臨床常用質(zhì)子泵抑制劑及藥學(xué)監(jiān)護(hù)

關(guān)于臨床常用質(zhì)子泵抑制劑及藥學(xué)監(jiān)護(hù)第1頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期二CompanyLogo主要內(nèi)容常用PPI比較1藥物相互作用2藥物不良反應(yīng)3研究新進(jìn)展4第2頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期二CompanyLogoPPI概述質(zhì)子泵抑制劑（protonpumpinhibitors，PPI）通過(guò)與質(zhì)子泵特異性結(jié)合，使其失活，達(dá)到抑制胃酸分泌的作用。PPI是目前最有效的胃酸分泌抑制劑和抗?jié)兯幬?，被廣泛應(yīng)用于消化性潰瘍、幽門(mén)螺桿菌（Hp）根除、卓-艾綜合征、胃食管反流病和上消化道出血等胃酸相關(guān)疾病的治療。本身是無(wú)活性的前體藥，呈弱堿性、脂溶性。PPI作用于胃酸分泌的最后步驟，所以此類(lèi)藥物能夠阻斷各種因素引起的胃酸分泌（如組胺、胃泌素及刺激迷走神經(jīng)等），且效果穩(wěn)定，作用也遠(yuǎn)遠(yuǎn)強(qiáng)于其他的抑酸藥。第3頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期二應(yīng)激性潰瘍（SU）第4頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期二應(yīng)激性潰瘍的預(yù)防下列情況列為SU的高危人群：(1)高齡(年齡≥65歲);(2)嚴(yán)重創(chuàng)傷(顱腦外傷、燒傷、胸、腹部復(fù)雜,困難大手術(shù)等);(3)合并休克或持續(xù)低血壓;(4)嚴(yán)重全身感染;(5)并發(fā)MODS、機(jī)械通氣>3d;(6)重度黃疸;(7)合并凝血機(jī)制障礙;(8)臟器移植術(shù)后;(9)長(zhǎng)期應(yīng)用免疫抑制劑與胃腸道外營(yíng)養(yǎng);(10)1年內(nèi)有潰瘍病史;《應(yīng)激性潰瘍防治建議》第5頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期二奧美拉唑用于臨床的第一個(gè)質(zhì)子泵抑制劑。主要經(jīng)肝臟完全代謝后排出，約有80%的代謝物經(jīng)尿排出、約18％由糞便排出。在肝功能損害患者中，奧美拉唑的血漿清除半衰期延長(zhǎng)至2.09-3.52h；但在腎功能損害患者中，奧美拉唑的血漿清除半衰期沒(méi)有明顯變化。是左旋和右旋光學(xué)異構(gòu)體的混合體，兩個(gè)異構(gòu)體活性相近，但R型異構(gòu)體主要由CYP2C19代謝，因此藥效存在較大的個(gè)體差異。第6頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期二蘭索拉唑

繼奧美拉唑后全球上市的第2個(gè)質(zhì)子泵抑制劑化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有氟取代的苯并咪唑側(cè)鏈，生物利用度較奧美拉唑提高30%以上。對(duì)幽門(mén)螺桿菌的抑菌活性也較奧美拉唑提高了4倍。抑制胃酸分泌比奧美拉唑強(qiáng)2-10倍。WangX,FangJY,LuR,etal.Ameta-analysiscomparisonofesomeprazoleandotherprotonpumpinhibitorsineradicatingHelicobacterpylori[J].Digestion,2006,73(2-3):178-186.《質(zhì)子泵抑制劑臨床應(yīng)用的藥學(xué)監(jiān)護(hù)》第7頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期二泮托拉唑

全球上市的第3個(gè)質(zhì)子泵抑制劑。生物利用度較奧美拉唑提高7倍，對(duì)壁細(xì)胞的選擇性更專(zhuān)一。泮托拉唑在肝臟內(nèi)通過(guò)Ⅱ相代謝途徑代謝，

