第四講制劑處方工藝資料要求解讀

第四講制劑處方工藝資料要求解讀演示文稿第一頁(yè)，共三十七頁(yè)。（優(yōu)選）第四講制劑處方工藝資料要求解讀第二頁(yè)，共三十七頁(yè)。前言

檢驗(yàn)控制質(zhì)量（強(qiáng)調(diào)對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的審評(píng)）

生產(chǎn)控制質(zhì)量（重視質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)也重視工藝）

設(shè)計(jì)控制質(zhì)量（對(duì)產(chǎn)品和生產(chǎn)工藝有更全面的了解，拓展監(jiān)管的靈活程度）ICHQ6、Q8、Q9、Q10第三頁(yè)，共三十七頁(yè)。前言“CTD格式申報(bào)資料撰寫要求”—確立和鞏固了系統(tǒng)的藥品質(zhì)量控制理念

藥品質(zhì)量控制體系原輔料控制包材控制生產(chǎn)過(guò)程控制終產(chǎn)品控制工藝參數(shù)環(huán)境控制過(guò)程檢測(cè)中間體控制第四頁(yè)，共三十七頁(yè)。模塊1通用技術(shù)文件目錄2.1通用技術(shù)文件引言2.2質(zhì)量非臨床臨床報(bào)告綜述報(bào)告2.4

2.52.3非臨床臨床綜述綜述2.62.7模塊3模塊4模塊5質(zhì)量非臨床臨床研究報(bào)告研究報(bào)告ICHCTD(通用技術(shù)文檔)的組織結(jié)構(gòu)圖示

地區(qū)管理資料1.1（非通用文件）模塊2

通用文件CTD格式申報(bào)資料（制劑）組成與分析第五頁(yè)，共三十七頁(yè)。ICH通用技術(shù)文件CTD格式模塊1：行政管理和處方信息模塊2：通用技術(shù)文件概述2.3模塊3：質(zhì)量研究報(bào)告模塊4：非臨床研究報(bào)告模塊5：臨床研究報(bào)告《藥品注冊(cè)管理辦法》附件二申報(bào)資料項(xiàng)目綜述資料藥學(xué)研究資料8.制劑處方及工藝的研究資料集文獻(xiàn)資料13.原料藥、輔料的來(lái)源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告書15.直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)藥理毒理研究資料臨床試驗(yàn)資料CTD格式申報(bào)資料（制劑）組成與分析第六頁(yè)，共三十七頁(yè)。

3.2.P.1劑型及產(chǎn)品組成3.2.P.2產(chǎn)品開發(fā)3.2.P.2.1處方組成3.2.P.2.1.1原料藥3.2.P.2.1.2輔料

3.2.P.2.2制劑3.2.P.2.2.1處方開發(fā)過(guò)程

3.2.P.2.2.1制劑相關(guān)特性3.2.P.2.3生產(chǎn)工藝的開發(fā)3.2.P.2.4包裝材料/容器3.2.P.2.5相容性CTD格式申報(bào)資料（制劑）組成與分析第七頁(yè)，共三十七頁(yè)。3.2.P.3生產(chǎn)3.2.P.3.1生產(chǎn)商3.2.P.3.2批處方3.2.P.3.3生產(chǎn)工藝和工藝控制

（1）工藝流程圖

（2）工藝描述

（3）主要的生產(chǎn)設(shè)備

（4）擬定的大生產(chǎn)規(guī)模3.2.P.3.4關(guān)鍵步驟和中間體的控制3.2.P.3.5工藝驗(yàn)證的評(píng)價(jià)3.2.P.4原輔料的控制CTD格式申報(bào)資料（制劑）組成與分析第八頁(yè)，共三十七頁(yè)。與按附件二整理申報(bào)資料相比：

格式不同，技術(shù)要求一致

申報(bào)資料更體現(xiàn)研究邏輯性

研究脈絡(luò)更清晰

CTD格式申報(bào)資料（制劑）組成與分析研究過(guò)程研究結(jié)果CTD體現(xiàn)研究過(guò)程不同研究階段批次樣品的質(zhì)量對(duì)比附件二研究信息羅列容易忽視不同研究階段樣品的比較第九頁(yè)，共三十七頁(yè)。

