滅菌制劑與無菌制劑

滅菌制劑與無菌制劑內(nèi)容概述注射劑輸液中藥注射劑注射用無菌粉末眼用制劑其它概述滅菌或無菌制劑體內(nèi)、創(chuàng)面、粘膜基本概念滅菌(sterilization)指用物理或化學(xué)方法殺滅或除去所有致病和非致病的微生物繁殖體和芽孢的手段。滅菌法指殺滅或除去所有致病和非致病的微生物繁殖體和芽孢的方法或技術(shù)。微生物主要包括病毒、細(xì)菌、真菌等，微生物的種類不問、滅菌方法不同，滅菌效果也不同。細(xì)菌的芽胞具有較強的抗熱能力，因此滅菌效果，常以殺滅芽胞為準(zhǔn)，滅菌是制劑制備中一項重要的操作，對注射液、眼用制劑等無菌制劑更是不可缺少的環(huán)節(jié)。無菌(sterility)指在任意指定物體、介質(zhì)或環(huán)境中不得存在任何獲得微生物。無菌操作法(asepticmanipulation)在整個操作過程中利用或控制一定條件，使產(chǎn)品避免被微生物污染的操作方法或技術(shù)。防腐(antisepsis)指用物理或化學(xué)方法防止和抑制微生物生長繁殖的手段，具有此作用的物質(zhì)稱抑菌劑或防腐劑。消毒(disinfection)指用物理或化學(xué)方法將病原微生物殺死或除去的手段。定義和分類滅菌制劑采用某一(些)物理或化學(xué)方法殺滅或除去所有活的微生物繁殖體和芽孢的一類藥物制劑。無菌制劑采用某一(些)無菌操作方法或技術(shù)制備的不含活的微生物繁殖體和芽孢的一類藥物制劑。無菌制劑的種類.注射用制劑：注射劑、輸液、注射粉針等；.眼用制劑：滴眼劑、眼用膜劑、軟膏劑、凝膠劑等；.植入型制劑：植入片等；.創(chuàng)面用制劑：潰瘍、燒傷及外傷用溶液、軟膏劑、氣霧劑等。.手術(shù)用制劑:止血海綿劑和骨蠟等?？諝鈨艋瘶?biāo)準(zhǔn).含塵濃度是指單位體積空氣中所含粉塵的個數(shù)(計數(shù)濃度)或毫克量(重量濃度)。.凈化方法我國GMP空氣凈化度的標(biāo)準(zhǔn)《美聯(lián)邦潔凈室標(biāo)準(zhǔn)》209B空氣凈化度浮塵濃度測定方法測量空氣中塵粒的大小及計數(shù)濃度的方法。光散射式粒子計數(shù)法當(dāng)含塵氣流以細(xì)流束通過強光照射的測量區(qū)時，空氣中的每個塵粒發(fā)生光散射，形成光脈沖信號，并轉(zhuǎn)換成正比于散射光強度的電脈沖信號，散射光的強度正比于塵粒的表面積，脈沖信號的次數(shù)與塵粒數(shù)目對應(yīng)，最后由數(shù)碼管顯示粒徑與粒子數(shù)目。濾膜顯微鏡計數(shù)法利用微孔濾膜真空濾過含塵空氣，使塵粒捕集在濾膜表面、用丙酮蒸氣熏蒸．使濾膜形成透明體，然后用顯微鏡計數(shù)。根據(jù)采樣的空氣量及粒子數(shù)可計算空氣的含塵量。此法可直接觀察塵埃的形狀、大小、色澤等物理性質(zhì)，這對分析潔凈室污染情況是極為寶貴的資料。缺點是取樣、計數(shù)麻煩。光電比色計數(shù)法用真空泵將含塵空氣抽過濾紙，然后將污染的濾紙在光源照射下用光電比色計（光電密度計）測出濾過前后濾紙的透光度。在粉塵的成分、大小、分布等相同的條件下，由于光密度與積塵量成正比，所以可直接測出空氣中的含塵量。比色法使用于中、高效濾過器的滲漏檢查。無菌檢查法無菌制劑必須經(jīng)過無菌檢查法檢驗證實已無微生物生存后方能使用。《藥典》規(guī)定的無菌檢查法有“直接接種法”和“薄膜過濾法”。直接接種法將供試品溶液接種于培養(yǎng)基上，培養(yǎng)數(shù)日后觀察培養(yǎng)基上是否出現(xiàn)渾濁或沉淀．與陽性和陰性對照品比較或直接用顯微鏡觀察。薄膜濾過法取規(guī)定量的供試品經(jīng)薄膜濾過器濾過后.取出濾膜在培養(yǎng)基上培養(yǎng)數(shù)日，進(jìn)行陰性與陽性對照。薄膜濾過用于無菌檢查的突出優(yōu)點，在于可濾過較大量的樣品，濾過后的薄膜，即可直接接種于培養(yǎng)基管中，或直接用顯微鏡觀察。故此法靈敏度高．不易產(chǎn)生假陰性結(jié)果．操作也比較簡便。無菌檢查的全部過程應(yīng)嚴(yán)格遵守?zé)o菌操作，防止微生物的污染，因此多在層流潔凈工作臺進(jìn)行。無菌檢查無菌檢查是滅菌制劑質(zhì)量控制的一個重要指標(biāo)。但無菌檢查是抽樣檢查，而微生物污染屬非均勻污染，由于抽樣的概率問題，無菌保證水平不符合要求往往難以用無菌檢查結(jié)果反映出來，除非是較嚴(yán)重污染的情況。因此，滅菌制劑的無菌保證不能依靠終產(chǎn)品的無菌檢查結(jié)果，而是取決于生產(chǎn)過程中采用合格的滅菌工藝、嚴(yán)格的GMP管理和良好的無菌保證體系?？諝鈨艋夹g(shù)過濾方式：表面過濾（粒子大于介質(zhì)孔徑，醋酸或硝酸纖維素等）深層過濾（粒子小于介質(zhì)孔徑，玻璃纖維、天然與合成纖維，粒碳、發(fā)泡濾材）過濾機理：攔截作用（表面過濾）吸附作用（深層過濾）影響因素：粒徑過濾風(fēng)速：風(fēng)速T吸附作用T擴散作用匕注意二次粒子污染介質(zhì)纖維直徑和密實性：纖維細(xì)，攔截慣性強，阻力大附塵：攔截作用3阻力3二次粒子污染空氣過濾器空氣過濾器的種類板式過濾器（預(yù)濾，保護中高效）、契式過濾器、袋式過濾器、折疊式過濾器?？諝膺^濾器的特性1）過濾效率（n）2）穿透率（K）和凈化系數(shù)（Kc）3）容塵量空氣過濾器的種類濾過效率濾過效率n：反映濾除塵的能力大小，是過濾器的重要參數(shù)之一，n越大，除塵能力越強。n=（c1-c2）/ci=i-c2/ciC1、C/別為濾前后空氣含塵量n可為計數(shù)效率或計重效率凈化過程中，常采用多級串聯(lián)過濾，其效率為：n=（c1-cn）/ci=i-（i-ni）（i—n2）i（1-nn）穿透率和凈化系數(shù)穿透率（K）:過濾后與過濾前的含塵濃度比，表示濾器沒有濾除的含塵量，KT過濾效率IK=C2/C1=1-n凈化系數(shù)（Kc）:過濾后含塵濃度降低的程度。以穿透率的倒數(shù)表示，Kct凈化效率TKc=1/K=C/C12容塵量指過濾器允許積塵的最大值。超過容塵量阻力增大或捕集的塵粒再次飛揚到潔凈空氣中，降低濾過效率。容塵量一般定為阻力增大到最初阻力的2倍或濾過效率降至初值的85％以下的積塵量。注射劑生產(chǎn)平面布置圖注射劑生產(chǎn)平面布置圖潔凈室內(nèi)的塵埃微粒5％來源于建筑物，15％來源于通風(fēng)換氣，80％來源于人。