與CYP沒(méi)有相互作用，不影響其他藥物在肝臟內(nèi)的代謝?！顿|(zhì)子泵抑制劑臨床應(yīng)用的藥學(xué)監(jiān)護(hù)》第8頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期二雷貝拉唑

部分可逆性的質(zhì)子泵抑制劑，具有較高的解離常數(shù)，口服后會(huì)在壁細(xì)胞內(nèi)快速活化而產(chǎn)生抑酸作用。主要經(jīng)過(guò)非CYP酶途徑降解形成雷貝拉唑硫醚而清除，只有極少部分經(jīng)CYP2C19代謝途徑形成去甲基硫醚雷貝拉唑，避免了CYP2C19的基因多態(tài)性對(duì)其藥效的影響。DevaultKR.Pantoprazole:aprotonpumpinhibitorwithoralandintravenousformulations[J].ExpertRevGastroenterolHepatol,2007,1(2):197-205.第9頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期二埃索美拉唑從奧美拉唑中分離出的純化S-異構(gòu)體。藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)較奧美拉唑更突出：①同等劑量下，到達(dá)壁細(xì)胞的有效藥物濃度增加，抑酸更快更強(qiáng)；②抑酸維持時(shí)間延長(zhǎng)；③對(duì)代謝速率快的CYP2C19途徑依賴(lài)性減少，更多通過(guò)代謝速率較慢的CYP3A4途徑，在大部分患者中均可達(dá)到有效抑酸。《質(zhì)子泵抑制劑臨床應(yīng)用的藥學(xué)監(jiān)護(hù)》第10頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期二各種PPls之間的區(qū)別主要表現(xiàn)在藥物代謝與藥物相互作用兩個(gè)方面。PPIs不僅是CYP2C19的底物，同時(shí)也是它的抑制劑。奧美拉唑、埃索美拉唑、蘭索拉唑與CYP2C19的相互作用較多，受CYP2C19基因多態(tài)性的影響也較大，而雷貝拉唑、泮托拉唑則與CYP2C19相互作用較少，受其基因多態(tài)性影響也較小。奧美拉唑在代謝與藥物相互作用方面影響最為突出。正確認(rèn)識(shí)與合理使用質(zhì)子泵抑制劑。來(lái)源：中華內(nèi)科雜志，轉(zhuǎn)自丁香園第11頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期二奧美拉唑蘭索拉唑泮托拉唑雷貝拉唑埃索美拉唑血漿半衰期（h）0.5-1.01.3-1.71.01-21.3達(dá)峰時(shí)間（h）0.5-722.53.11-2生物利用度（%）35/6085775264/89食物與生物利用度延遲吸收總量無(wú)影響延遲吸收總量無(wú)影響無(wú)影響無(wú)影響減小蛋白結(jié)合率（%）95979894.8-97.597主要代謝途徑CYP2C19CYP3A4CYP2C19CYP3A4(N/A)CYP3A4（代謝比率）(R87%,S40%)(R56.6%,S81%)(N/A)CYP2C19(N/A)(57%)次要代謝途徑CYP3A4CYP2C19CYP3A4非酶CYP2C19（代謝比率）(R12.5%,S57%)(R40.4%,S13%)(N/A)(N/A)（40%）腎清除（%）72-8013-14809080質(zhì)子泵抑制劑的藥動(dòng)學(xué)第12頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