抗感染藥物引起的血液系統(tǒng)損害及防治

抗感染藥物引起的

血液系統(tǒng)損害及防治抗感染藥的不良反應(yīng)在各類藥物不良反應(yīng)中占很大比例據(jù)有關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，在80余萬起臨床藥物不良反應(yīng)/事件中，抗感染藥相關(guān)的事件占50％國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心發(fā)布的27期《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》中有11期涉及抗生素、抗病毒藥引起血液系統(tǒng)不良反應(yīng)。左氧氟沙星、加替沙星、環(huán)丙沙星頭孢拉定、頭孢哌酮鈉/舒巴坦克林霉素利巴韋林（溶貧）藥物性溶血性貧血

藥物性白細(xì)胞減少和粒細(xì)胞缺乏

藥物性血小板減少

凝血異常

造血功能衰竭

藥物性溶血性貧血

免疫機(jī)制（主要）非免疫機(jī)制免疫復(fù)合物機(jī)制藥物作為抗原誘導(dǎo)抗體產(chǎn)生藥物和RBC作為抗原誘導(dǎo)抗體產(chǎn)生G6PD缺乏直接損傷RBC膜免疫復(fù)合物機(jī)制藥物或代謝產(chǎn)物血漿蛋白+

通常是IgM結(jié)合再次用藥激活補(bǔ)體

溶血

奎寧異煙肼利福平

血管內(nèi)溶血再次用藥（小量）血紅蛋白尿血紅蛋白血癥急性腎衰代表藥物有過去用藥史實(shí)驗(yàn)室檢查

直接抗人球蛋白試驗(yàn)（DAT）（+）

孵育時(shí)加入新鮮正常人血清（補(bǔ)體），則發(fā)生溶血藥物作為抗原誘導(dǎo)抗體產(chǎn)生

特點(diǎn)抗體僅破壞結(jié)合有藥物的RBC，對(duì)未結(jié)合藥物的RBC無作用藥物

溶血

實(shí)驗(yàn)室檢查直接抗人球蛋白試驗(yàn)（DAT）（-）（因RBC表面未結(jié)合藥物）如體外先用藥物與RBC37℃孵育后，再加入患者血清（抗體），則IAT（+），診斷成立藥物

患者血清代表藥物青霉素，由Ley等于1959年首次報(bào)道只有大劑量青霉素（>2000萬u）用藥才發(fā)生溶血，而在低劑量用藥患者，更常見IAT陽性而沒有溶血性貧血，這是因?yàn)榭骨嗝顾乜贵w是低親和力的IgG其它：頭孢菌素、四環(huán)素、磺胺藥診斷使用抗生素的病史溶血表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查治療停用藥物后溶血很快停止藥物和RBC均作為抗原誘導(dǎo)抗體產(chǎn)生與個(gè)體在藥物-RBC復(fù)合物形成后對(duì)藥物的敏感性有關(guān)藥物抗藥物抗體抗RBC抗原抗體（Rh系統(tǒng)、I/i系統(tǒng)）

溶血

易引起免疫性溶血性貧血的抗感染藥

類別

藥物

抗生素青霉素類，頭孢菌素類

磺胺類SMZco

抗瘧藥奎寧

抗病毒藥利巴韋林

其它感冒通片G6PD缺乏癥患者應(yīng)用氧化劑藥磺胺、奎寧、氨基喹啉類抗瘧藥、砜類抗麻風(fēng)病藥、硝基呋喃類藥物性非免疫性溶血性貧血G6PDGSSGReductaseGSHPeroxidaseG6P6PGNADPNADPHGSSGGSHH2O2H2O氧化損傷

氧化劑藥物加重H2O2

形成直接損傷RBC膜二性霉素B具有親脂性，與RBC膜脂質(zhì)結(jié)合，使RBC膜對(duì)鈉離子通透性增加，在個(gè)別患者引起溶血其它利巴韋林1988年至2006年5月，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫中，有關(guān)利巴韋林的病例報(bào)告共1315例，其中溶血性貧血有11例在口服治療后最初1-2周內(nèi)出現(xiàn)Hb下降、RBC下降、WBC下降機(jī)制不清建議嚴(yán)重貧血患者慎用利巴韋林，治療前后及治療中應(yīng)監(jiān)測(cè)Hb，有地中海貧血、鐮刀細(xì)胞貧血患者不推薦使用利巴韋林

