心得安臨床醫(yī)學科研

背景2008年，法國Bordeaux兒童醫(yī)院的Léauté-Labrèze等報道，在使用普萘洛爾治療1例伴重癥血管瘤的心肌病和另1例伴血管瘤的心輸出量增加患兒時，意外地發(fā)現(xiàn)血管瘤萎縮變小背景此后他們又給另外9例頜面部血管瘤患兒使用普萘洛爾，所有患兒用藥后24h血管瘤顏色變淺，體積縮小。受其鼓舞，我們自2008年10月在國內(nèi)首先用于臨床★秦中平,劉學鍵,李克雷,周琴,楊秀娟,鄭家偉.小劑量普萘洛爾口服治療嬰兒血管瘤的近期療效與安全性評價.中華醫(yī)學雜志,2009,89(44):3130-3134.臨床資料2008年10月至2010年12月間，共385例嬰幼兒血管瘤接受普萘洛爾治療,其中300例已完成治療并已經(jīng)隨訪滿3個月。300例患者中，男性99例，女性201例；年齡1個月~13個月，中位年齡4.5個月臨床資料部位：頭皮25例，面頸部147例，軀干56，會陰部19例，上肢32，下肢21例，其中累及兩個以上解剖部位者42例；大小：1.5cm×2cm～25cm×10cm

病變分型

采用國內(nèi)外常用的Wanner和Suen的血管瘤分類方法：位于乳突狀真皮層和（或）網(wǎng)狀真皮層的病變?yōu)楸頊\型血管瘤（178）；位于皮下組織的為深部型血管瘤（59），兩種病變并存為混合型血管瘤（63）。本組合并潰瘍39例,合并血小板減少4例服藥方法劑量按1.0～1.5mg/kg，(2.5個月以下者，1.0mg/kg；2.5個月以上者，1.5mg/kg）一日一次，住院治療1周后，出院連續(xù)服藥，動態(tài)觀察和記錄血管瘤大小、質(zhì)地、顏色變化，觀察并隨時處理治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)。按4級評分法對近期療效進行評價

不良反應(yīng)

心率減慢（100%）服藥后30min均出現(xiàn)心率減慢，2h后達高峰，心率下降幅度為10~30次/min，未予特殊處理，均自行恢復

腹瀉109例（36.33%）一般服藥12h后出現(xiàn)，多數(shù)患兒無需治療，其中11例腹瀉較嚴重的患兒需要補液，通常服藥2周后腹瀉會逐漸自行緩解

循環(huán)系統(tǒng)不良反應(yīng)

可誘發(fā)休克、心動過緩、心力衰竭等嚴重不良反應(yīng)。心得安引起休克的發(fā)生率很低，僅0.3%～0.6%，表現(xiàn)為服藥10～15min后，病人感覺心區(qū)不適、煩躁、惡心、嘔吐、多汗、四肢末稍發(fā)涼、血壓迅速下降。一旦發(fā)生這一不良反應(yīng)，經(jīng)及時搶救，大多可很快轉(zhuǎn)危為安。心動過緩發(fā)生率約2%，心電圖顯示心動徐緩伴房室傳導阻滯，可能產(chǎn)生心臟博動停止，尤以靜注時發(fā)生率高，應(yīng)提高警惕。心功能不全的發(fā)生率約為1%，特別是原有心肌病、早期心衰患者應(yīng)用該藥時更易出現(xiàn)。因此，凡有心功能受損的病征，若需用心得安，應(yīng)先給予洋地黃和利尿劑治療。如在應(yīng)用該藥過程中發(fā)生心衰，應(yīng)及時應(yīng)用異丙腎上腺素或胰高血糖素對抗之。

呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)

主要為誘發(fā)哮喘，對原有哮喘及阻塞性肺氣腫患者極為不利，故心得安禁用于有這2種病史的患者。另外，患過敏性鼻炎的病人要慎用該藥，以免加重病情。

消化系統(tǒng)不良反應(yīng)

發(fā)生率為2%～11%?；颊呖沙霈F(xiàn)惡心、腹瀉、腹部不適、便秘或腹脹等癥狀，還可能出現(xiàn)假性血清轉(zhuǎn)氨酶升高，但這些癥狀大都是一過性，且表現(xiàn)輕微，一般在1周內(nèi)消失，并不影響治療。飯后服藥可減少此不良反應(yīng)的發(fā)生。

睡眠改變59例（19.67%）表現(xiàn)為睡眠增加或減少，出現(xiàn)服藥后日間睡眠增加，夜間睡眠減少或哭鬧；或表現(xiàn)為服藥后間斷哭鬧，無日間和夜間差異；療效評價標準