人員：人的皮屑、唾液、頭發(fā)、衣服中脫落下來的纖維都是污染物。為了減少人為產(chǎn)生的發(fā)塵量，操作人員進(jìn)入潔凈室之前必須水洗（洗手、洗臉、淋浴等），更衣鞋帽，空氣吹淋（風(fēng)淋），工作服必須專用服裝，盡量蓋罩住全身，減少皮膚外露，衣料采用發(fā)塵少、不易吸附、不易脫落的緊密的尼龍、滌綸等織物。物件：使用的原料、儀器、設(shè)備等，進(jìn)入潔凈室前均需清潔處理。長期擺放物料定期凈化；流動物料按一次通過方式，邊滅菌邊送入無菌室內(nèi)。如安瓿、輸液瓶，在流水線上經(jīng)過洗滌、干燥和滅菌后，用傳送帶通過潔凈區(qū)隔墻上開的傳遞窗陸續(xù)送入無菌室；可將滅菌柜安裝在一端開門于生產(chǎn)區(qū)，另一端開門潔凈室的隧道傳遞窗內(nèi)，物料從一般生產(chǎn)區(qū)裝入，經(jīng)滅菌后從另一端潔凈室開門取出。內(nèi)部結(jié)構(gòu)：墻壁平直，無縫隙，無死角，不脫落，墻壁與天棚、地板、連接處呈弧形，線路管道應(yīng)內(nèi)裝。地板光滑平整耐磨耐腐蝕，地漏設(shè)置能防污染，100級不設(shè)地漏。門光滑，關(guān)閉嚴(yán)密，開啟方向朝向潔凈度高的房間。空氣凈化系統(tǒng)制藥環(huán)境的空氣凈化層流示意圖亂流示意圖冷凍干燥技術(shù)將含有大量水分的物料預(yù)先進(jìn)行降溫，凍結(jié)成冰點以下的固體，在真空條件下使冰直接升華，以水蒸氣形式除去，得到干燥產(chǎn)品的一種技術(shù)。亦稱升華干燥。凍干原理物質(zhì)有固、液、汽三態(tài)，物質(zhì)的狀態(tài)與其溫度和壓力有關(guān)。圖中OA、OB、OC三條曲線分別表示冰和水、冰和水蒸汽、水和水蒸汽兩相共存時其壓力和溫度之間的關(guān)系。三曲線的交點O,為固、液、汽三相共存的狀態(tài)，稱為三相點，其溫度為0.01℃，壓力為610Pa(4.597口1^8)。在三相點以下，不存在液相。若將冰面的壓力保持低于610Pa，且給冰加熱，冰就會不經(jīng)液相直接變成汽相，這一過程稱為升華。凍干曲線生產(chǎn)用凍干設(shè)備實驗用凍干設(shè)備注射劑概述注射劑(para+entern=parenteralinjection)俗稱針劑，系指藥物制成的供注入人體的滅菌或無菌制劑，包括真溶液、乳濁液和混懸液，以及臨用前配置成溶液或混懸液的滅菌粉末或濃縮液。由藥物、溶劑、附加劑及特制容器組成。注射給藥對搶救，是臨床不可替代的給藥途徑。脂質(zhì)體、微球、納米微粒等新型系統(tǒng)的研究是注射給藥系統(tǒng)的未來發(fā)展方向。05版藥典對注射劑定義及收載中藥品種05版藥典：藥材經(jīng)提取、純化后制成的供注入人體內(nèi)的溶液、乳狀液及供臨用前配制成的粉末或濃溶液的無菌制劑。分為注射液、注射用無菌粉末、注射用濃溶液。1、燈盞細(xì)辛注射液2、清開靈注射液3、止喘靈注射液4、注射用雙黃連(凍干)注射劑的分類1、分散系統(tǒng)分類溶液型：水針、油性注射劑混懸型：一般只供肌注乳劑型：靜脈營養(yǎng)脂肪乳劑無菌粉末型注射劑的分類2、給藥途徑分類皮內(nèi)注射(intradermal)穿過表皮層到真皮內(nèi)，0.05?0.2ml皮下注射(subcutaneous)：皮下脂肪組織，1?2ml肌內(nèi)注射(intramuscular)：1?5ml靜脈注射(intravenous)：n?幾千ml,一般水溶液或dave1.0um的乳液，不可溶血及使蛋白沉淀脊髓腔注射(vertebracaval)：脊椎四周蛛網(wǎng)膜下腔內(nèi)，＜10ml,等滲，pH5?8,緩慢動脈內(nèi)注射(intra-arterial)：靶區(qū)動脈末端，造影或栓塞劑其他：心內(nèi),關(guān)節(jié)內(nèi),穴位,鞘內(nèi)等注射劑的特點優(yōu)點：①藥效迅速，作用可靠②適用于不宜口服的藥物制劑(破壞、消化道刺激)③適用于昏迷、不能吞咽或其他消化系統(tǒng)障礙的患者④可使某些藥物發(fā)揮定位、定向的藥效，局麻藥缺點：①使用不便，注射時疼痛②使用不當(dāng)有一定危險性③制備過程比較復(fù)雜，制劑技術(shù)和設(shè)備要求較高質(zhì)量要求無菌：無活體細(xì)菌及芽孢無熱原：特別是靜脈和脊髓腔給藥澄明度及不溶性微粒：不得有肉眼可見的異物，微粒(10?15um以上)易造成栓塞pH值：4?9,脊椎腔5?8滲透壓：等滲(或略高滲),低滲溶血；大輸液要等張安全性：刺激性、溶血試驗、過敏實驗等,尤其含有非水溶劑及附加劑穩(wěn)定性：有明確的有效期其他：重金屬、砷鹽、草酸鹽、蛋白、鞣質(zhì)等注射劑處方組成原料藥物或天然動植物礦物藥物注射用溶劑注射用水、注射用油、其他非水溶劑附加劑增溶、pH和等滲調(diào)節(jié)劑、抗氧劑、抑菌劑及止痛劑等注射用水飲用水：中藥注射劑、滴眼劑等滅菌制劑用藥材的提取不得用飲用水。純化水:用蒸餾法、離子換法、反滲透法和其他適宜的方法制得的供藥用的水,不含任何附加劑。注射用水：純化水經(jīng)蒸餾所得的制藥用水，可作為配制注射劑的溶劑或稀釋劑，靜脈用脂肪乳劑的水相及注射用容器的精洗，也可作為滴眼劑配制的溶劑。滅菌注射用水：為注射用水經(jīng)過滅菌所得的制藥用水，主要用作注射用無菌粉末的溶劑或注射劑的稀釋劑。注射用水的質(zhì)量要求1、pH（5-7）、氨（0.00002%）2、氯化物、硫酸鹽與鈣鹽、硝酸鹽與亞硝酸鹽、二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)物及重金屬符合規(guī)定3、熱原檢查（每ml中內(nèi)毒素不得超過0.25EU）4、80c以上保溫、65c以上保溫循環(huán)或于4℃以下無菌狀態(tài)下貯存，應(yīng)于制備后12h內(nèi)用完，滅菌注射用水在2曲用完注射用水的制備目的：最大限度的去除水中的不溶性雜質(zhì)、可溶性鹽類、微生物及熱原原水處理離子交換法、電滲析法、反滲透法蒸餾法制備注射用水小量 塔式蒸餾水器大量 多效蒸餾水機或汽壓式蒸餾水器陽離子樹脂床、陰離子樹脂床、混合樹脂床串聯(lián)電滲析（Electro-dialysis）系指以電位差為推動力對溶液進(jìn)行膜分離的技術(shù)方法。外壓力：大于滲透壓，達(dá)到鹽、水分離反滲透原理注射用油一般為精制的植物油，常用的油有麻油、茶油、大豆油等?！