Johnson等人回顧性研究了近20年間發(fā)生的藥物性溶血性貧血和藥物之間的相關(guān)性，在71例患者中發(fā)現(xiàn)了針對(duì)23種藥物的73種藥物依賴型抗體JohnsonST,etal.Transfusion.200747(4):697-702其它：奎寧、左氧氟沙星及其它一些非抗感染藥溶血性貧血白細(xì)胞減少和粒細(xì)胞缺乏血小板減少凝血異常造血功能衰竭免疫性非免疫性機(jī)制藥物作為半抗原與WBC膜蛋白結(jié)合形成完全抗原，產(chǎn)生引起粒細(xì)胞凝集的抗體IgG或IgM長期或大劑量用藥進(jìn)而干擾了細(xì)胞蛋白質(zhì)合成和細(xì)胞復(fù)制發(fā)病與持續(xù)時(shí)間服藥時(shí)間短就可發(fā)生常在用藥數(shù)天或數(shù)周后發(fā)生治療停用相關(guān)藥物，或（和）同時(shí)聯(lián)用升白細(xì)胞藥物藥物氯霉素、大劑量青霉素、氨芐青霉素、新生霉素、二性霉素B、頭孢菌素類、磺胺、鏈霉素、異煙肼、利福平、抗病毒藥、米帕林、奎寧、撲瘧喹啉、伯氨喹啉和乙胺嘧啶等藥物相關(guān)的粒細(xì)胞缺乏占12%，其中相關(guān)的抗感染藥有

類別

藥物抗生素青霉素類頭孢菌素類磺胺藥大環(huán)內(nèi)酯類四環(huán)素抗結(jié)核藥異煙肼抗瘧藥阿莫地喹、甲氟喹IAAAS（theInternationalAgranulocytosisandAplasticAnemiaStudy）結(jié)果1：少部分粒細(xì)胞缺乏患者可能會(huì)出現(xiàn)藥物相關(guān)或感染導(dǎo)致的急性造血功能停滯（AHA）1KaufmanDW,etal.Thedrugetiologyofagranulocytosisandaplasticanemia:theInternationalAgranulocytosisandAplasticAnemiaStudy.NewYork:OxfordUniversityPress,1991溶血性貧血白細(xì)胞減少和粒細(xì)胞缺乏血小板減少凝血異常造血功能衰竭機(jī)制藥物具有特定結(jié)構(gòu)形成藥物（或代謝物）-血小板糖蛋白（GPIIb/IIIa或GPIb-V-IX）-IgG三分子復(fù)合體IgG抗體介導(dǎo)GeorgeJN,etal.HematologyAmSocHematolEducProgram.2009,153-158H：血小板抗原表位疏水區(qū)CDR：互補(bǔ)決定區(qū)HoffmanR,etal.Hematology:basicprinciplesandpractice.5thed.Philadelphia,PA:ChurchillLivingstone,2008Mechanismofdrug-inducedimmunethrombocytopenia臨床表現(xiàn)典型者于用藥后的1-2周甚至更長時(shí)間出現(xiàn)血小板減少，嚴(yán)重者<20×109/L。出血表現(xiàn)，有時(shí)伴隨過敏的全身癥狀（發(fā)熱、寒戰(zhàn)、皮疹）免疫性血小板減少僅發(fā)生于藥物存在的情況下停藥后隨著抗體的清除，血小板會(huì)逐漸上升部分恢復(fù)慢者可能是因?yàn)轶w內(nèi)產(chǎn)生了不依賴于藥物的血小板自身IgG抗體

