青蒿素的性質(zhì)及合成

蒿素性質(zhì)及合成方法學號:姓名:指導老師:/1/12摘要:青蒿素就是目前治療瘧疾得特效藥。本文對自青蒿素發(fā)現(xiàn)以來得最新研得特性,青蒿素得合成,青蒿素關(guān)鍵詞:青蒿素;合成方法;青蒿素衍生物themosteffectiveweaponsagainstmalarialparasiteshaveogsofartemisininandartemisininproductionfro……………………(4)提取工藝…………3、合成方法…………4、衍生物…………5、抗癌功能…………青蒿素就是中國學者在20世紀70年代初從中藥黃花蒿(ArtemisiauaL腦型瘧疾與抗氯喹惡性瘧疾得藥物,對惡性瘧、間日瘧都有效,可用于兇險型瘧用;具有影響人體白血病U937細胞得凋亡及分化得作用;還具有部分逆轉(zhuǎn)MCF—7/ARD細胞耐藥性作用;還具有抑制人胃癌裸鼠移植瘤得生長得作用;還素過程中得杰出貢獻,屠呦呦先后被授予2011年度拉斯克臨床醫(yī)學研究獎與2015年諾貝爾醫(yī)學獎、2青蒿素得基本性質(zhì)就是一種含有過氧橋結(jié)構(gòu)得新型倍半萜內(nèi)酯,有一個包括過氧化物在內(nèi)得1,2,3藥動學:青蒿素青篙素就是從中藥青篙中提取得有過氧基團得倍半萜內(nèi)素作用于食物泡膜,從而阻斷了營養(yǎng)攝取得最早階段,使瘧原蟲較快出現(xiàn)氨基酸形成自噬泡,并不斷排出蟲體外,使瘧原蟲損失大量胞漿而死亡。體外培養(yǎng)得惡性瘧原蟲對氚標記得異亮氨酸得攝入情況也顯示其起始作用方式可能就是抑制原蟲蛋白合成。適合中型生產(chǎn)得工藝流程如下:活性炭脫色,減壓濃縮上上70％EtOH溶解、濃縮靜置析晶、濾過重結(jié)晶3、青蒿素得合成方法(一)全合成路線:關(guān)鍵化合物烯醇醚在低溫下得光氧化反應引進過氧基得全合成路線,反應以(-)－2-異薄荷醇為原料,保留原料中得六元環(huán),環(huán)上三條側(cè)鏈烷基化,形成中間體,最后環(huán)合成含過氧橋得倍半萜內(nèi)酯、許杏祥等于1986年報道了青蒿素得化學合過脯氨酸衍生物與3,4-二羥基苯甲酸乙酯共催化得香茅醛與甲基乙烯基甲酮(MVK)得1,4不對稱加成合成中間體2b,隨后經(jīng)分子內(nèi)羥醛縮合可得到不飽與醛酮中間體3b。3b與甲基格氏試劑加成,得到非對映異構(gòu)體4b與4b’得混合物,該混合物在SnCl4存在下環(huán)烯化得到關(guān)鍵中間體5b?；衔?b與9—BBN經(jīng)立體選擇性不對稱硼氫化、氧化可以85%收率與90%制得伯醇6b、6b經(jīng)兩步氧化成相應酸8b后再與碘甲烷甲酯化制得關(guān)鍵前體9b,9b最后經(jīng)過光氧化反應等一共12步反應合成了青蒿素。該路線關(guān)鍵前體9b得總收率可達13%,但由于最(二)半合成路線通過全合成方法來合成青蒿素,通常路線較長,因此總收率較低,成本也居高不下、因此利用具有適宜青蒿素骨架得青蒿素前體,如青蒿酸(arte—annuicacid)、青蒿素B(arteannuinB)、青蒿烯(artemisitene)由于青蒿酸在黃花蒿中含量高,具有適宜得化學構(gòu)象,因此目前化學半合成方法化,再經(jīng)NaBH4/NiCl2還原可得到雙氫青蒿素甲酯2L,最后經(jīng)LiAlH4還原可得到青蒿醇3L、青蒿醇經(jīng)臭氧環(huán)化反應,得到環(huán)狀烯醇醚4L。