端幍洹芬?guī)定注射用油：無異臭，無酸敗味色澤不得深于黃色6號標(biāo)準(zhǔn)比色液在10℃時應(yīng)保持澄明皂化值為185—200（游離與成酯脂肪酸總量，過低表明油中脂肪酸分子量大或不可造化物高，過高則分子量小，失去油脂性質(zhì)）碘值為79—128（不飽和度，大則易氧化）酸值＜0.56（大則酸敗）注射用大豆油的質(zhì)量要求■《藥典》規(guī)定注射用大豆油：淺黃色的澄明液體，無臭或幾乎無臭相對密度0.916-0.922折光率1.472-1.476皂化值為188—195碘值為126—140酸值不大于0．1。精制：中和—除臭—脫水—脫色—滅菌注射用親油性非水溶劑油酸乙酯90止M$oleas）:淺黃色油狀液，性質(zhì)與脂肪油相似，粘度小，常加抗氧劑。苯甲酸芐酯（ascabin）：無色油狀或結(jié)晶，極性介于醇和油之間，可和乙醇或脂肪油混溶。具助溶作用，可溶解水、油中不溶或不穩(wěn)定的藥物。注射用親水性非水溶劑乙醇：毒性較小，對小白鼠靜脈注射1口5（為L97g/Kg、皮下注射為8.28g/Kg.采用乙醇為注射用溶劑時濃度可高達(dá)50％?？晒┘∪饣蜢o脈注射，濃度超過10％肌肉注射就有疼痛感和溶血。甘油：由于粘度、刺激性、溶血和大劑量產(chǎn)生驚厥等原因，不能單獨作注射溶劑，常與乙醇、丙二醇、水等同時應(yīng)用。丙二醇：溶解范圍較廣，且能溶解多種揮發(fā)油，在一般情況下穩(wěn)定，但局溫下（250℃以上）可被氧化成丙醛、乳酸、丙酮酸及醋酸。PEG（300,400）：紅細(xì)胞在各種濃度的PEG300及濃度大于40%的PEG400水溶液都能發(fā)生溶血作用。10%—40%「￡6400水溶液可保護紅細(xì)胞免受損害。氯化鈉對「￡0的溶血作用有不同程度的阻礙作用。有報道PEG300降解產(chǎn)物有腎毒。二甲基乙酰胺（DMA）：溶解范圍大，澄明中性溶液，注意慢性毒性，常用濃度0.01%。注射劑附加劑的選擇為了增加中藥注射劑的有效性、安全性與穩(wěn)定性等,常添加適當(dāng)?shù)母郊觿?．增加主藥溶解度的附加劑但應(yīng)注意供靜脈（除另有規(guī)定外）或脊椎腔注射用的注射液均不得添加增溶劑。2．幫助主藥混懸或乳化的附加劑3．防止主藥氧化的附加劑：抗氧劑、惰性氣體、金屬絡(luò)合劑4.調(diào)節(jié)pH的附加劑：pH4?95．抑制微生物增殖的附加劑：苯甲醇、三氯叔丁醇6．減輕疼痛與刺激的附加劑：苯甲醇、三氯叔丁醇7．調(diào)節(jié)滲透壓的附加劑注射劑的等滲、等張等滲（isoosmotic）:與血漿滲透壓相等，屬物理化學(xué)概念。等張（isotonic）:滲透壓與紅細(xì)胞膜張力相等，屬生物學(xué)概念。靜脈用輸液,應(yīng)為等滲或略高滲（以達(dá)到或接近等張）。如向血液中輸入大量低滲溶液f溶血；輸入大量高滲溶液一紅細(xì)胞萎縮，血栓。如果藥物分子不能透過細(xì)胞膜時，等滲和等張相等，0.9%NaCl既是等滲又是等張溶液;可過紅細(xì)胞膜的藥物(中等極性，兩親)，即使等滲，同時促進(jìn)膜外水分進(jìn)入細(xì)胞，從而使紅細(xì)胞漲大破裂而溶血，還要額外加入NaCl等調(diào)節(jié)劑。常用的等滲調(diào)節(jié)劑有氯化鈉、葡萄糖、枸櫞酸鹽。滲透壓調(diào)整方法和計算：冰點降低數(shù)據(jù)法氯化鈉等滲當(dāng)量法滲透壓的計算1、冰點降低數(shù)據(jù)法：血漿的冰點為-0.52℃，任何溶液冰點降低到-0.52℃即與血漿等滲。等滲調(diào)節(jié)劑W用量的計算：W=(0.52-ai)/ba：藥物溶液的冰點下降值 b：1%等滲調(diào)節(jié)劑溶液的冰點下降值2、氯化鈉等滲當(dāng)量法(E)：同體積溶液中與1g藥物等滲的氯化鈉質(zhì)量。等滲調(diào)節(jié)劑氯化鈉用量X為：X=0.009V-GiEiG：藥物的重量 E1氯化鈉等滲當(dāng)量 V：所配溶液的體積注射劑的制備工藝流程圖注射用水制備及質(zhì)量要求(如前述)熱原注射劑制備注射劑質(zhì)量檢查典型處方與工藝分析熱SCpyrogen)1、定義：注射后能引起人體特殊致熱反應(yīng)的物質(zhì)。熱原是微生物的一種內(nèi)毒素(endotoxin)，痕量即可致熱，如金黃色葡萄球菌熱原對家兔最小致熱量為2pg/kg。人與動物比較，人對熱原最敏感，兔為人的1/3,狗為人的1/6。熱原主要由革蘭陰性桿菌產(chǎn)生，且產(chǎn)生的熱原致熱作用最強，革蘭陽性桿菌產(chǎn)生的次之，革蘭陽性球菌產(chǎn)生的最弱，霉菌、酵母菌甚至病毒也能產(chǎn)生熱原。熱原的相對分子質(zhì)量越大致熱作用越強。2、組成：多存在于細(xì)菌的細(xì)胞膜與固體膜之間，為磷脂、脂多糖、蛋白質(zhì)的復(fù)合物。其中脂多糖是內(nèi)毒素的主要成分。分子量：一般為1X106左右。熱原致熱機制熱原的性質(zhì)(1)耐熱性60℃加熱不受影響，100c加熱不降解，250℃30—45min；200℃60min；180c3—4h可使熱原徹底破壞。(2)過濾性粒徑1?5nm,一般濾器均可通過，可被活性炭吸附，亦可被陰陽離子交換樹脂吸附。(3)水溶性磷脂結(jié)構(gòu)上連接有多糖，可溶于水。(4)不揮發(fā)性本身不揮發(fā)，但可隨水蒸氣中的霧滴帶入蒸餾水，注意防止。(5)其他熱原能被強酸強堿、強氧化劑(高錳酸鉀、過氧化氫)破壞。超聲波、某些表面活性劑能使其失活。熱原的污染途徑溶媒注射用水是熱原污染的主要來源原輔料特別是營養(yǎng)性原料容器、用具、管道與設(shè)備等(嚴(yán)格GMP管理)制備過程與生產(chǎn)環(huán)境操作迅速臨床使用輸液器具污染熱原的去除方法高溫法耐熱容器、用具，250℃,30min。酸堿法玻璃容器、用具?？捎弥劂t酸鉀濃硫酸清洗液或稀氫氧化鈉液，強氧化劑。吸附法溶液可用0.05?0.5%(W/V)注射用活性炭處理，或0.2%活性炭與0.2%硅藻土。離子交換法弱酸堿離子交換樹脂可用于溶液中熱原的除去。凝膠過濾法葡聚糖凝膠分子篩法制備無熱原去離子水。反滲透法三醋酸纖維素(CTA)多級R.O.用于溶液除熱原或制備注射用水。超濾法可用3.0?15nm超濾膜過濾除溶液中熱原。熱原的檢查方法1.家兔致熱試驗法靈敏度為1pg/ml,試驗結(jié)果接近人體真實情況，操作繁瑣費時(1)供試用的家兔：1.7?3.0公斤。