診斷GeorgeJN,etal.HematologyAmSocHematolEducProgram.2009,153-158能引起免疫性血小板減少的抗感染藥物

類別

藥物青霉素類青霉素阿莫西林氨芐西林阿帕西林甲氧西林美洛西林哌拉西林頭孢菌素類頭孢他定頭孢孟多頭孢替坦頭孢唑肟頭孢三嗪頭孢噻吩頭孢哌酮磺胺類磺胺甲基異噁唑磺胺異噁唑磺胺甲氧嗪抗真菌藥氟康唑抗結(jié)核藥利福平抗寄生蟲藥奎寧睇波芬葡萄糖酸銻鈉蘇拉明噴他瞇其它替考拉寧萬古霉素利奈唑胺克拉霉素阿奇霉素慶大霉素環(huán)丙沙星夫西地酸萘啶酸診斷：體外實(shí)驗(yàn)敏感性不高標(biāo)記有免疫球蛋白的特異性探針、血小板糖蛋白捕獲技術(shù)等敏感性不高有些抗體是由藥物代謝物而非藥物本身引起往往在無意中再次用藥時(shí)診斷治療停用可疑藥物如果臨床必須用藥，則要選擇與原藥免疫原性無交叉反應(yīng)的替代藥停藥后數(shù)天內(nèi)血小板就會(huì)自發(fā)恢復(fù)，部分患者需要2周或更長的時(shí)間有發(fā)生致命性出血傾向時(shí)，給予血小板輸注大劑量丙球（1g/kg體重）連續(xù)2日，有時(shí)有效腎上腺皮質(zhì)激素療效不一

溶血性貧血白細(xì)胞減少和粒細(xì)胞缺乏血小板減少凝血異常造血功能衰竭抗感染藥引起的骨髓造血功能衰竭（藥物相關(guān)性再障，AHA）的發(fā)生率較溶血性貧血、白細(xì)胞減少、血小板減少的發(fā)生率低國內(nèi)統(tǒng)計(jì)半年內(nèi)服用氯霉素者發(fā)生再障的危險(xiǎn)性為對(duì)照組的33倍巴塞羅那1980-2003年研究結(jié)果1235例AA中，3例與應(yīng)用氯霉素有關(guān)，9例與應(yīng)用磺胺有關(guān)1EvaMontané,etal.Haematologica，2008，93(4)：519-523

泰國1989-2002年研究：病例-對(duì)照研究顯示在下述抗感染藥中僅磺胺類藥物與AA發(fā)生有關(guān)，而氯霉素不是AA發(fā)病的危險(xiǎn)因素1,21IssaragrisilS,etal.Blood,1997,89，4034-40392IssaragrisilS,etal.Blood,2006,107，1299-1307毒性損傷藥物達(dá)到一定量，直接損傷骨髓造血微環(huán)境或造血干祖細(xì)胞代謝酶的遺傳變異會(huì)增加藥物毒性催化異煙肼、磺胺藥乙酰化作用的N-乙?；D(zhuǎn)移酶2的基因具有快滅活型、慢滅活型和中間型，慢滅活型由于降解藥物的速度慢而增加了藥物毒性谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶基因突變與AA發(fā)病有關(guān)1停藥后1個(gè)月左右可完全恢復(fù)（AHA）；或經(jīng)治療后較長時(shí)間方可逐漸恢復(fù)（AA）免疫損傷與藥物劑量無關(guān)，與個(gè)體敏感性有關(guān)停藥后骨髓抑制作用逆轉(zhuǎn)快慢不一1SuttonJF,etal.PediatrBloodCancer,2004,42(2):122-126溶血性貧血白細(xì)胞減少和粒細(xì)胞缺乏血小板減少凝血異常造血功能衰竭奎寧可引起血小板減少，同時(shí)也能伴發(fā)凝血功能異常，出現(xiàn)DIC，或出現(xiàn)溶血尿毒綜合征，發(fā)生機(jī)理不清三代頭孢菌素可引起消化道出血以頭孢哌酮發(fā)生率較高發(fā)生機(jī)制：頭孢哌酮抑制或破壞了腸道正常菌群，使腸道菌不能合成維生素K，凝血酶原復(fù)合物生成減少實(shí)驗(yàn)室檢查：凝血酶原時(shí)間延長治療：維生素K頭孢拉定引起血尿兒童發(fā)生率高機(jī)制一代頭孢的腎毒