生理學講稿-內分泌

第十一章內分泌第一節(jié)概述一內分泌系統(tǒng)及激素概念（一）內分泌系統(tǒng)1定義：由內分泌腺和某些內分泌細胞組成的一個信息傳遞系統(tǒng)。2功能：與NS密切聯(lián)系共同維持內環(huán)境的相對穩(wěn)定（二）激素1概念：由內分泌腺或散在的內分泌細胞分泌，具有高效能的生物活性，經(jīng)過組織液或血液傳遞而發(fā)揮其調節(jié)作用。2作用方式：1）遠距分泌：經(jīng)過血液運輸?shù)竭h距離的靶細胞而發(fā)揮作用。（傳統(tǒng)的內分泌腺）2）旁分泌：由組織液擴散而作用于臨近細胞。（組織激素、內分泌細胞）3）自分泌：分泌的激素返回來作用于自身。（細胞激素）4）神經(jīng)分泌：經(jīng)神經(jīng)纖維于末梢釋放神經(jīng)激素的過程。（神經(jīng)激素）激素的分類（一）含氮激素肽類和蛋白質激素胺類激素（二）類固醇激素三激素作用的一般特性（一）激素的信息傳遞作用:信使–調節(jié)細胞的固有的生化反應（二）激素作用的相對特異性 激素選擇性的作用于某些器官、組織和細胞，稱之為激素作用的特異性。分別稱為靶器官、靶組織和靶細胞。由受體決定。 組織特異性、功能特異性–實現(xiàn)調節(jié)的基礎。（三）激素的高效能生物放大作用激素的血中濃度很低，但作用顯著，--酶促放大作用。（四）激素間的相互作用：協(xié)同、拮抗、和允許作用。 協(xié)同–GH與腎上腺素；拮抗–胰島素與胰高血糖素；允許–糖皮質激素與去甲腎上腺素。四、激素作用的機制（一）激素的受體 激素的受體是指靶細胞上能識別并專一性結合某種激素，繼而引起各種生物效應的概念蛋白質，即細胞接受激素信息的裝置。激素受體的分類細胞膜受體：一般糖蛋白，G蛋白耦連的、酪氨酸蛋白激酶受體。細胞內受體：胞漿受體、核受體。受體的調節(jié)激素與受體的結合力稱為親和力。增量調節(jié)（上調）：某一激素與受體結合時，可使該受體或另一受體的親和力與數(shù)量增加的現(xiàn)象。減量調節(jié)（下調）：某一激素與受體結合時，可使該受體或另一受體的親和力與數(shù)量減少的現(xiàn)象。（二）含氮激素的作用機制–第二信使學說 主要內容：作為第一信使的激素與靶細胞上特異受體結合后，激活了膜上的腺苷酸環(huán)化酶（AC），使ATP轉化為cAMP。cAMP作為第二信使激活細胞內依賴cAMP的蛋白激酶系統(tǒng)，進而催化細胞內各種低物的磷酸化反應，引起細胞各種生物效應。 第二信使：cAMP、Ca2+、cGMP、三磷酸肌醇、二酰甘油等。G蛋白在跨膜信息傳遞中的作用–PKA與cAMP。鳥苷酸結合蛋白由α、β、和γ三個亞單位組成，是在激素受體與AC之間起轉導作用的蛋白。α亞單位提出起催化作用。興奮性激素–興奮型受體（Rs）-興奮型G蛋白(Gs)。抑制性激素–抑制型受體（Ri）-抑制型G蛋白(Gi)。以三磷酸肌醇和二酰甘油為第二信使的信息傳遞系統(tǒng)磷脂酶C–IP3-Ca2+-鈣調蛋白（CaM）-蛋白激酶-DG–蛋白激酶C（PKC）㈢類固醇激素的作用機制–基因表達學說進入細胞：分子小、脂溶性。與胞漿受體結合，形成激素-胞漿受體復合物。