體溫38?39.6℃,最高和最低體溫相差不超過0.4℃,休息48h后可以用。(2)實驗準(zhǔn)備：室溫17?25℃,溫度變化不得大于3℃。(3)檢查：3只。耳靜脈注射溫?zé)嶂?8℃的藥液。每30分鐘測定一次，測6次。以6次體溫中最高的一次減去正常體溫，為該兔體溫升高的溫度。(4)判定：3只體溫升高均低于0.6℃，并且3只體溫升高總和低于1.4℃。2.鱟試驗法(limuluslysatetest)靈敏度高(0.1pg/ml內(nèi)毒素即可產(chǎn)生凝膠)，操作簡便，假陽性多，適用于某些不能用家兔進(jìn)行熱原檢測的品種(抗腫瘤劑、放射性制劑)，原理為一系列的酶促反應(yīng)，對革蘭氏陰性菌以外內(nèi)毒素不夠靈敏，不能取代家兔法。注射劑的制備原輔料準(zhǔn)備注射容器處理注射液的配制與過濾注射液的灌封注射液的滅菌與檢漏定義分類原輔料必須采用注射用原輔料且符合藥典規(guī)定或衛(wèi)生部批準(zhǔn)的“標(biāo)準(zhǔn)”。投料量計算：原輔料理論用量義成品標(biāo)示量％原輔料實際用量=原輔料實際含量※成品標(biāo)示量通常100%,因工藝過程的損耗或滅菌含量下降等原因可適當(dāng)增加。除去注射劑原液中鞣質(zhì)的方法1、明膠沉淀法2、醇溶液調(diào)pH法3、聚酰胺吸附法4、其他：酸性水溶液沉淀法、超濾法、鉛鹽沉淀法注射容器種類安瓿種類和式樣種類有頸易折安甑一SFDA強制推行使用，色環(huán)易折、點刻痕易折粉末安瓿顏色無色透明琥珀色（含氧化鐵，可遮光濾除紫外線，注意藥液不能被鐵離子催化）玻璃種類中性玻璃 低硼硅酸鹽，穩(wěn)定性較好，作近中性或弱酸性注射劑的容器含鋇玻璃 耐堿性能好含鋯玻璃 較高的化學(xué)穩(wěn)定性，耐酸、耐堿性均好，不易受藥液侵蝕注射容器質(zhì)量與注射劑穩(wěn)定性關(guān)系質(zhì)量要求：安瓿玻璃應(yīng)無色透明，以便于檢查澄明度、雜質(zhì)以及變質(zhì)情況應(yīng)具有低的膨脹系數(shù)，優(yōu)良的耐熱性，不易爆裂要有足夠的物理強度，耐熱壓滅菌高度的化學(xué)穩(wěn)定性，不改變?nèi)芤旱膒H,不被侵蝕熔點較低，易于熔封不得有氣泡、麻點及砂粒與注射劑穩(wěn)定性關(guān)系：含過多游離堿時，可引起注射劑PH值升高，導(dǎo)致對PH值敏感的藥物變質(zhì)、沉淀或使產(chǎn)品毒性增加。耐水腐蝕性差：可致PH值、固體物含量上升或脫片現(xiàn)象。；耐堿性差：滅菌后或長期貯存過程中易發(fā)生“白點”“脫片”甚至混濁現(xiàn)象。耐熱性差：熔封時及滅菌后易發(fā)生爆裂、漏氣現(xiàn)象。清潔度差：可影響合格率。安瓿的檢查、割圓與洗滌檢查：物理檢查外觀、尺寸、應(yīng)力、清潔度熱穩(wěn)定性等化學(xué)檢查耐酸、耐堿及中性檢查切割與圓口：目的：使安瓿頸有一定的長度，便于灌藥與包裝。切割后瓶口要求整齊，無缺口，長短符合要求；火焰圓口后要求瓶口熔融光滑。洗滌：甩水洗滌法3次以上，＜5ml,浪費水，效果差加壓噴射式水洗滌法水氣交替4?8次，最常用超聲波洗滌法清潔度高，簡便，易損安瓿或致脫片瓶洗滌超聲洗瓶安瓿的干燥與滅菌干燥120-140C滅菌180℃,90分鐘無菌操作、低溫滅菌的安瓿，24小時內(nèi)使用大量生產(chǎn)進(jìn)行干燥滅菌多采用隧道式紅外線干燥烘箱主要由紅外線發(fā)射裝置與安瓿自動傳送裝置兩部分組成。隧道內(nèi)平均溫度200c左右，有利于安瓿干燥、滅菌連續(xù)化生產(chǎn)。近年來，廣泛采用遠(yuǎn)紅外線加熱技術(shù)，一般在碳化硅電熱板輻射源表面涂上遠(yuǎn)紅外涂料，如氧化鈦、氧比鋯等，便可輻射遠(yuǎn)紅外線，具有效率高、質(zhì)量好、干燥速度快和節(jié)約能源的特點。采用適當(dāng)?shù)妮椛湓M成的遠(yuǎn)紅外干燥裝置，溫度可達(dá)250?350℃，一般350℃經(jīng)5分鐘，能達(dá)到安瓿滅菌的目的。注射液的配制配制方法濃配法：將全部原料藥物加入部分溶劑中配成濃溶液，加熱或冷藏過濾，然后稀釋至所需濃度。此法可濾除溶解度小的雜質(zhì)。稀配法：將全部原料加入所需的溶劑中一次配成所需的濃度。適用于原料質(zhì)量好。用具和容器：采用玻璃、不銹鋼、搪瓷、耐酸耐堿陶瓷和無毒聚氯乙烯、聚乙烯塑料等。注意事項：一般不要求無菌，但在潔凈區(qū)操作，盡可能減少污染；配制油性注射液，先將注射用油干熱滅菌，冷卻至主藥熔點以下20?30℃,配制，一般60℃以下過濾。注射液的過濾概念：借助多孔性材料把固體微粒阻留而使液體通過，將固體微粒與液體分離的過程。機理：過篩作用（表面濾過）和深層截留作用。過濾的方法：應(yīng)采用粗濾與精濾相結(jié)合的方法。a.高位靜壓（小量）b.加壓過濾（壓力大而穩(wěn)定，濾速快，微生物不易進(jìn)入）c.減壓過濾（壓力有限，密閉，操作不當(dāng)易污染）影響過濾因素：Poiseuile公式：dV/dt=Pn『/8nLP：操作壓力；r：毛細(xì)管半徑；n：粘度；L：毛細(xì)管長度增加濾速方法：提高壓力差（加壓或減壓）升溫降粘預(yù)濾，減少濾餅厚度使顆粒變粗減少濾餅阻力（即加大濾餅r值）過濾的介質(zhì)與助濾劑1、垂熔玻璃濾器：中性硬質(zhì)玻璃燒結(jié)。吸附性低，不影響藥液的pH,易清洗，但價格高，易破。6號用于無菌濾過＜2um。2、砂濾棒：價廉易得,但易脫砂,對藥液的吸附性強,難清洗,適用于大生產(chǎn)中的脫炭。注射劑生產(chǎn)中常用中號（500~300ml/min）3、板框式壓濾機：面積大,截留量多,可用于粘性大、濾餅可壓縮的各種物料的過濾,特別適用于含少量微粒的待濾液,在注射劑生產(chǎn)中多用于預(yù)濾,缺點是裝配和清洗麻煩,容易滴漏。4、微孔濾膜：微孔孔徑小,截留能力強；孔徑大小均勻,無顆粒泄露；濾速快；沒有介質(zhì)遷移，不影響藥液的pH;吸附性小，不影響主藥的含量；用后棄去，無污染。但易堵塞，有些濾膜化學(xué)性質(zhì)不理想。5、鈦濾器：有鈦濾棒與鈦濾片,是用粉末冶金工藝將鈦粉末加工制成過濾元件,抗熱震性能好、強度大、重量輕、不易破碎，過濾阻力小，濾速大，是一種較好的預(yù)濾材料，孔徑4?50um,主用藥液脫炭，也用于蒸氣過濾。助濾劑：常用硅藻土（SiO2）、活性炭、滑石粉或紙漿等形成松散濾餅以助濾。