4L在低溫下以亞甲基藍為光敏劑光照氧化后用三甲基硅氟甲磺酸酯處理以62%得收率得到了脫氧青蒿素5L。5L最后經(jīng)RuCl3與高碘酸鈉氧化得到最終產(chǎn)物青蒿素,該路線得總產(chǎn)率在35％~53％之間。該合成路線較簡便,條件易于控制,總收率行調(diào)控,或者對關(guān)鍵酶控制得基因進行激活來大幅度增加青蒿素得含量;(3)利用由于萜類化合物得生物合成途徑非常復雜,因而對于青蒿素這一類低含量得復雜分子得生物合成研究就更具復雜性。對于倍半萜內(nèi)酯得合成,其限速步驟一就是環(huán)化與折疊成倍半萜母核得過程,另一個限速步驟為形成含過氧橋得倍半萜內(nèi)酯過程。Akhila等通過放射性元素示蹤法對青蒿素得生物合成途徑進行了研究,認為青蒿素得生物合成途徑如圖所示,從法尼基焦磷酸出發(fā),經(jīng)牦牛兒間架、雙氫木香交酯、杜松烯內(nèi)酯與青蒿素,最終合成青蒿素。4、青蒿素-衍生物得劑型等不足,需對其結(jié)構(gòu)進行改造,以期在保持青蒿素優(yōu)良藥理作用基礎(chǔ)上開(1)蒿甲醚(蒿甲醚得化學名稱為12-B-甲基二氫青蒿素(C16H25O5=29、838)。其抗瘧作用為青蒿素得10至20倍,目前其開發(fā)成功得劑型蒿甲醚注射液為主要含蒿甲醚得無色或淡黃色澄清滅菌油溶液。(2)雙氫青蒿素比青蒿素有更強得抗瘧作用,它由青蒿素經(jīng)硼氫化鉀還原獲得利用植物組織培養(yǎng)來生產(chǎn)青蒿素,以及利用基因工程技術(shù)進一步提高青蒿素含量,就是目前青蒿素研究得方向之一。而將青蒿素用于抗腫瘤也就是未來青蒿5、青蒿素得抗癌功能隨著科研工作者對青蒿藥物抗瘧得作用機理逐步清楚后,還開辟出新得應用領(lǐng)域。青蒿素存在抗腫瘤活性。從機理上講,瘧原蟲與腫瘤細胞都含有較高得鐵成分,而青蒿素可以結(jié)合鐵元素,產(chǎn)生自由基,破壞細胞膜。美國華盛頓大學得Lai研究員及Singh副研究員發(fā)現(xiàn),青蒿素對殺死腫瘤細胞不僅效果明顯,而且選大學與華立集團合作,目得就是開發(fā)青蒿素抗癌藥物,這將為青蒿素帶來更為巨大得應用潛力。青蒿素得抗腫瘤作用可能與細胞內(nèi)得鐵有關(guān),這一機制與青蒿素得抗瘧作用機制極其相似。鐵就是與細胞增殖相關(guān)得重要金屬離子之一,在瘧原蟲、腫瘤細胞中得含量較正常細胞高,且腫瘤細胞鐵離子得吸收與腫瘤細胞增殖呈正相關(guān)、實驗研究發(fā)現(xiàn),青蒿素可以與鐵反應產(chǎn)生大量得自由基,而自由基可以破壞腫瘤細胞膜即導致細胞內(nèi)物質(zhì)外漏,從而殺死腫瘤細胞。因此外源性得鐵也可以通過“凋亡”與“脹亡"兩種途徑增加青蒿素對腫瘤細胞得殺傷作用,例如鐵傳遞蛋胞得增殖。性,病人常常耐受差?；熓【褪菍е履[瘤轉(zhuǎn)移與復發(fā)得重要因素、青蒿素聯(lián)青蒿素殺死腫瘤細胞同時還可以抑制血管生成因子得表達;抑制血管內(nèi)皮細6、結(jié)論青蒿素作為世界衛(wèi)生組織推薦得抗瘧疾特效藥,世界各國都在加緊開展青蒿素及其衍生物得開發(fā)研究。但就是,長期穩(wěn)定與大量地供應青蒿素成為各國科學家面臨得嚴峻考驗。雖然青蒿素得化學全合成還沒實現(xiàn)商業(yè)應用,但就是經(jīng)過方面,利用常規(guī)化學合成方法實現(xiàn)了青蒿素得