進入細胞核，與核內受體結合，形成復合物。第二節(jié)下丘腦與垂體的內分泌下丘腦的內分泌功能肽能神經(jīng)元：能分泌神經(jīng)肽或肽類激素的神經(jīng)分泌細胞。分布于視上核、室旁核（大細胞肽能神經(jīng)元）與促垂體區(qū)（小細胞肽能神經(jīng)元）核團內。（一）下丘腦調節(jié)肽（促垂體區(qū)） 主要作用是調節(jié)腺垂體的活動，稱為下丘腦調節(jié)肽（9種）。（二）調節(jié)下丘腦促垂體區(qū)肽能神經(jīng)元活動的遞質 肽類、單胺類遞質。腺垂體的激素有TSH、ACTH、FSH、LH：均有各自的靶腺GH、PRL、MSH：直接作用于靶細胞、靶組織（一）生長素 種屬特異性強的蛋白質激素，分泌呈現(xiàn)脈沖式（1-4h），生長素結合蛋白：與GH有高度特異性的結合蛋白。生長素的作用促進生長作用：促進骨、軟骨、肌肉以及其他組織細胞分裂增殖，蛋白質合成增加。分泌缺乏–幼年–侏儒癥。分泌過多–幼年–巨人癥；成年–肢端肥大癥。GH誘導靶細胞產(chǎn)生生長素介質–胰島素樣生長因子（IGH）。主要由肝臟生成。主要作用是促進軟骨生長，還能使多種細胞分裂增殖。IGF-I：70個氨基酸，血中濃度與GH相關。對年幼動物敏感。IGH-II：67個氨基酸，作用較IGF-I強。促進代謝作用：使代謝維持“年輕”狀態(tài)，蛋白質與體液豐富而脂肪少。蛋白質代謝：促進氨基酸進入細胞，加強DNA、RNA的合成，加速蛋白質合成。脂肪代謝：促進脂肪分解，減少組織脂肪量、尤其是肢體的脂肪。糖代謝：抑制糖的消耗，具有升糖作用。GH分泌過多將引起血糖升高，可出現(xiàn)尿糖。生長素與生長素介質受體GH受體：620個氨基酸組成的跨膜糖蛋白。上調–GH、雌激素、甲狀腺激素等。下調–饑餓、營養(yǎng)不良等。IGF受體：兩種亞型。IGF-I：類似于胰島素受體，由4個亞基組成。可激活PTK。 IGF-II：單一多肽鏈。功能與G蛋白有關。生長素分泌的調節(jié)下丘腦對GH分泌的調節(jié)：垂體GH的分泌受下丘腦GHRH和GHRIH的雙重調控，GHRH是GH分泌的經(jīng)常性調節(jié)者。反饋調節(jié)：其他：睡眠、代謝、運動等。（二）催乳素（﹤20ug/L） PRL：為199個氨基酸的多肽，含有3對二硫鍵。生理作用：1）對乳腺的作用：促進乳腺發(fā)育，引起并維持泌乳。2）對性腺的作用：小量：刺激LH-R生長促進雌孕激素合成大量：抑制雌孕激素合成?！伴]經(jīng)溢乳綜合征”調節(jié)：受下丘腦PRF和PIF的雙重控制，以PIF的抑制為主。神經(jīng)內分泌反射：吸允乳頭⑶MSH作用于黑素細胞生成黑色素。神經(jīng)垂體的激素（一）ADH（主要視上核）：（二）催產(chǎn)素（主要室旁核）對乳腺的作用：射乳反射–神經(jīng)內分泌反射–肌上皮細胞收縮。對子宮的作用：促進妊娠子宮收縮。第三節(jié)甲狀腺人體最大的內分泌腺，平均重量20–25克。狀腺激素的合成與代謝：（一）合成：1、合成原料：酷氨酸、碘2、合成步驟：1）腺泡聚碘：飲食（1/3），以I-形式存在于血液中，濃度為250μg/L，甲狀腺內I-濃度比血液高20-25倍，加上皮細胞膜靜息電位為-50mV，故I-逆電化學梯度主動轉運。