期二奧美拉唑蘭索拉唑泮托拉唑雷貝拉唑埃索美拉唑妊娠期用藥CBBBB乳汁排泄有有有有不明/停止哺乳兒童無(wú)臨床資料，嬰幼兒禁用不推薦使用無(wú)臨床資料不推薦使用無(wú)臨床資料老年人慎用慎用無(wú)需調(diào)整無(wú)需調(diào)整無(wú)需調(diào)整腎功能異常嚴(yán)重者禁用無(wú)需調(diào)整15mg/日無(wú)需調(diào)整40mg/日無(wú)需調(diào)整嚴(yán)重者慎用肝功能異常嚴(yán)重者慎用，必要時(shí)劑量減半嚴(yán)重者慎用15mg/日嚴(yán)重者慎用40mg/隔日嚴(yán)重者慎用慎用，嚴(yán)重者日劑量20mg第13頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期二適應(yīng)證決定PPI使用治療胃食管反流性疾病時(shí)，維持胃內(nèi)pH值＞4的時(shí)間不得少于18h。雷貝拉唑、埃索美拉唑維持胃內(nèi)pH值＞4的時(shí)間較奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑長(zhǎng)。因此，雷貝拉唑、埃索美拉唑在治療此類(lèi)疾病上具有更大優(yōu)勢(shì)。由于雷貝拉唑、埃索美拉唑的抑酸速度快，可迅速緩解癥狀，因此，在維持治療或按需治療時(shí)的效果優(yōu)于其他PPI。第14頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期二對(duì)于上消化道出血的治療，則需要胃內(nèi)pH值＞6，采用靜脈給予PPI的方法較口服更好。使用時(shí)需注意病因，有報(bào)道奧美拉唑在治療十二指腸潰瘍、黏膜病變引起的出血時(shí)療效最佳，糜爛性胃炎、胃潰瘍次之，而對(duì)肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血的療效較差。第15頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期二在疼痛的短期緩解方面，蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑均優(yōu)于奧美拉唑。值得一提的是，與其他PPI有特異性細(xì)胞色素P450同工酶效應(yīng)不同，雷貝拉唑是一個(gè)部分可逆的H+-K+-ATP酶抑制制劑，并在酸性的胃壁細(xì)胞內(nèi)被活化，因此，與其他藥物的相互作用較小。在緩解日間和夜間疼痛的能力上，雷貝拉唑亦優(yōu)于奧美拉唑。第16頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期二第17頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期二PPI常見(jiàn)的藥物相互作用奧美拉唑與氯吡格雷[2009年11月7日]美國(guó)FDA向醫(yī)護(hù)人員發(fā)出警告，新數(shù)據(jù)顯示：當(dāng)氯吡格雷與奧美拉唑同時(shí)服用時(shí)，氯吡格雷的效果會(huì)降低。心臟病發(fā)作或中風(fēng)的高?；颊邞?yīng)用氯吡格雷預(yù)防血凝塊，若同時(shí)服用奧美拉唑，藥效就會(huì)大打折扣。即使錯(cuò)開(kāi)服用氯吡格雷與奧美拉唑的時(shí)間，也不會(huì)減少兩種藥物的相互作用。