注射液的滅菌與檢漏滅菌灌封后12小時內(nèi)必須滅菌常用方法流通蒸汽滅菌1?5ml100℃30min10?20ml100℃45min注：以油為溶劑的注射劑,選用干熱滅菌法檢漏滅菌后待溫度稍降,用有色溶液注入滅菌器淹沒安瓿或?qū)⑸钏幰喊碴车怪靡詸z漏注射劑的質(zhì)量檢查裝量檢查澄明度檢查無菌檢查熱原檢查（如前述）其它檢查：有關(guān)物質(zhì)、降壓物質(zhì)檢查，pH值的測定、異常毒性檢查、刺激性、過敏試驗等按具體品種要求進(jìn)行檢查。輸液一、概述二、輸液的分類與質(zhì)量要求三、輸液的制備四、輸液的質(zhì)量檢查五、主要存在的問題及解決方法六、輸液的包裝、運輸與貯存七、典型輸液處方及制備工藝分析輸液概述輸液（infusionsolution）:靜脈滴注輸入體內(nèi)的大劑量（1次給藥100ml以上）的注射液。包裝于玻璃或塑料瓶內(nèi)，不含防腐劑和抑菌劑。輸液的分類1、電解質(zhì)輸液：補充體內(nèi)水份、電解質(zhì)，糾正體內(nèi)酸堿平衡等。2、營養(yǎng)輸液：糖類輸液、氨基酸輸液、脂肪乳劑輸液等。3、膠體輸液：多糖類、明膠類、高分子聚合物等，用于調(diào)節(jié)滲透壓。4、含藥輸液：治療作用。輸液的質(zhì)量要求同于注射液，但由于輸液注射量較大，故對無菌、無熱原及澄明度這三項，更應(yīng)特別注意。1、PH應(yīng)力求接近血液的PH,4?9。2、等滲或偏高滲。3、不得加有任何抑菌劑，并且貯藏穩(wěn)定。4、應(yīng)無毒副反應(yīng)，不能有產(chǎn)生過敏反應(yīng)的異性蛋白及降壓物質(zhì)，不引起血象變化，不損害肝臟、腎臟等。臨床上輸液滲透壓的計算臨床上用滲透克分子量（簡稱滲量，osm）或滲透毫克分子量，mosm）作為體液滲透壓的單位，1000毫滲量=1滲量。1毫滲量為1毫克分子（非電解質(zhì)）或一毫克離子（電解質(zhì)）所產(chǎn)生的滲透壓。溶液中不同離子的濃度，若以毫克當(dāng)量（milliequivalent）表示，則單位容量中陽離子的毫克當(dāng)量數(shù)必然與陰離子的毫克當(dāng)量數(shù)相等。故離子濃度用毫克當(dāng)量表示比較方便。正常人體液中陽離子Na+（140mEq/L）、Ca2+（5mEq/L）、K+（5mEq/L）、Mg2+（3mEq/L）,共產(chǎn)生149mmol/L的滲透壓，故體液（包括血漿）滲透壓平均為298mmol/L,正常范圍為280?320mmol/L。從臨床的觀點凡輸液的滲透壓力為298mmol/L,則認(rèn)為與血漿等滲。所以制備等滲輸液，需要基本上符合上述要求。輸液的容器1、玻璃輸液瓶要求：硬質(zhì)中性玻璃；物理化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定；外觀無色透明；光滑無條紋；無氣泡、無毛口；瓶口圓整光滑。酸處理－濃硫酸重鉻酸鉀清潔液，效果好?？蓺缥⑸锛盁嵩?，還可中和瓶壁游離堿，對設(shè)備腐蝕大。堿處理－2%氫氧化鈉溶液（50－60℃）沖洗或1%－3%碳酸鈉溶液，對玻璃有腐蝕作用。如制瓶車間潔凈度較高，瓶子出爐后，立即密封，只要用過濾注射用水沖洗即可。2、塑料瓶要求：無毒，質(zhì)輕，機械強度高，耐熱、耐水、耐腐蝕，化學(xué)穩(wěn)定性強，可熱壓滅菌，如聚氯乙烯、聚丙烯塑料。一般直接無菌材料壓制，不用洗滌。3、塑料袋要求：無毒，質(zhì)輕、耐壓、不易破損。缺點：耐熱性差，透濕、透氣，影響藥液穩(wěn)定性。輸液的附件橡膠塞:要求：富于彈性及柔性，針頭刺于拔后立即閉合，無脫屑，耐溶，不污染藥液，化學(xué)穩(wěn)定，可熱壓滅菌，無毒、無溶血性。種類：硅橡膠塞、丁腈橡膠、聚氯丁烯、聚異戊二烯橡膠塞等。處理：0.5%?2%氫氧化鈉溶液煮沸30口血，自來水洗凈，1%?2%鹽酸溶液煮沸30口血，自來水洗凈，蒸餾水漂洗，蒸餾水煮沸30min（以硅油硅化），用前濾過注射用水洗凈。隔離膜：常用滌綸膜，某些堿性藥液如碳酸氫鈉，可使用聚丙烯薄膜。處理：蒸餾水煮沸30min或熱壓115c30min也可用乙醇熱壓后用過濾注射用水漂洗凈備用。輸液的配制、過濾和灌封配制（多用濃配法）采用新鮮無熱原的注射用水；認(rèn)真清洗配制用容器、濾過裝置及輸送管道；用完后立即清洗干凈，定時滅菌。輸液的滅菌從配制到滅菌不超過4h輸液瓶裝輸液：滅菌條件為115℃、68.6kPa(0.7kg/cm2)30min。塑料袋裝輸液：滅菌條件為109℃、45min一般規(guī)定，對于大容器要求F。值大于8分鐘，常用12分鐘。葡萄糖輸液glucoseinfusion氨基酸輸液aminoacidcompoundinfusion脂肪乳輸液intravenousfatemulsion血漿代用品(右旋糖酎輸液，dextraninfusion)葡萄糖注射液(glucoseinfusion)處方：注射用葡萄糖50g 100g250g500g1%鹽酸 適量注射用水加至 1000ml制法：按處方量將葡萄糖投入煮沸的注射用水內(nèi)，使成50?60%的濃溶液，加鹽酸適量調(diào)pH至3.8?4.0,同時加濃溶液量的0.1%(g/ml)的活性炭，混勻，加熱煮沸約20分鐘，趁熱濾過脫炭。濾液加注射用水稀釋至所需量，測定pH及含量合格后，反復(fù)濾過至澄明即可灌裝封口，115℃30分鐘熱壓滅菌。由于某種原因,患者一切所需營養(yǎng)完全由非胃腸途徑輸入體內(nèi),這種療法稱為胃腸外的全營養(yǎng)液(totalparenteralnutrition),這種營養(yǎng)方法一般是將營養(yǎng)輸液通過靜脈給藥,所以又叫全靜脈營養(yǎng)。糖、脂肪、蛋白質(zhì)是人的三大營養(yǎng)成份,而營養(yǎng)輸液就是根據(jù)這種需要考慮的,主要有碳水化合物的輸液、靜脈注射脂肪乳劑、復(fù)方氨基酸輸液。復(fù)方氨基酸輸液必需氨基酸,這類氨基酸有異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、蘇氨酸、色氨酸、蛋氨酸、纈氨酸、苯丙氨酸。有幾種氨基酸如精氨基酸、組氨酸,在人體合成速度相當(dāng)?shù)?新生兒往往不能自身合成,故把它叫半必需氨基酸。非必需氨基酸,這類氨基酸有甘氨酸、丙氨酸、脯氨酸、谷氨酸、天門冬氨酸、半胱氨酸、絲氨酸、酪氨酸等。處方設(shè)計時,必需氨基酸與半必需氨基酸二類必需加入,而非必需氨基酸可加入一種或數(shù)種以補充氮素維持機體的氮平衡。