依賴Na+泵為繼發(fā)性的，用哇巴因抑制ATP酶，則聚碘作用立即發(fā)生障礙。有一些離子，過氯酸鹽的COO4-、硫氰桎鹵的SCN-GnI-競爭轉運機制，能抑制甲狀腺的聚碘作用。摘除垂體可降低聚碘能力，而給予TSH則促進聚碘。臨床常用攝取放射性碘的能力來檢查與判斷甲狀腺的功能狀態(tài)。2）I-的活化攝入的I-，在過氧化酶的作用下被活化，活化的部位在腺泡上皮細胞項端質膜微絨毛與腺泡腔交界處?；罨^程的本質，尚未確定，可能是由I-變成I2或I0。或是與過氧化酶形成某種復合物3）酷氨酸碘化與甲狀腺激素的合成甲狀腺球蛋白酪氨酸殘基上的氫原子可被碘原子取代或碘化，首先生成一碘酪氨酸殘基（MIT）和二碘酪氨殘基（DIT），然后兩個分子的DIT耦聯(lián)生成四碘甲腺原氨酸（T4）；一個分子的MIT與一個分子的DIT發(fā)生耦聯(lián)，形成三碘甲腺原氨酸（T3），還能合成極少量的rT3（二）甲狀腺激素有貯存、釋放、運輸與代謝1．貯存：在腺泡腔內以膠質的形式貯存。兩個特點：一：存于細胞外（腺泡腔內）；二：量很大，可供機體利用50-120天之久，在激素貯存的量上居首位，所以應用抗甲狀腺藥物時，用藥時間需要較長才能奏效。2．釋放：TSH刺激后，腺泡細胞頂端即活躍起來，伸出偽足，將含有T4、T3膠質小滴，吞入腺細胞內。在溶酶體蛋白水解酶的作用下T4、T3以及MIT和DIT水解下來。T4、T3迅速進入血液。MIT和DIT脫碘，甲狀腺球蛋白，被溶酶體蛋白水解酶所水解。由于甲狀腺球蛋白分子上的T4數(shù)量遠遠超過T3，因此甲狀腺分泌的激素主要是T4，約占總量的90%以上，T3的分泌量較少，但T3的生物活性比T4約大5倍3．運輸：兩種形式，一是與血漿蛋白結合，另呈游離狀態(tài)，兩者間可轉化，維持動態(tài)平衡。正常成年人血清T4濃度為51-142nmol/L，T3濃度1.2-3.4nmol/L。4．代謝：血漿T4半衰期為7天，T3半衰期為1.5天，20%的T4與T3在肝內降解，經(jīng)膽汁排入小腸，隨糞排出。80%的T4在外周脫碘酶作用下，產(chǎn)生T3（占45%）與rT3(占55%)。是T3的主要來源，二、甲狀腺激素的生物學作用甲狀腺激素的主要作用是促進物質和能量代謝，促進生長和發(fā)育過程。（一）對代謝的影響1、產(chǎn)熱效應：可使絕大多數(shù)組織的耗氧量和產(chǎn)熱量增加，與Na+-K+-ATP酶的關系十分密切。促進脂肪酸氧化。1mg→1000Kcal。2、對蛋白質、糖和脂肪代謝的影響1）蛋白質代謝：作用于核受體，激活DNA轉錄過程，促進mRNA形成，加速蛋白質及各種酶的生成。正常時表現(xiàn)為正氮平衡。 過多–加速蛋白質分解，肌無力、血鈣升高、骨質疏松等。 過少–蛋白合成減少，肌無力。組織間粘蛋白增多。2）糖代謝：促進小腸粘摸對糖的吸收，增強糖原分解，抑制糖原合成，并加強腎上腺素、胰高血糖素、皮質醇和生長素的升糖作用。加強外周組織對糖的利用。 過多–血糖升高，有時有糖尿出現(xiàn)。糖耐量實驗正常。3）脂肪代謝：促進脂肪酸氧化，增強兒茶酚胺與胰高血糖素對脂肪的分解作用；既促進膽固醇的合成，又可通過肝臟加速膽固醇的降解，分解的速度超過合成。