第五講臨床試驗設計

第五講臨床試驗設計第一頁，共十二頁，2022年，8月28日臨床試驗是按照科學的實驗方法，研究疾病臨床階段的規(guī)律，包括研究某一疾病的病因、機理、尋求早期診斷指標或根據病因、臨床表現和轉歸等特征，制定疾病的臨床分型，以及研究影響療效的因素和療效對比等。所以臨床試驗的對象都是病人。因此在臨床試驗設計時，除了必須遵循一般的實驗設計的基本原則外，還要考慮其特殊性。第二頁，共十二頁，2022年，8月28日一、臨床試驗設計的特點

1、病例的確定根據研究目的，必須首先明確研究對象。臨床試驗對象的確定，應注意以下幾點：（1）受試病例標準化：對受試病例的診斷應該明確、可靠、診斷標準統一，包括疾病的分期、病情程度及疾病分型。（2）自愿參加的受試對象，因為增加了實驗的偏性，容易出現假陽性，所以“自愿者”并不是臨床試驗的最佳對象。第三頁，共十二頁，2022年，8月28日（3）對可疑病例和懷疑同時患有另外疾病的病例，而這些另外病例又影響研究結果時，則這樣的病例不應選作受試對象。（4）最好選用未經其他系統治療的病例為研究對象。（5）某些生物特征影響試驗結果時，應對觀察病例的該生物特征統一規(guī)定范圍，如年齡。第四頁，共十二頁，2022年，8月28日2、建立病例對照

在臨床試驗中，關于對照組的設立，應注意兩點：一是療效試驗中不允許設立空白對照，也就是不能有無處理的對照組；二是確定受試病例，往往是相繼被發(fā)現，間隔時間可能很長，試驗前不可能將受試病例隨機分好試驗組或對照組，然后再進行試驗，似乎難以保證試驗的均衡性。第五頁，共十二頁，2022年，8月28日針對以上兩點，我們在試驗時，可以采用目前認為是最有效的治療方法或者經驗療法作為對照組的處理因素，而其他非處理因素則要求對照組和試驗組應相同或盡量接近。關于隨機分組的問題，可以在設計時將受試病例和影響觀察指標的一致的主要因素或可疑因素加以控制，按照控制因素分成試驗組和對照組，以保證組間的均衡性，如采用配對、配伍、交叉試驗設計等。但要防止匹配過頭。第六頁，共十二頁，2022年，8月28日對于某些高死亡率的疾病，如各種癌癥或白血病及艾滋病，在試驗中可以不設立對照，因為高死亡率本身就是一種對照，只是表面看來似無對照。有學者提出，對于病情較輕，病情穩(wěn)定、無任何危險性的疾病，如慢性關節(jié)炎、近視、重聽等可以設立無處理對照（空白對照）。但同樣要重視組間的均衡性、消除混雜因素，及處理因素的標準化。第七頁，共十二頁，2022年，8月28日二、臨床試驗偏性的控制

臨床試驗的偏性，主要指產生的系統誤差，其來源有：1、受試者：由于抽樣不均勻、分組不隨機、受試對象間變異大、對敏感問題拒答或隱瞞、依從性差以及測量時不合作等，都產生誤差，尤其是病人的心理因素，更是臨床試驗的一種特殊的誤差來源。如病人對醫(yī)務人員的服務態(tài)度、言語、主管醫(yī)師是誰、威信如何、醫(yī)療環(huán)境、等都能引起病人心理上的變化，從而導致臨床試驗的偏性。第八頁，共十二頁，2022年，8月28日

2、觀察者：由觀察者的感覺或操作誤差引起，詢問時帶有傾向性的暗示也會產生誤差。為了消除病人的心理偏性和義務人員的傾向性暗示，臨床中常采用單盲或雙盲法試驗，常選擇安慰劑配合使用。

3、藥物和儀器：在試驗過程中，病人使用的藥物、儀器、標準始終一致，包括生常廠家、批號等，避免前后標準不一引入誤差。

4、外環(huán)境的非試驗因素：如季節(jié)不同會影響試驗效果（如風濕、關節(jié)炎等）第九頁，共十二頁，2022年，8月28日三、效應指標的確定

1）選擇敏感性高、客觀性強、特異度高的指標。如觀察一種降糖新藥的效果，以血糖值為效應指標，看血糖值下降了多少。

2）注意處理因素與出現效應之間的時間關系，選擇最佳的時間，測量效應指標的時間。因為時間過長或過短都會產生偏移。（如血藥濃度）

3）多選硬指標，少選軟指標：硬指標是指經各種設備、儀器精確測量的效應指標；不能計量測量的指標為軟指標，如臨床中的癥狀、體癥等如：頭疼、頭暈、惡心、乏力等等。因為這樣的指標偏倚很大，盡量使其分為不同的等級進行半定量化。

第十頁，共十二頁，2022年，8月28日第二節(jié)

診斷試驗研究的評價

評價一種診斷試驗的好壞主要是評價其真實性和可靠性。

1）真實性（準確性）的評價：評價真實性的指標有：敏感度、特異度、約登指數。

靈敏度定義：指篩檢方法能將實際有病的人正確的判斷為病人的能力。特異度：指篩檢試驗能將實際上無病的人判斷為非患者的能力。

約登指數：表示篩檢方法發(fā)現真正的病人與非病人的總能力。約登指數＝靈敏度+特異度-1。第十一頁，共十二頁，2022年，8月28日（2）可靠性可靠性指某一項篩檢方法在相同條件下重復測量同一受試者時，所獲得結果的一致性。影響篩檢結果不一致的原因：1、個體本身的差異指同一指標在同一受試者身上重復測量時，測量結果表現為不一致。如測量血壓時，常遇到受試者生理狀態(tài)、精神狀態(tài)的影響