采用Achauer等提出的4級分級標準對治療效果進行評價：Ⅰ級（差）－瘤體縮小0～25%，Ⅱ級（中）－瘤體縮小26%～50%，Ⅲ級（好）－瘤體縮小51%～75%，Ⅳ級（優(yōu)）－瘤體縮小76%～100%結(jié)果

服藥24h，所有患兒瘤體張力均有不同程度減小，顏色開始變淡，體積開始縮小，5~7d內(nèi)變化最顯著。隨訪3個月~2.5年療效評定Ⅳ級（優(yōu)）者106例（35.33%），Ⅲ級（好）159例（53.00%），Ⅱ級（中）33（11.00%），Ⅰ級（差）2例（0.67%）討論Léauté-Labrèze等治療11例病例所用劑量為2～5mg/kg，Buckmiller等治療1例氣管血管瘤病例，所用劑量為2mg/kg。本組患兒所用劑量均＜1.5mg/kg，同樣取得良好療效討論本組療效Ⅳ級（優(yōu)）者106例（35.33%）Ⅲ級（好）159例（53.00%）Ⅱ級（中）33（11.00%）Ⅰ級（差）2例（0.67%）討論2例療效差的病例，服藥2個月后復查，淺表瘤體均萎縮、顏色變淺，但深部瘤體較前增大，通過彩色多普勒超聲等檢查分析，可能是瘤體深部合并血管畸形所致討論β受體阻滯劑常見的不良作用有心動過緩和低血壓。由于β受體阻滯劑減少脂解作用、糖原分解和糖異生作用，較易造成低血糖。巨大血管瘤患兒有發(fā)生高輸出量心力衰竭的可能，而普萘洛爾可能會掩蓋早期心力衰竭、低血糖征象或抑制心功能。嬰幼兒長期低血糖，可能會導致神經(jīng)系統(tǒng)損害。討論Léauté-Labrèze等和Buckmiller等治療的病例中，均未觀察到明顯不良反應(yīng)。本組病例觀察到的主要不良反應(yīng)有心率減慢（100%）腹瀉（63.8%）和睡眠改變（30.2%），均未造成嚴重影響，經(jīng)對癥處理，全部恢復正常。未出現(xiàn)低血壓、低血糖及甲狀腺素水平減低的病例為了保證治療安全，Siegfried等提出“階梯”用藥方案，治療前檢查心電圖、血糖和生命體征，住院治療2d，每天服藥3次，初始劑量為0.16mg·kg﹣1·d﹣1。如果一切正常，每2周增加1倍劑量，最大劑量2mg/kg﹣1·d﹣1。根據(jù)我們的臨床經(jīng)驗，≤2.5個月者1.0mg/kg，＞2.5個月者1.5mg/kg，每天1次頓服，安全有效且用藥方便，無需采用劑量遞增方案。但為了保證治療安全，患兒在初次用藥時，應(yīng)住院觀察7～10d。普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤效果確切，但其機制尚不清楚。Frieden等[11]的研究表明，在增殖期血管瘤中，堿性成纖維細胞因子（bFGF）和血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）表達增加，血管內(nèi)皮細胞增殖；而在其消退過程中，細胞發(fā)生凋亡。作用機制（1）在治療前期，通過收縮血管,普萘洛爾能阻滯使內(nèi)臟循環(huán)血管擴張的β2受體，從而使內(nèi)臟血管床中相抗衡的α受體相對興奮，交感神經(jīng)張力增高，血管收縮,減小瘤體體積，顏色變淡（2）在治療后期，通過下調(diào)Raf/MAPK通路，減少bFGF和VEGF表達，促使血管瘤進一步消退,并促進血管內(nèi)皮細胞的凋亡

結(jié)論

口服小劑量普萘洛爾治療嬰兒血管瘤近期療效良好，不良反應(yīng)輕微，可作為嬰兒血管瘤的一線治療藥物圖1.口服普萘洛爾治療前后血管瘤外觀和彩色多普勒超聲及CT檢查圖像A.治療前正面像，示左腮腺區(qū)巨大血管瘤；B.治療前側(cè)面像；C.治療前彩色多普勒超聲檢查顯示血流信號極豐富，呈樹枝狀；D.治療前CT檢查示左腮腺腫物約6.0cm×5.0cm（箭頭）；E.用藥10d時彩色多普勒超聲檢查顯示血流信號明顯減少，樹枝狀血流消失；F.用藥100d時正面像，瘤體基本消失；G.用藥100d時側(cè)面像；H.用藥100d時CT檢查示左腮腺腫物明顯縮?。ǎ?5%）ABCDFGEH圖2.口服普萘洛爾治療前后照片A.治療前正面像，示左上肢廣泛淺表血管瘤；B.用藥100d時正面像，病變明顯縮小，顏色變淺；C.用藥120d時正面像，病變基本消失

ABC圖3.右腮腺區(qū)巨大血管瘤。A.治療前正面像B.