（二）對生長發(fā)育的作用甲狀腺激素具有促進組織分化、生長與發(fā)育成熟的作用，特別是對腦和骨骼的發(fā)育尤為重要?？送〔〃C呆小癥。（三）對神經(jīng)系統(tǒng)的作用甲狀腺激素能提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性，可能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)內去甲腎上腺素的更新有關。（四）對心血管和生殖活動的作用三、甲狀腺功能的調節(jié)（一）下丘腦–腺垂體–甲狀腺功能軸1、TSH：呈脈沖式釋放、每2–4小時出現(xiàn)一次波動，并有日節(jié)律、血漿中濃度清晨高，午后低。作用：促進甲狀腺激素的合成與釋放。刺激甲狀腺腺細胞增生，腺體肥大。2、TRH：TRH促進TSH的釋放，也能使PRL釋放。1mg的TRH可使血漿中TSH的濃度升高20倍。引起TRH釋放的因素：CNS其他部位的信息；生長抑素、T4、T3。3、反饋調節(jié)：地方性甲狀腺腫大（二）自身調節(jié)：甲狀腺具有適應碘的供應變化而自身調節(jié)對碘的攝取與合成甲狀腺激素的能力。過量–抑制；不足–加強。（三）自主神經(jīng)的影響：受交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)雙重控制。交感神經(jīng)–促進甲狀腺激素的合成與釋放。副交感神經(jīng)–抑制甲狀腺激素的分泌。第四節(jié)腎上腺腎上腺包括中央部的髓質和周圍部的皮質兩個部分，兩者在發(fā)生、結構與功能上均不相同，實際上是兩種內分泌腺。一、腎上腺皮質皮質激素分為三類：鹽皮質激素、糖皮質激素、性激素。是不同層上皮細胞所分泌的，球狀帶細胞分泌鹽皮質激素，主要是醛固醇；束狀帶細胞分泌糖皮質激素，主要是皮質醇；網(wǎng)狀帶細胞主要分泌性激素，如脫氫雄酮和雌二醇，也能分泌少量的糖皮質激素。（一）腎上腺皮質激素生物學作用：1、糖皮質激素：1）對物質代謝的影響①糖代謝：促進糖異生，升高血糖。機制：蛋白分解、增強酶活性、抗胰島素作用。②蛋白質代謝：促進肝外組織蛋白質分解。③脂肪代謝：促進脂肪分解，增強脂肪酸在肝內的氧化過程。部位差異–向心性肥胖。④水鹽代謝：具有較弱的貯鈉排鉀作用；降低腎小球入球血管阻力，增加腎小球濾過率的作用，有利于水排出。2）對各器官組織的作用①血細胞：增加血中紅細胞、血小板和中性粒細胞的數(shù)量。②循環(huán)系統(tǒng)：增強血管平滑肌對兒茶酚胺的敏感性；降低毛細血管壁的通透性；增強心肌的收縮力。3）在應激反應中的作用： 一般將能引起ACTH和糖皮質激素分泌增加的各種刺激稱為應激刺激，而產(chǎn)生的反應稱為應激。應激反應是以ACTH和糖皮質激素分泌為主，多種激素參與的使機體抵抗力增強的非特異性反應。2、鹽皮質激素的作用：促進腎遠端小管和集合管重吸收鈉、水和排出鉀。具有比皮質醇更強的增強血管平滑肌對兒茶酚胺的敏感性作用。（三）腎上原皮質激素分泌的調節(jié)1．