同時只有L型氨基酸才能被人體利用，氨基酸輸液生產(chǎn)中的問題澄明度,影響澄明度的關(guān)鍵是原料純度,一般均需反復(fù)精制。穩(wěn)定性,主要表現(xiàn)為含量下降、色澤變深,其中以變色最為明顯。影響穩(wěn)定性的因素有氧氣、光、溫度、金屬離子、pH等，故輸液要通氮氣，調(diào)節(jié)pH,加入抗氧劑等措施,并避免金屬離子混入,避光保存。靜脈注射脂肪乳劑靜脈注射脂肪乳劑輸液是以植物油脂為主要成份，加乳化劑與注射用水而制成的水包油型乳劑。原料一般選用植物油，如大豆油、麻油、紅花油、棉子油等。靜脈注射用脂肪乳劑的乳化劑常用的有卵磷脂、豆磷脂及普朗尼克F-68(PluronicF-68)等數(shù)種。一般以卵磷脂為好。穩(wěn)定劑常用油酸鈉。質(zhì)量要求(1)微粒直徑80%<1m，微粒大小均勻，允許少量達(dá)到5m的微粒。⑵成品耐受高壓滅菌，在貯存期內(nèi)乳劑穩(wěn)定，成份不變。⑶無副作用，無抗原性，無降壓作用與溶血作用。靜脈脂肪乳一般制法①在配制罐中加適量水，加熱至55℃加乳化劑(如卵磷脂)攪拌分散。②甘油與穩(wěn)定劑用水溶解，用0.2m膜濾過后加入罐中。③油(如精制大豆油)經(jīng)0.2m膜濾過后也加入罐中并攪拌均勻。④分散均勻的初乳液，用40m濾膜濾過，然經(jīng)高壓乳勻機進(jìn)行兩次乳化。⑤在攪拌下加水至足量，調(diào)pH檢查半成品。⑥經(jīng)10m濾膜濾過、灌裝。⑦充N/加橡膠塞及壓鋁蓋。用旋轉(zhuǎn)高壓滅菌器進(jìn)行121℃，F(xiàn)°為20的條件下滅菌。滅菌完畢后:沖熱水逐漸冷卻。 °⑧在4?10℃下貯存，但是不可冰凍，否則油滴變大。注射用無菌粉末注射用無菌粉末又稱粉針，臨用前用滅菌注射用水溶解后注射。適用于在水中不穩(wěn)定的藥物，特別是對濕熱敏感的抗生素及生物制品。注射用無菌粉末分類冷凍干燥法制得的粉末，稱為注射用冷凍干燥制品。優(yōu)點：避免藥品高熱分解產(chǎn)品質(zhì)地疏松，加水迅速溶解含水量低，在真空中進(jìn)行，不易氧化，有利于長期儲存產(chǎn)品劑量準(zhǔn)確，外觀優(yōu)良，污染機會少缺點：不能有效控制晶型，設(shè)備成本高其它方法如滅菌溶劑結(jié)晶法、噴霧干燥法無菌分裝后制得的稱為注射用無菌分裝產(chǎn)品。注射用無菌粉末質(zhì)量要求除應(yīng)符合《中國藥典》對注射用原料藥物的各項規(guī)定外，還應(yīng)符合下列要求：①粉末無異物，配成溶液或混懸液后澄明度檢查合格；②粉末細(xì)度或結(jié)晶度應(yīng)適宜，便于分裝；③無菌、無熱原。注射用無菌分裝產(chǎn)品■為了制訂合理的生產(chǎn)工藝，首先對藥物的物理化學(xué)性質(zhì)進(jìn)行研究，主要測定物料的熱穩(wěn)定性（能否最終滅菌），臨界相對濕度（criticalrelativehumidity,要高于分裝室相對濕度，以免受潮)、粉末的晶形和粉末松密度(比容，適于分裝)。工藝過程：原材料準(zhǔn)備：滅菌結(jié)晶法或噴干法，必要時粉碎過篩無菌分裝滅菌及檢查注射用無菌分裝產(chǎn)品生產(chǎn)線無菌分裝存在問題及解決方法1．裝量差異物料流動性差是其主要原因。物料含水量和吸潮以及藥物的晶態(tài)、粒度、比容以及機械設(shè)備性能等均會影響流動性，以致影響裝量，應(yīng)根據(jù)具體情況分別采取措施。2．澄明度問題由于藥物粉末經(jīng)過一系列處理，污染機會增加，以致于澄明度不合要求。應(yīng)嚴(yán)格控制原料質(zhì)量及其處理方法和環(huán)境，防止污染。3．染菌問題由于產(chǎn)品系無菌操作制備，稍有不慎就有可能受到污染，而且微生物在固體粉末中的繁殖慢，不易被肉眼所見，危險性大。為解決此問題，一般都采用層流凈化裝置。4．吸潮變質(zhì)一般認(rèn)為是由于膠塞透氣性和鋁蓋松動所致。因此，一方面要進(jìn)行橡膠塞密封性能的測定，選擇性能好的膠塞，另一方面，鋁蓋壓緊后瓶口應(yīng)燙蠟，以防水氣透入。注射用凍干制品流程圖注射用凍干制品制備工藝(1)預(yù)凍：恒壓降溫過程，預(yù)凍溫度應(yīng)低于產(chǎn)品共熔點10?20℃。如預(yù)凍不完全，造成沸騰沖瓶及表面不平。預(yù)凍方法有速凍法和慢凍法速凍法就是在產(chǎn)品進(jìn)箱之前，先把凍干箱溫度降到-45℃以下，再將制品裝入箱內(nèi)，這樣急速冷凍，形成細(xì)微冰晶，制得產(chǎn)品疏松易溶。慢凍法形成結(jié)晶粗，但有利于提高凍干效率。實際工作中應(yīng)根據(jù)情況選用。預(yù)凍時間一般2?3小時，有些品種需要更長時間。注射用凍干制品制備工藝(2)升華干燥：恒溫減壓過程。升華干燥法有兩種，一種是一次升華法，另一種是反復(fù)預(yù)凍升華法。一次升華法：此種升華法適用于共熔點-10℃--20℃的制品，且粘度不大，裝量厚度在10?15mm的情況。具體方法如下：先將處理好的制品溶液在干燥箱內(nèi)預(yù)凍至低共熔點以下10?20℃,同時將冷凝器溫度下降至-45℃以下，啟動真空泵，通過擱置板下的加熱系統(tǒng)緩緩加溫，溫度逐漸升高至約-20℃，藥液中的水分就可升華，最后可基本除盡，然后轉(zhuǎn)入再干燥階段。反復(fù)冷凍升華法：此方法適用于某些熔點較低，或結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜粘稠如蜂蜜、王漿等產(chǎn)品，某制品低共熔點為-25℃，可速凍到-45℃左右。然后將制品升溫如此反復(fù)處理(共熔點及其下20℃），使制品晶體結(jié)構(gòu)改變，制品表層外殼由致密變?yōu)槭杷桑欣谒稚A。此法可縮短冷凍干燥周期，處理一些難于凍干的產(chǎn)品。注射用凍干制品制備工藝（3）解析干燥：當(dāng)升華干燥階段完成后，為盡可能除去殘余的結(jié)合水，需要進(jìn)一步升溫至0℃或室溫以解析干燥。解析干燥溫度，根據(jù)制品性質(zhì)確定，如0℃、4℃、25℃等。制品在保溫干燥一段時間后，整個凍干過程即告結(jié)束。典型凍干粉處方及制備工藝分析注射用輔酶A（coenzymeA）的無菌凍干制劑。本品為體內(nèi)乙?；磻?yīng)的輔酶，有利于糖、脂肪以及蛋白質(zhì)的代謝。用于白細(xì)胞減少癥，原發(fā)性血小板減少性紫癜及功能性低熱?！