第18頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期二目前已有相關(guān)臨床證據(jù)顯示服用某些PPI會(huì)降低氯吡格雷的療效，從而使得患者的血栓不良事件增加，但各類(lèi)PPI的抑制作用并不相同，奧美拉唑?qū)β冗粮窭椎囊种谱饔米蠲黠@，其他幾種產(chǎn)品的影響較弱或不明顯。如果正在使用氯吡格雷的患者必須使用PPI，應(yīng)考慮使用不會(huì)產(chǎn)生強(qiáng)烈相互作用的藥物，如泮托拉唑。第19頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期二顯著升高胃內(nèi)pH值，可能影響許多藥物的吸收。

伊曲康唑在胃酸度降低時(shí)會(huì)影響吸收。接受酸中和藥物（如氫氧化鋁）治療的病人應(yīng)在服用本品至少2小時(shí)后再服用這些藥物。胃酸缺乏的病人，如某些艾滋病患者及服用酸分泌抑制劑（如H2受體拮抗劑，質(zhì)子泵抑制劑）的病人，服用本品時(shí)最好與可樂(lè)飲料同服。

奧美拉唑與伊曲康唑藥品說(shuō)明書(shū)第20頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期二不同研究結(jié)論

第21頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期二PPIs代謝的主要同工酶為CYP2C19，其次CYP3A4，且具有肝酶抑制作用。其中奧美拉唑?qū)YP2C19的親和力比CYP3A4高10倍。奧美拉唑與華法林華法林是R和S型異構(gòu)體的混合物。S-華法林比R-華法林的抗凝效率高5倍，因此干擾S-華法林代謝的因素更為重要。奧美拉唑和西咪替丁抑制R-華法林的清除，僅輕度增強(qiáng)華法林對(duì)凝血酶原時(shí)間（PT）的作用。奧美拉唑與華法林治療時(shí)應(yīng)給予監(jiān)測(cè)，必要時(shí)應(yīng)予減低華法林劑量。持續(xù)使用華法林治療的病人同時(shí)每天一次給予奧美拉唑20mg，并不改變凝血時(shí)間。華法林抗凝治療的中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)。藥品說(shuō)明書(shū)第22頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期二CompanyLogo其他他汀類(lèi)地高辛降低胃內(nèi)酸度，增加地高辛吸收；或與抑制CYP3A4有關(guān)。克拉霉素增加奧美拉唑血藥濃度；與共同經(jīng)CYP2C19和CYP3A4代謝有關(guān)奧美拉唑升高氟伐他汀血藥濃度；或與競(jìng)爭(zhēng)CYP2C9代謝有關(guān)；增加發(fā)生橫紋肌溶解的概率?！顿|(zhì)子泵抑制劑臨床應(yīng)用的藥學(xué)監(jiān)護(hù)》；藥品說(shuō)明書(shū)；《藥物相互作用與臨床》第23頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期二PPI的安全警示之一：骨折幾項(xiàng)流行病學(xué)研究報(bào)告發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期應(yīng)用或高劑量使用質(zhì)子泵抑制劑可引起患者尤其是老年患者髖骨、腕骨、脊骨骨折的風(fēng)險(xiǎn)。為此，美國(guó)食品藥品管理局（FDA）先后對(duì)此風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了評(píng)估，認(rèn)為長(zhǎng)期使用或高劑量使用質(zhì)子泵抑制劑與髖骨、腕骨、脊骨骨折存在一定的因果關(guān)系。有關(guān)PPI導(dǎo)致骨折風(fēng)險(xiǎn)升高的機(jī)制尚不清楚，F(xiàn)DA認(rèn)為關(guān)于二者關(guān)聯(lián)關(guān)系需要更多數(shù)據(jù)來(lái)證實(shí)。美國(guó)FDA要求醫(yī)生在處方質(zhì)子泵抑制劑時(shí)應(yīng)考慮低劑量、短療程的治療方式。

第24頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期二PPI的安全警示之二：低鎂血癥美國(guó)FDA和歐盟藥品管理局（EMA）最近兩年陸續(xù)發(fā)布通告，提醒使用PPI3個(gè)月以上會(huì)有低鎂血癥的風(fēng)險(xiǎn)。低鎂血癥的嚴(yán)重表現(xiàn)主要有疲勞、手足搐搦、譫妄、驚厥、頭暈及室性心律失常。在多數(shù)患者中，低鎂血癥在增加鎂攝入和停用PPI后得到好轉(zhuǎn)。對(duì)于需要長(zhǎng)期治療的患者，特別是那些同時(shí)服用地高辛或其他可能導(dǎo)致低鎂血癥藥物（如利尿劑）的患者，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)當(dāng)考慮在開(kāi)始PPI治療前進(jìn)行血鎂濃度測(cè)定，并在治療期間定期檢查。