更加強(qiáng)調(diào)質(zhì)量控制體系

通過(guò)處方和生產(chǎn)工藝開發(fā)，對(duì)產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量特性進(jìn)行研究與確認(rèn)，對(duì)關(guān)鍵工藝環(huán)節(jié)進(jìn)行研究，建立關(guān)鍵工藝參數(shù)控制

大生產(chǎn)條件下，工藝是否能夠穩(wěn)定、持續(xù)生產(chǎn)出質(zhì)量符合要求的藥品

通過(guò)藥品研究質(zhì)量控制體系

證明建立系統(tǒng)、有效的藥品生產(chǎn)質(zhì)量控制體系

CTD格式申報(bào)資料（制劑）組成與分析3.2.P.2產(chǎn)品開發(fā)3.2.P.3生產(chǎn)3.2.P.4原輔料的控制第十頁(yè)，共三十七頁(yè)。3.2.P.1劑型及產(chǎn)品組成3.2.P.2產(chǎn)品開發(fā)3.2.P.2.1處方組成3.2.P.2.1.1原料藥3.2.P.2.1.2輔料3.2.P.2.2制劑3.2.P.2.2.1處方開發(fā)過(guò)程3.2.P.2.2.2制劑相關(guān)特性3.2.P.2.3生產(chǎn)工藝的開發(fā)3.2.P.2.4包裝材料/容器3.2.P.2.5相容性CTD格式制劑處方工藝資料撰寫要求解讀第十一頁(yè)，共三十七頁(yè)。

說(shuō)明具體劑型，以表格的方式列出單位計(jì)量產(chǎn)品的處方組成（含處方中用到的但最終需去除的溶劑）

如有過(guò)量加入的情況需給予合理說(shuō)明附帶專用溶劑處方參照以上表格方式列出。

說(shuō)明產(chǎn)品所使用的包裝材料及容器。3.2.P.1劑型及產(chǎn)品組成成分用量過(guò)量加入作用執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)工藝中使用并最終去除的溶劑第十二頁(yè)，共三十七頁(yè)。

應(yīng)包含為了確定劑型、處方、生產(chǎn)工藝、直接接觸藥品的包裝容器而開展的研究工作。

應(yīng)確定并描述可影響批次可重復(fù)性、產(chǎn)品性能和藥品質(zhì)量的處方和工藝特性（關(guān)鍵工藝、關(guān)鍵參數(shù)）。

特定研究或已發(fā)表文獻(xiàn)的支持性數(shù)據(jù)和結(jié)果可列入此章節(jié)內(nèi)或附于此章節(jié)。其他支持性數(shù)據(jù)可參考申報(bào)材料相關(guān)非臨床或臨床章節(jié)。3.2.P.2產(chǎn)品開發(fā)3.2.P.2.1處方組成3.2.P.2.2制劑3.2.P.2.3生產(chǎn)工藝的開發(fā)3.2.P.2.4包裝材料/容器3.2.P.2.5相容性第十三頁(yè)，共三十七頁(yè)。3.2.P.2.1.1原料藥

說(shuō)明原料和輔料的相容性--根據(jù)藥物性質(zhì)、擬考察的制備工藝，選擇可靠的分析方法，有針對(duì)性進(jìn)行研究。相容性

仿制：

新藥：原料藥分別與每種輔料混合

物理不相容性：顯微鏡，熱分析，光譜法化學(xué)不相容性：pH值，HPLC，GC法

制劑性能相關(guān)性：---劑型、處方---工藝可行性對(duì)濕不穩(wěn)定，干法制粒---分析方法3.2.P.2產(chǎn)品開發(fā)第十四頁(yè)，共三十七頁(yè)。3.2.P.2.1處方組成3.2.P.2.1.1原料藥

分析與生產(chǎn)及制劑性能相關(guān)的關(guān)鍵理化特性--晶型--溶解性不同pH、溶劑；生物藥劑學(xué)分類（BCS）--粒度分布粒度與制劑工藝/溶出或釋放行為/生物利用度，進(jìn)行批匯總分析--吸濕性3.2.P.2產(chǎn)品開發(fā)第十五頁(yè)，共三十七頁(yè)。3.2.P.2.1處方組成3.2.P.2.1.2輔料說(shuō)明輔料種類和用量選擇的依據(jù)，分析輔料用量是否在常規(guī)用量范圍內(nèi)，是否適合所用給藥途徑