咎幏健枯o酶A56.1單位水解明膠（填充劑）5mg甘露醇（填充劑）10mg葡萄糖酸鈣（填充劑）1mg半胱氨酸（穩(wěn)定劑）0.5mg【制備】將上述各成分用適量注射水溶解后，無菌過濾，分裝于安甑中，每支0.5ml，冷凍干燥后封口，漏氣檢查即得?！咎幏郊肮に嚪治觥浚?）本品為靜脈滴注，一次50單位，一日50~100單位，臨用前用5%葡萄糖注射液500ml溶解后滴注。肌內(nèi)注射，一次50單位，一日50~100單位，臨用前用生理鹽水2ml溶解后注射。（2）輔酶A為白色或微黃色粉末，有吸濕性，易溶于水，不溶于丙酮、乙醚、乙醇，易被空氣、過氧化氫、碘、高錳酸鹽等氧化成無活性二硫化物，故在制劑中加入半胱氨酸等，用甘露醇、水解明膠等作為賦形劑。（3）輔酶A在凍干工藝中易丟失效價，故投料量應(yīng)酌情增加。眼用液體制劑滴眼劑（英：Eye-drop）為直接用于眼部的外用液體制劑。目的是洗眼、滴眼用以治療或診斷眼部疾病。以水溶液為主，包括少數(shù)水性混懸液或油溶液，也有將藥物做成片劑，臨用時制成水溶液?！鲅塾靡后w藥劑按用法可分為滴眼劑及洗眼劑。工業(yè)生產(chǎn)只有滴眼劑。眼用膜劑、眼膠以及接觸眼睛也已逐步應(yīng)用。眼用藥物吸收途徑藥物溶液滴入結(jié)膜囊內(nèi)主要經(jīng)過角膜和結(jié)膜兩條途徑吸收。但何者為豐要通透途徑，要視藥物及劑量而定。一般認(rèn)為滴入眼中的藥物首先進(jìn)入角膜內(nèi)，藥物透過角膜至前房，進(jìn)而至虹膜；藥物經(jīng)結(jié)膜吸收途徑，通過鞏膜，可達(dá)眼球后部?！鲅塾萌芤旱稳虢o藥，大部分藥物是在結(jié)膜的下穹隆中，借助于毛細(xì)管力、擴散力和眨眼反射等，使藥物進(jìn)入角膜前的薄膜層中，并由此滲入到角膜中，角膜前薄膜系脂肪外層、水性中層和粘蛋白內(nèi)層組成，外層與內(nèi)層較薄，中層較厚。它與水性或脂性的眼用制劑均能相容?！鏊幬飸?yīng)用滴入方法給藥不能透入眼前段或送入太慢時，可將其注射入結(jié)膜下或眼較后部的特農(nóng)囊(眼球囊tenouscapsule)，藥物可借助于簡單擴散過程通過鞏膜進(jìn)入眼內(nèi)，對睫狀體、脈絡(luò)膜和視網(wǎng)膜發(fā)揮作用。若將藥物作球后注射，則藥物同樣以簡單擴散方式進(jìn)入眼后段，可對球后的神經(jīng)及其它結(jié)構(gòu)發(fā)揮作用。■此外，藥物尚可通過眼以外的部位給藥，然后分布到達(dá)眼睛。在血液與眼之間存在著血管壁和各種厚度的眼組織構(gòu)成的與主動轉(zhuǎn)運有關(guān)的血液-房水屏障(blood—aqueou—barrier),能阻止某些藥物在眼前段達(dá)到有效治療濃度。有些藥物若全身給藥往往要達(dá)中毒劑量才能達(dá)到有效治療濃度。因此，作用于眼的藥物，多數(shù)情況下仍以局部應(yīng)用為好。眼部結(jié)構(gòu)圖影響吸收的因素.藥物從眼瞼縫隙的損失：人正常淚液容量約為71,若不眨眼，可容納30l左有的液體。一般的滴眼藥一滴約為50—751,估計約有70%的藥液從眼溢出而造成損失，若眨眼將有90%的藥液損失。溢出的藥液大部分沿著面頰流下，或從排出器官進(jìn)入鼻腔或口腔中.然后入胃腸道。這也是某些作用強烈的眼淚制劑，用藥后有明顯全身作用的機制，增加滴藥次數(shù)，有利于提高利用度。.藥物外周血管消除：結(jié)膜含有許多血管和淋巴管，當(dāng)由外來物引起刺激時，血管處于擴張狀態(tài)，透入結(jié)膜的藥物有很大比例進(jìn)入血液中.并能引起全身性副作用。.pH與pKa：角膜上皮層和內(nèi)皮層均有豐富的類脂物，脂溶性藥物較易滲入，水溶性物質(zhì)則比較容易滲入基質(zhì)層中。兩相都能溶解的藥物較易透過角膜。完全解離或全不解離的藥物不能透過完整的角膜。.刺激性：血管、淋巴擴張，促外周消除；促淚液分泌。.表面張力：表面張力愈小，愈有利于藥液與滴眼劑的充分混合，也有利于藥物與角膜上皮接觸。使藥物容易滲入。.粘度：增粘度，延長接觸時間，有利吸收。滴眼劑的質(zhì)量要求.pH值■正常眼可耐受的pH為5.0?9.0。pH6?8時無不舒適感覺，小于5.0和大于11.4有明顯的感覺。.滲透壓■眼球能適應(yīng)的滲透壓范圍相當(dāng)于濃度為0.6%?1.5%的氯化鈉溶液，超過2%就有明顯的不適。.無菌眼部有無外傷是滴眼劑無菌要求嚴(yán)格程度的界限。用于眼外傷的眼用制劑要求絕對無菌，并不得含抑菌劑，包括手術(shù)后用藥在內(nèi)。滴眼劑的抑菌劑要作用迅速，要在1?2小時內(nèi)達(dá)到無菌，在下次使用前恢復(fù)無菌。.澄明度滴眼劑的澄明度要求比注射劑要低些?；鞈乙旱窝蹌?yīng)進(jìn)行藥物顆粒細(xì)度檢查，含15m以下的顆粒不得少于90%,50m的顆粒不得超過10%。不應(yīng)有玻璃，顆粒應(yīng)易搖勻，不得結(jié)塊。.粘度■滴眼劑的粘度適當(dāng)增大可使藥物在眼內(nèi)停留時間延長，從而增強藥物的作用，同時粘度增加后減少刺激作用，也能增加療效?！龊线m的粘度在4.0?5.0cPas之間。.穩(wěn)定性眼用溶液類似注射劑，也要注意穩(wěn)定性問題，很多眼用藥物是不穩(wěn)定的，例如毒扁豆堿，乙基嗎啡等。眼用液體制劑的制備容器及附件的處理：滴眼瓶一般為中性玻璃瓶，配有滴管并封有鋁蓋；塑料瓶包裝價廉，不碎，輕便，亦常用。洗滌方法與注射劑容器同，玻璃瓶可用干熱滅菌，塑料瓶可用氣體滅菌。橡膠塞、帽與大輸液不同的是它無隔離膜隔離，而直接與藥液接觸，亦有吸附藥物與抑菌問題，常采用飽和吸附的辦法解決。配濾：藥物、附加劑用適量溶劑溶解，必要時加活性炭（0.05%~0.3%）處理。經(jīng)濾棒、垂熔濾球或微孔濾膜過濾。無菌灌裝：目前生產(chǎn)上均采用減壓灌裝。質(zhì)量檢查：澄明度、主藥含量、抽樣檢查銅綠假單胞菌及金黃色葡萄球菌。印字包裝：同注射劑例1.氯霉素滴眼液(ChlorampHenicgutta)本品用于治療砂眼、急慢性結(jié)膜炎、眼瞼緣炎、角膜潰爛、麥粒腫、角膜炎等。【處方】氯霉素（主藥）0.25g氯化鈉（滲透壓調(diào)節(jié)劑）0.9g尼泊金甲酯（抑菌劑）0.023g尼泊金丙酯（抑菌劑）0.011g蒸餾水加至100ml【制備】取尼泊金甲酯、丙酯，加沸蒸餾水溶解，于60℃時溶入氯霉素和氯化鈉，過濾，加蒸餾水至足量，灌裝，100℃、30min滅菌?！咎幏郊肮に嚪治觥浚?）氯霉素對熱穩(wěn)定，配液時加熱以加速溶解，用100℃流通蒸氣滅菌。