糖皮質激素分泌：（1）ACTH：ACTH是一個含39個氨基酸的多肽，分子量為4500①分泌：呈現(xiàn)日節(jié)律波動，入睡逐漸減少，午夜最低，隨后又逐漸增多，至覺醒起床前進入分泌高峰，白天維持在較低水平，入睡時再減少。②作用：刺激糖皮質激素的分泌，刺激束狀帶與網(wǎng)狀帶細胞的生長發(fā)育③分泌的調節(jié)：受下丘腦CRH的控制和糖皮質激素有反饋調節(jié)。臨床：用藥、停藥問題2）CRH：調節(jié)ACTH分泌受腦內神經(jīng)遞質的調控。當血中糖皮質激素濃度升高時，可使腺垂體釋放ACTH減少，ACTH的合成也受到抑制，腺垂體對CRH的反應也性減弱。糖皮質激素的負反饋調節(jié)主要作用于垂體，也可作用于下丘腦，這后一種反饋稱為長反饋。ACTH還可反饋抑制CRH神經(jīng)元，稱為短反饋。綜上所述，下丘腦、垂體和腎上腺皮質組成一個密切聯(lián)系、協(xié)調統(tǒng)一的功能活動軸，從而維持血中糖皮質激素濃度的相對穩(wěn)定和在不同狀態(tài)下的適應性變化（圖11-19）。二、腎上腺髓質腎上腺髓質嗜鉻細胞分泌腎上腺素（epinephrine,E）和去甲腎上腺素（norepinephrine,NE）都是兒茶酚胺激素第五節(jié)胰島分泌分四種細胞：A細胞：占20%，分泌胰高血糖素；B細胞：占60%-70%，分泌胰島素；D細胞：占10%，分泌生成抑素；PP細胞：很少，分泌胰多肽一、胰島素（35-145pmol/L）胰島素是含有51個氨基酸的小分子蛋白質，分子量為6000。首先合成胰島素原，再水解成胰島素和C肽共同釋入血中。兩者分泌量平行關系，測定血中C肽含量可反映B細胞的分泌功能。胰島素半衰期5min，主要在肝滅活，肌肉與腎等組織也能使胰島素失活。1965年，我國生化學家首先人工合成了具有高度生物活性的胰島素，成為人類歷史上第一次人工合成生命物質（蛋白質）的創(chuàng)舉。（一）胰島素的生物學作用胰島素是促進合成代謝、調節(jié)血糖穩(wěn)定的主要激素。1．對糖代謝的調節(jié)：促進組織、細胞對葡萄糖的攝取和利用，促進葡萄糖轉變?yōu)橹舅?；加速葡萄糖合成為糖原，并抑制糖異生，致血糖水平下降。臨床：胰島素缺乏→糖尿病。2．對脂肪代謝的調節(jié)：促進肝合成脂肪酸，促進葡萄糖進入脂肪細胞，抑制脂肪酶的活性，減少脂肪的分解。臨床：胰島素缺乏→脂肪代謝紊亂→酮血癥與酸中毒。3．對蛋白質代謝的調節(jié)：促進蛋白質合成過程，抑制蛋白質分解和肝糖異生。所以，它對機體的生長也有促進作用，但胰島素單獨作用時，對生長的促進作用并不很強，只有與生長素共同作用時，才能發(fā)揮明顯的效應。（二）胰島素分泌的調節(jié)血糖的作用：最重要因素，升高時→分泌明顯增加，當血糖濃度下降至正常水平時，胰島素分泌也迅速恢復到基礎水平。氨基酸和脂肪酸的作用：許多氨基酸都有刺激胰島素分泌的作用，其中以精氨酸和賴氨酸的作用最強。單獨作用較弱，如糖高更明顯。脂肪酸和酮體大量增加時，也可促進胰島素分泌。3．激素的作用：主要有：①胃腸激素，如胃泌素、促胰液素、膽囊收縮素和抑胃肽：前三者藥理劑量時，抑胃肽生理劑量對胰島素的分泌起調節(jié)作用。②生長素、皮質醇、甲狀腺激素以及胰高血糖素：通過升高血糖濃度而間接。大劑量應用這些激素，有可能使B細胞衰竭而導致糖尿??