輔料選擇：

√符合藥用要求，注射劑輔料應(yīng)符合注射要求

√主藥與輔料、輔料間不發(fā)生不良相互作用

√根據(jù)制劑需要選擇必要的輔料

結(jié)合輔料在處方中的作用分析輔料的哪些性質(zhì)會(huì)影響制劑特性3.2.P.2產(chǎn)品開發(fā)第十六頁(yè)，共三十七頁(yè)。3.2.P.2.2制劑研究3.2.P.2.2.1處方開發(fā)過(guò)程

參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，提供處方研究開發(fā)過(guò)程和確定依據(jù)：

文獻(xiàn)信息（如對(duì)照藥品的處方信息）

研究信息（包括處方設(shè)計(jì)，處方篩選和優(yōu)化、處方確定等研究?jī)?nèi)容）

與對(duì)照品的質(zhì)量特性對(duì)比研究結(jié)果

重點(diǎn)：小試-中試-放大階段處方的主要變更、原因以及支持變化的驗(yàn)證研究。3.2.P.2產(chǎn)品開發(fā)第十七頁(yè)，共三十七頁(yè)。3.2.P.2.2制劑研究

3.2.P.2.2.1處方開發(fā)過(guò)程如果存在過(guò)量投料，應(yīng)說(shuō)明并分析必要性和合理性

原料和輔料

原則：慎重，盡量?jī)?yōu)化處方、工藝、設(shè)備、驗(yàn)證。

提供信息：

超過(guò)的量；

過(guò)量的理由（補(bǔ)償生產(chǎn)損失）；

對(duì)超過(guò)量的合理解釋。3.2.P.2產(chǎn)品開發(fā)第十八頁(yè)，共三十七頁(yè)。3.2.P.2.2制劑研究

3.2.P.2.2.1處方開發(fā)過(guò)程關(guān)注—處方設(shè)計(jì)思路及預(yù)期達(dá)到目標(biāo)--處方篩選、優(yōu)化及處方確定，與對(duì)照品進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比研究

√

基于前期對(duì)藥物/輔料參考有針對(duì)性設(shè)計(jì)，系統(tǒng)設(shè)計(jì)各種處方進(jìn)行篩選研究

√制劑基本性能評(píng)價(jià)/穩(wěn)定性評(píng)價(jià)---考察指標(biāo)：影響質(zhì)量和穩(wěn)定性的關(guān)鍵項(xiàng)目，關(guān)注制劑的個(gè)性化指標(biāo)考察

√確定的影響制劑質(zhì)量的關(guān)鍵因素。3.2.P.2產(chǎn)品開發(fā)第十九頁(yè)，共三十七頁(yè)。3.2.P.2.2制劑研究

3.2.P.2.2.1處方開發(fā)過(guò)程關(guān)注—說(shuō)明小試、中試放大/處方轉(zhuǎn)移等研發(fā)階段處方變化情況，重點(diǎn)討論臨床試驗(yàn)用處方和中處方之間的差異，進(jìn)行支持變化的驗(yàn)證研究。

關(guān)注對(duì)于生產(chǎn)中存在過(guò)量投料的，需說(shuō)明其合理性和必要性，并提供支持性資料。

一般需經(jīng)過(guò)重復(fù)批次驗(yàn)證。3.2.P.2產(chǎn)品開發(fā)第二十頁(yè)，共三十七頁(yè)。3.2.P.2.2制劑研究

3.2.P.2.2.2制劑相關(guān)特性

--與制劑性能相關(guān)的理化性質(zhì)，如溶出度/釋放度，有關(guān)物質(zhì)、粒徑分布、晶型等--提供與對(duì)照品質(zhì)量研究特性對(duì)比研究結(jié)果

有關(guān)物質(zhì)

溶出行為不同溶出條件下比較—f2相似因子

樣品--臨床試驗(yàn)樣品--穩(wěn)定性試驗(yàn)中試樣品3.2.P.2產(chǎn)品開發(fā)第二十一頁(yè)，共三十七頁(yè)。3.2.P.2.3生產(chǎn)工藝的開發(fā)