/WS01/CL0078/80914.html第25頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期二CDADPPIs可能與高風(fēng)險(xiǎn)的梭狀芽孢桿菌相關(guān)的腹瀉（CDAD）有關(guān)系，CDAD能引起更嚴(yán)重的腸內(nèi)紊亂問(wèn)題”——美國(guó)FDA2012年2月8日宣布。FDA建議臨床醫(yī)生考慮為具有腹瀉癥狀但沒(méi)有去世，而且在吃PPIs的病人進(jìn)行一個(gè)CDAD診斷。作為一項(xiàng)預(yù)防措施，病人應(yīng)該吃很短時(shí)間最低量的一種PPIs，這對(duì)健康治療是非常適合的。ＰＰＩ導(dǎo)致腹瀉的機(jī)制可能是由于其過(guò)度使用導(dǎo)致患者胃酸濃度降低，機(jī)體感染防御機(jī)制第一道防線(xiàn)--胃內(nèi)酸環(huán)境被破壞，使腸道感染危險(xiǎn)加倍，尤其是艱難梭菌相關(guān)性疾病發(fā)病危險(xiǎn)。黃瑾等。長(zhǎng)期大劑量使用質(zhì)子泵抑制劑的嚴(yán)重不良反應(yīng)和藥學(xué)監(jiān)護(hù)。中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志２０１２年第３２卷第２０期第26頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期二CAPPPI等抑酸劑的廣泛使用，導(dǎo)致肺炎的潛在發(fā)生率升高1.22-1.27，達(dá)到24‰～25‰。Sarkar等通過(guò)對(duì)80060例至少使用６個(gè)月PPI的患者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，PPI開(kāi)始治療的60ｄ內(nèi)CAP風(fēng)險(xiǎn)增加，而長(zhǎng)期（＞１８０d）PPI治療這種風(fēng)險(xiǎn)并不再增加。CAP的風(fēng)險(xiǎn)升高與ＰＰＩ的劑量之間存在正相關(guān)。PPI用量不超過(guò)１.５倍限定日劑量（DDD）時(shí)風(fēng)險(xiǎn)并不增加，而當(dāng)用量超過(guò)１.５倍DDD時(shí)風(fēng)險(xiǎn)增加。與60歲以上年齡組比較，60歲以下年齡組發(fā)生ＣＡＰ風(fēng)險(xiǎn)顯著增加.黃瑾等。長(zhǎng)期大劑量使用質(zhì)子泵抑制劑的嚴(yán)重不良反應(yīng)和藥學(xué)監(jiān)護(hù)。中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志２０１２年第３２卷第２０期第27頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期二得出PPIs的應(yīng)用與社區(qū)獲得性肺炎相關(guān)的結(jié)論的研究，存在一定的限制性。比如觀察對(duì)象包括胃食管反流（GERD）患者，而GERD本身就是肺炎的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。加拿大的Filion博士等做了一項(xiàng)研究，發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用PPIs或組胺受體拮抗劑（H2RAs）并不增加社區(qū)獲得性肺炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

該研究觀察對(duì)象為使用PPIs或H2RAs來(lái)預(yù)防NSAIDs所致消化性潰瘍的患者，這類(lèi)患者合并GERD的可能性較小。研究表明，在首次使用NSAIDs的患者中，使用PPIs或H2RAs并不會(huì)增加其發(fā)生需住院治療的社區(qū)獲得性肺炎的風(fēng)險(xiǎn)。

不同的觀點(diǎn)第28頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期二其他長(zhǎng)期（大多數(shù)超過(guò)1年）和（或）高劑量服用PPIs可增加心律失常、脊柱與前臂和腕部骨折、院內(nèi)難辨梭狀芽孢桿菌感染、社區(qū)獲得性肺炎、急性間質(zhì)性腎炎的發(fā)生，以及減少鈣、鐵、鎂、鈉、維生素C、維生素B12和外源性甲狀腺素的吸收等。第29頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期二PPI注射劑型選擇奧美拉唑的靜脈滴注與靜脈注射第30頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期二PPI常用的注射劑型有靜脈推注型和靜脈滴注型，臨床常見(jiàn)將二者互換使用，其實(shí)，這一做法存在誤區(qū)。靜脈推注劑型藥品（不含EDTA和NAOH）有