；③胰島D細胞分泌的生長抑素：通過旁分泌作用，抑制胰島素和胰高血糖的分泌，而胰高血糖素也可直接刺激B細胞分泌胰島素。4．神經(jīng)調節(jié)：胰島受迷走神經(jīng)與交感神經(jīng)支配。迷起神經(jīng)，促進胰島素的分泌；交感神經(jīng)，，抑制胰島素的分泌。二、胰高血糖素（50-100ng/L）人胰高血糖是由29個氨基酸組成的直鏈多肽，分子量為3485，它也是由一個大分子的前體裂解而來。半衰期為5-10min,主要在肝滅活，腎也有降解作用。（一）胰高血糖的主要作用：促進分解代謝、調節(jié)血糖濃度1糖；促進糖原分解和糖異生作用，升高血糖，1mol/L的激素可使3×106mol/L的葡萄糖迅速從糖原分解出來；2脂肪：可激活脂肪酶，促進脂肪分解，同時又能加強脂肪酸氧化，使酮體生成增多；3氨基酸：促進氨基酸進入肝參與糖異生另外，胰高血糖素可促進胰島素和胰島生長抑素的分泌。藥理劑量的胰高血糖素可使心肌細胞內cAMp含量增加，心肌收縮增強。（二）胰高血糖素分泌的調節(jié)1血糖：最重要2氨基酸：促進3胰島素：直接和間接作用4神經(jīng)：迷走抑制；交感興奮。第六節(jié)甲狀旁腺和甲狀腺C細胞甲狀旁腺分泌的甲狀腺激素（parathyroidhormone,PTH）與甲狀腺C細胞分泌的降鈣素（calcitonin,CT）以及1，25-二羥維生素D3共同調節(jié)鈣磷代謝，控制血漿中鈣和磷的水平。一、甲狀旁腺激素（一）甲狀旁腺激素的生物學作用：升高血鈣和降低血磷1．對骨的作用：骨是體內最大的鈣貯存庫，PTH動員骨鈣入血，使血鈣濃度升高，其作用包括快速效應與延緩效應兩個時相。（1）快速效應：數(shù)分鐘即可發(fā)生，PTH能迅速提高骨細胞膜對Ca2+的通透性，使骨液中的鈣進入細胞，進而使骨細胞膜上的鈣泵活動增強，將Ca2+轉運到細胞外液中。（2）延緩效應：2-14h出現(xiàn)，幾天甚至幾周達高峰，刺激破骨細胞活動增強而實驗的。2．對腎的作用：PTH促進遠球小管對鈣的重吸收，使尿鈣減少，血鈣升高，同時還抑制近球不管對磷的重吸收，增加尿磷酸鹽的排出，使血磷降低。此外，PTH對腎的另一重要作用是激活α-羥化酶，使25-羥維生素D3（25-OH-D3）轉變?yōu)橛谢钚缘?，25-二羥維生素D3（1,25-(OH)2-D3）。3．1,25-(OH)2-D3的生成與作用：體內的VD3（維生素D3）主要由皮膚中7-脫氫膽固醇經(jīng)日光中些外線照射轉化而來，也可由動物性食物中獲取。VD3無生物活性，它首先需在肝羥化成25-OH-D3，然后在腎又進一步轉化成1,25-(OH)2-D3，其作用為：①促進小腸對鈣的吸收：這是由于1,25-(OH)2-D3進入小腸粘膜細胞內，與胞漿受體結合后進入細胞核，促進轉錄過程，生成鈣結合蛋白，參與鈣的轉運而促進鈣的吸收。PTH在增強鈣的吸收的同時也促進磷的吸收；②對骨鈣動員和骨鹽沉積有作用，一方面促進鈣、磷的吸收，增加血鈣、血磷含量，刺激成骨細胞的活動，從而促進骨鹽沉積和骨的形成。另一方面，當血鈣濃度降低時，又能提高破骨細胞的活性，動員骨鈣入血，使血鈣濃度升高。另外，1,25-(OH)2-D3能增強PTH對骨的作用，在缺乏1,25-(OH)2-D3時，P