簡(jiǎn)述生產(chǎn)工藝的選擇和優(yōu)化過(guò)程

工藝研究的主要變更（包括批量、設(shè)備、工藝參數(shù)等得變化）及相關(guān)的支持性驗(yàn)證研究。

匯總研發(fā)過(guò)程中代表性批次（應(yīng)包括但不限于臨床研究批、中試放大批、生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查批、工藝驗(yàn)證批等）的樣品情況，包括：批號(hào)、生產(chǎn)時(shí)間及地點(diǎn)、批規(guī)模、用途、分析結(jié)果

該部分研究工作應(yīng)支持生產(chǎn)3.2.P.2產(chǎn)品開發(fā)第二十二頁(yè)，共三十七頁(yè)。3.2.P.2.3生產(chǎn)工藝的開發(fā)

中試放大批中試車間模擬工業(yè)化生產(chǎn)批量至少為工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模十分之一，可用于穩(wěn)定性和臨床研究

臨床研究批

工藝驗(yàn)證批考察工藝大生產(chǎn)重現(xiàn)性與可行性，在生產(chǎn)線上進(jìn)行的工藝研究批次，可用于穩(wěn)定性研究。

生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查批

研發(fā)不同階段批次的稱呼3.2.P.2產(chǎn)品開發(fā)第二十三頁(yè)，共三十七頁(yè)。3.2.P.2.3生產(chǎn)工藝的開發(fā)

生產(chǎn)工藝的選擇與優(yōu)化

說(shuō)明中描述的生產(chǎn)過(guò)程的選擇和優(yōu)化，特別是生產(chǎn)過(guò)程的關(guān)鍵方面

結(jié)合劑型特點(diǎn)、藥物及輔料的理化性質(zhì)、擬達(dá)到的質(zhì)量指標(biāo)設(shè)計(jì)和選擇工藝

遇濕、熱不穩(wěn)定，工藝應(yīng)避免水分、熱的影響

制劑工藝設(shè)計(jì)和選擇應(yīng)充分考慮工業(yè)化放大生產(chǎn)的可行性

注意考察工藝各環(huán)節(jié)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，確定制備工藝關(guān)鍵環(huán)節(jié)，建立相應(yīng)質(zhì)控參數(shù)3.2.P.2產(chǎn)品開發(fā)第二十四頁(yè)，共三十七頁(yè)。3.2.P.2.3生產(chǎn)工藝的開發(fā)

匯總研發(fā)過(guò)程中代表性批次3.2.P.2產(chǎn)品開發(fā)批號(hào)生產(chǎn)日期生產(chǎn)地點(diǎn)規(guī)模收率樣品用途樣品質(zhì)量含量雜質(zhì)其他指標(biāo)臨床研究批第二十五頁(yè)，共三十七頁(yè)。3.2.P.2.4包裝材料/容器

包裝類型、來(lái)源及相關(guān)證明文件，提供包材的檢驗(yàn)報(bào)告（包材生產(chǎn)商）

【包材類型】復(fù)合膜袋包裝，組成為：聚酯/鋁/聚乙烯復(fù)合膜袋【配件】所有使用的直接接觸藥品的包材配件。如：塑料輸液容器用組合蓋、塑料輸液容器用接口等。3.2.P.2產(chǎn)品開發(fā)項(xiàng)目包裝容器配件包材類型寫明結(jié)構(gòu)材料/規(guī)格包材生產(chǎn)商包材注冊(cè)證號(hào)包材注冊(cè)證有效期包材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)編號(hào)第二十六頁(yè)，共三十七頁(yè)。3.2.P.2.4包裝材料/容器

概述包材的選擇依據(jù)

所選用包材進(jìn)行的支持性研究

美國(guó)：聯(lián)邦食品藥品和化妝品法

歐盟：直接接觸塑料包裝材料的指導(dǎo)原則3.2.P.2產(chǎn)品開發(fā)如果藥品的包裝容器全部或部分有可能導(dǎo)致內(nèi)容物危害健康的有毒或有害物質(zhì)構(gòu)成，該藥品將被視為摻假...第二十七頁(yè)，共三十七頁(yè)。3.2.P.2.4包裝材料/容器