（2）處方中可加硼砂、硼酸做緩沖劑，亦可調(diào)節(jié)滲透壓，同時還可增加氯霉素的溶解度，但此處不如用生理鹽水為溶劑者更穩(wěn)定及刺激性小。例2.醋酸可的松滴眼液（混懸液）（coltilengutta）本品用于治療急性和亞急性虹膜炎、交感性眼炎、小泡性角膜炎、角膜炎等?！咎幏健看姿峥傻乃桑ㄎ⒕Вㄖ魉帲?.0g吐溫-80（表面活性劑）0.8g硝酸苯汞（抑菌劑）0.02g硼酸（滲透壓調(diào)節(jié)劑）20.0g羧甲基纖維素鈉（混懸劑）2.0g蒸餾水加至1000ml推薦精選【制備】取硝酸苯汞溶于處方量50%的蒸餾水中，加熱至40~50℃，加入硼酸，吐溫-80使溶解，3號垂熔漏斗過濾待用；另將羧甲基纖維素鈉溶于處方量30%的蒸餾水中，用墊有200目尼龍布的布氏漏斗過濾，加熱至80?90℃,加醋酸可的松微晶攪勻，保溫30min,冷至40~50℃，再與硝酸苯汞等溶液合并，加蒸餾水至足量，200目尼龍篩過濾兩次，分裝，封口，100℃流通蒸氣滅菌30min?！咎幏郊肮に嚪治觥?1)醋酸可的松微晶的粒徑應(yīng)在5~20um之間，過粗易產(chǎn)生刺激性，降低療效，甚至?xí)p傷角膜。(2)羧甲基纖維素鈉為助懸劑，配液前需精制。本滴眼液中不能加入陽離子型表面活性劑，因與羧甲基纖維素鈉有配伍禁忌。(3)為防止結(jié)塊，滅菌過程中應(yīng)振搖，或采用旋轉(zhuǎn)無菌設(shè)備，滅菌前后均應(yīng)檢查有無結(jié)塊。(4)硼酸為pH與等滲調(diào)節(jié)劑，因氯化鈉能使羧甲基纖維素鈉粘度顯著下降，促使結(jié)塊沉降，改用2%的硼酸后，不僅改善降低粘度的缺點，且能減輕藥液對眼粘膜的刺激性。本品pH為4.5~7.0。例3．人工淚液(Artificialtearseyedrops)本品為人工淚液，能代替或補充淚液、濕潤眼球。用于治療無淚液患者及干燥性角膜炎、結(jié)膜炎。【處方】羥丙基甲基纖維素(增稠劑)3.0g氯化鉀(滲透壓調(diào)節(jié)劑)3.7g氯化苯甲烴銨溶液(抑菌劑)0.2m1氯化鈉(滲透壓調(diào)節(jié)劑)4.5g硼酸(緩沖對)1.9g硼砂(緩沖對)1.9g蒸餾水加至1000m1【制備】稱取HPMC溶于適量蒸餾水中，依次加入硼砂、硼酸、氯化鉀、氯化鈉、氯化苯甲烴銨溶液,再添加蒸餾水至全量,攪勻,過濾,濾液灌裝于滴眼瓶中,密封,于100℃流通蒸氣滅菌30min即得?！咎幏郊肮に嚪治觥?1)研究表明,羥丙基甲基纖維素溶液具有澄明度好,用于眼藥水較甲基纖維素等更理想。(2)羥丙基甲基纖維素(4500)宜用2%溶液，在20℃時粘度為3750?5250cps者。(3)處方中的氯化苯甲烴銨溶液系氯化苯甲烴銨的50%水溶液。例4、依地酸二鈉洗眼液(DisodiumEdetateCollyrium)本品含依地酸二鈉(乙二胺四醋酸二鈉)應(yīng)為0.38%?0.42%(g/ml)。【處方】【用途】性等?！局苽洹恳赖厮岫c4g【處方】【用途】性等?！局苽洹勘酒纺芙j(luò)合多種金屬離子,用于治療石灰燒傷,角膜鈣質(zhì)沉著及角膜變?nèi)∫赖厮岫c溶于適量注射用水中，用氫氧化鈉液(0.1N)或0.1%碳酸氫鈉溶液將pH值調(diào)節(jié)至7~8,加注射用水至1000m1,攪勻，過濾，灌封，115c滅菌30min,即得無色澄明液體?！咎幏揭约肮に嚪治觥?1)依地酸二鈉為一種氨羧絡(luò)合劑,性質(zhì)穩(wěn)定,能與多種金屬離子絡(luò)合,生成穩(wěn)定的可溶性絡(luò)合物。眼科局部作用治療因石灰燒傷而引起的鈣質(zhì)沉著的角膜渾濁。用本品沖洗，15min后可顯示出溶解鈣質(zhì)的作用。但可引起暫時輕度角膜和結(jié)膜水腫及虹膜充血。當(dāng)堿性燒傷或角膜潰瘍時，組織產(chǎn)生膠原質(zhì)酶，溶解角膜實質(zhì)層的膠原組織，而使組織破壞或使?jié)償U展。依地酸二鈉有抑制膠原質(zhì)酶作用，從而可控制病情發(fā)展。碳酸氫鈉起調(diào)節(jié)pH的作用。(2)依地酸二鈉的水溶液顯酸性，pH值為5.3,須加堿調(diào)節(jié)至規(guī)定pH值。(3)本品在配制和貯存過程中禁止與金屬器皿接觸其他滅菌與無菌制劑體內(nèi)植入劑(ImplantableDrugDeliverysystemsIDDS)創(chuàng)面用制劑潰瘍、燒傷及外傷用溶液劑、軟膏劑潰瘍、燒傷及外傷用氣霧劑、粉霧劑手術(shù)用制劑止血海綿(Spongia，Spongc)骨蠟0四asepticalproossebonewax)體內(nèi)植入制劑植入給藥系統(tǒng)(ImplantableDrugDeliverysystemsIDDS)系一類經(jīng)手術(shù)植入皮下或經(jīng)針頭導(dǎo)入皮下的控制釋藥制劑,又稱皮下植入控釋劑型,釋放的藥物經(jīng)皮下吸收直接進(jìn)入血液循環(huán)起全身作用,避開首過效應(yīng),生物利用度高。本系統(tǒng)給藥后作用時間較長,但需醫(yī)生進(jìn)行植入和取出。喃氟啶聚甲基丙烯酸羥乙酯[P-(HEMA)]-膠原蛋白緩釋植入劑是將喃氟啶包裹于P-(HEMA)中，以植入的方式提高喃氟啶的局部藥物濃度和延長有效血藥濃度時間，以達(dá)到殺傷癌細(xì)胞的最佳效果?！咎幏健苦?.6g膠原蛋白溶液(20g/L)(基質(zhì))20ml甲基丙烯酸羥乙酯(HEMA)(基質(zhì))8ml過硫酸銨溶液(60g/L)(交聯(lián)劑)1.2ml偏亞硫酸鈉溶液(12g/L)(交聯(lián)劑)1.2ml乙二醇(增塑劑)10ml【制備】取處方量喃氟啶與上述各液混勻，取1ml混合液置于1.5ml的塑料離心管中，以上步驟均在冰浴中進(jìn)行。置于37℃恒溫3h，取出乳白色半透明、光滑、具有彈性的凝膠物即為含藥聚甲基丙烯酸羥乙酯[P-(HEMA)]-膠原蛋白喃氟啶植入劑?！咎幏揭约肮に嚪治觥?1)交聯(lián)劑的作用是引發(fā)分子間的縮合反應(yīng),其用量應(yīng)適宜,過多不能形成劑型,過少不能引發(fā)HEMA分子間的反應(yīng)。(2)水浴溫度只能采用37±0.5℃,38℃以上膠原蛋白會變性,36℃則不能交聯(lián)成型。潰瘍、燒傷及外傷用溶液劑、軟膏劑用于潰瘍、燒傷部位的溶液劑和軟膏劑屬于滅菌制劑,必須在無菌條件下制備,注意防止微生物污染,所用的基質(zhì)、藥物、器具、包裝等均應(yīng)嚴(yán)格滅菌。成品中不得檢出金黃色葡萄