流向缺血區(qū);缺血區(qū)阻力血管（缺氧、代謝產(chǎn)物堆積）已舒張→增加缺血區(qū)血液灌注

心肌局部缺血時主動脈

BA輸送血管阻力血管缺血區(qū)非缺血區(qū)

給硝酸甘油后BA（2）降低左室充盈壓，使冠脈血流重新分配擴(kuò)張靜脈→↓心前負(fù)荷→↓室內(nèi)壓擴(kuò)張動脈→↓心室壁張力（利于血從心外膜下區(qū)流向心內(nèi)膜下區(qū)）內(nèi)膜下血流↑

3.保護(hù)缺血的心肌細(xì)胞減輕缺血損傷

釋放NO，促進(jìn)內(nèi)源性PGI2、降鈣素基因相關(guān)肽等的生成和釋放→直接保護(hù)心肌細(xì)胞注意：血管舒張→BP↓→反射性興奮心臟→心力↑、心率↑→耗O2↑→部份抵消其有益作用.臨床應(yīng)用Clinicaluses

1．各型心絞痛：速效、高效、方便、經(jīng)濟(jì)、能迅速控制發(fā)作，增加運動耐量，改善缺血心電圖，↓運動時心律失常的發(fā)生.一般舌下含0.3～0.6mg或噴霧劑每次0.4mg，必要時５min再給一次.預(yù)防：貼膜片劑或其他長效硝酸酯類與β受體阻斷藥合用可提高療效2.急性心肌梗塞：↓心肌損傷，縮小梗塞范圍

急性心肌梗塞者需靜脈給藥：

(1)降低心肌耗氧量

(2)

增加缺血區(qū)供血

(3)抑制血小板聚積和粘附

(4)乳頭肌功能失調(diào)者

3.慢性心衰

降低心臟前后負(fù)荷

4.控制血壓

5.其他舒張支氣管，改善肺通氣等局部全身面、頸皮膚潮紅BP↓→反射性心悸誘發(fā)心絞痛頭暈、搏動性頭痛顱內(nèi)壓↑體位性BP↓→暈厥眼內(nèi)壓↑（？）不良反應(yīng)Adversereactions超大劑量可致高鐵血紅蛋白血癥連續(xù)用藥(2-3W)可出現(xiàn)耐受性，可能與巰基消耗有關(guān)。停藥或補充含巰基的藥物，如卡托普利，甲硫氨酸等可阻止耐受性。硝酸異山梨醇酯（消心痛）（IsosorbideDinitrate）特點：起效較慢，較弱，較持久

5-單硝酸異山梨醇酯（Isosorbide-5-mononitrate）療效與硝酸異山梨醇酯相似◆

β-receptorblockers普萘洛爾

(Propranolol)Actions降低心肌耗氧量：通過阻滯β受體，減慢心率，減弱收縮力，減少心肌耗氧量。但對心臟抑制作用使心室容積增大.對心率減慢、舒張期延長和收縮力減弱明顯的療效最好改善心肌代謝：改善缺血區(qū)對葡萄糖的攝取，保護(hù)線粒體的結(jié)構(gòu)和功能，維持ATP和能量供應(yīng)；促進(jìn)氧和血紅蛋白的分離而增加組織供氧。改善缺血區(qū)心肌供血：HR減慢，舒張期延長，同時心肌耗氧量降低，使非缺血區(qū)阻力增大，迫使血液流向非缺血區(qū)。Clinicaluses

主要用于穩(wěn)定和不穩(wěn)定性心絞痛的治療，但禁用于變異性心絞痛。

硝酸甘油和β受體阻斷藥合用抗心絞痛更好。硝酸甘油和β受體阻斷藥

合用抗心絞痛1.抗心絞痛作用協(xié)同（降低心肌耗氧）2.互相彌補不足

心率心肌收縮力心室容積射血T

Nitroglycerin

↑↑↓↓

Propranolol

↓↓↑↑3.降低血壓作用相加，應(yīng)予注意！

◆

CalciumchannelblockersDrugsoftenusedinclinical

Nifedipine,

硝苯地平（心痛定）

Verapamil,

維拉帕米（異搏定）

Diltiazem地爾硫卓抗心絞痛作用

Antianginalactions

阻斷L型電壓依賴性鈣通道引起下述效應(yīng)：舒張外周阻力血管→↓心臟后負(fù)荷→↓心室壁張力與心室射血時間↓。硝苯吡啶作用最強(qiáng)抑制心臟收縮性、↓心率→心肌耗O2，硝苯地平無此作用舒張冠狀動脈→↑心肌供O2Clinicaluses1．抗心絞痛：對各型心絞痛有效，對變異型心絞痛療效尤佳（首選）2．急性心肌梗塞：選用Diltiazem，可縮小梗塞范圍，↓死亡率Cautions：Nifedipine可致反射性心臟興奮，治療心絞痛時，應(yīng)與β-受體阻斷藥合用Summaryβ-receptorblockersCalciumchannelblockers擴(kuò)張全身血管阻斷β受體阻斷鈣通道回心血量↓回心血量↑回心血量↑心室壁張力↓心室壁張力↑心室壁張力↑擴(kuò)張冠脈冠狀阻力↑擴(kuò)張冠脈心率↑心率↓心率↓心肌耗氧量↓心肌耗氧量↓心肌耗氧量↓Nitroglycerin思考題

簡答題

簡述普萘洛爾與硝酸酯類聯(lián)合應(yīng)用治療心絞痛的作用基礎(chǔ)。

關(guān)于硝酸甘油的敘述哪項是不正確的()A．?dāng)U張動脈血管，降低心臟后負(fù)荷B．?dāng)U張靜脈血管，降低心臟前負(fù)荷C．加快心率，增加心肌收縮力D．降低室壁張力及耗氧量E．減慢心率，減弱心肌收縮力變異型心絞痛患者不宜應(yīng)用()A．硝酸甘油B