3.2.P.2產(chǎn)品開發(fā)對(duì)給藥途徑的關(guān)注包材系統(tǒng)與制劑發(fā)生相互作用的可能性高中低最高吸入氣霧劑及溶液劑；注射劑及注射用混懸劑滅菌粉針劑及注射用粉針劑；吸入粉劑高眼用溶液及混懸液；透皮膏劑及貼劑型；鼻吸入氣霧劑及噴劑低局部用溶液及混懸劑；局部及舌下用氣霧劑；口服溶液劑及混懸劑局部用粉針劑；口服粉劑口服片劑及口服膠囊人用藥物和生物制劑的包裝容器系統(tǒng).FDA（1999）第二十八頁(yè)，共三十七頁(yè)。3.2.P.2.4包裝材料/容器

提取試驗(yàn)

可提取物多種提取介質(zhì)、提取條件從塑料或系統(tǒng)中提取的物質(zhì)。多為苛刻條件。

材料特性/估計(jì)對(duì)產(chǎn)品的影響

相互作用試驗(yàn)

√

遷移實(shí)驗(yàn)可浸出物在預(yù)期應(yīng)用過(guò)程中與塑料材料或系統(tǒng)的相互作用而存在于最終藥物制劑中的物質(zhì)。產(chǎn)品特性/實(shí)際對(duì)產(chǎn)品的影響

√吸附試驗(yàn)滴眼液防腐劑

3.2.P.2產(chǎn)品開發(fā)可提取物可浸出物第二十九頁(yè)，共三十七頁(yè)。3.2.P.2.4包裝材料/容器

安全性評(píng)估組成化學(xué)評(píng)估

生物學(xué)評(píng)估

毒理學(xué)評(píng)估

安全性評(píng)估復(fù)雜性取決于

給藥途徑

相互作用的“可能性”

相互作用的“強(qiáng)度”

預(yù)期劑量

目標(biāo)患者群的敏感性3.2.P.2.5相容性

制劑和附帶溶劑或者給藥裝置相容性的研究資料

3.2.P.2產(chǎn)品開發(fā)第三十頁(yè)，共三十七頁(yè)。

3.2.P.3生產(chǎn)3.2.P.3.1生產(chǎn)商3.2.P.3.2批處方3.2.P.3.3生產(chǎn)工藝和工藝控制

（1）工藝流程圖

（2）工藝描述

（3）主要的生產(chǎn)設(shè)備

（4）擬定的大生產(chǎn)規(guī)模3.2.P.3.4關(guān)鍵步驟和中間體的控制3.2.P.4原輔料的控制CTD格式制劑處方工藝資料撰寫要求解讀第三十一頁(yè)，共三十七頁(yè)。3.2.P.3.1生產(chǎn)商

生產(chǎn)商的名稱（全稱）、地址、電話、傳真以及生產(chǎn)場(chǎng)所的地址、電話、傳真等。3.2.P.3.2批處方

列出生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品的批處方組成3.2.P.3生產(chǎn)成分用量過(guò)量加入作用執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)工藝中使用到并最終去除的溶劑第三十二頁(yè)，共三十七頁(yè)。3.2.P.3.3生產(chǎn)工藝和工藝控制

（1）工藝流程圖以單元操作為依據(jù)，提供完整、直觀、簡(jiǎn)潔的工藝流程圖，其中應(yīng)涵蓋工藝步驟，各物料的介入順序，指出關(guān)鍵步驟以及進(jìn)行中間體檢測(cè)的環(huán)節(jié)。

（2）工藝描述以注冊(cè)批為代表，按單元操作過(guò)程描述工藝（包括包裝步驟），以明確操作流程、工藝參數(shù)和范圍。在描述個(gè)單元操作時(shí)，應(yīng)結(jié)合不同劑型的特點(diǎn)關(guān)注個(gè)關(guān)鍵步驟與參數(shù)。3.2.P.3生產(chǎn)第三十三頁(yè)，共三十七頁(yè)。

大容量注射液

--原輔料預(yù)處理，包裝清洗、滅菌等；--原輔料投料量（投料比），配液方式、溫度/時(shí)間，各環(huán)節(jié)溶液的pH值范圍；--活性炭處理、用量，吸附時(shí)濃度、溫度、攪拌或混合方式、速度和時(shí)間；--濾材種類和孔徑、過(guò)濾方式、濾液溫度與流速；--滅菌溫度、滅菌時(shí)間和目標(biāo)F0值--中間體質(zhì)控檢測(cè)項(xiàng)目及限度，藥液允許放置時(shí)間3.2.P.3生產(chǎn)第三十四頁(yè)，共三十七頁(yè)。3.2.P.3.3生產(chǎn)